Nieuwe inzichten in de behandeling van reumatoïde artritis

Nieuwe inzichten in de behandeling van
reumatoïde artritis
Dr. C. F. Allaart
Onderwerpen
• Wat is reumatoïde artritis?
• Hoe behandel je dat?
• Wat is je doel en hoe meet je het resultaat?
• Wat is de beste aanpak?
2
Reumatoïde artritis
• Artritis = gewrichtsontsteking
• Reumatoïde artritis:
• Aanval van eigen ontstekingscellen gericht tegen eigen
gewrichtsweefsel
• Ontstekingsreactie komt niet (vanzelf) weer tot rust, maar
wordt steeds erger
3
Reumatoïde artritis
• Systemische ziekte, chronische, progressief,
ontstekingsverschijnselen
• Meest opvallend: ontstekingen van gewrichten:
• symmetrische polyarthritis, ‘altijd’ met ontsteking van
kleine hand- en voet-gewrichten
• pijn, zwelling, soms rood, soms warm
• acuut of langzaam ontstaan (uitkomst gelijk)
• Ochtendstijfheid (> 1uur, niet alleen ontstoken
gewrichten)
• Moeheid, anorexia en gewichtsverlies,
temperatuursverhoging
4
On(voldoende) behandelde reumatoïde artritis is dodelijk
• Patiënten raken invalide
• Kapotte (en kunst-)gewrichten kwetsbaar voor infecties
• Ontstekingen aan longen, nieren, hartzakje en
hartkleppen
• Ontstekingsverschijnselen bevorderen hart- en
vaatziekten: 5-10 jaar eerder dood vergeleken met
gezonde bevolking
• Sinds introductie methotrexaat gaat het beter, maar nog
niet goed genoeg
5
Ontsteking tast bot en kraakbeen aan
6
Functieverlies en kwetsbaarheid voor infecties
7
Invaliditeit
8
Ontstekingen buiten de gewrichten: vaten en ogen
9
Wervelaantasting met druk op ruggenmerg door RA
10
On(voldoende) behandelde reumatoïde artritis is dodelijk
Nog in leven (%)
Aantal ontstoken gewrichten bij presentatie
100
<10 (n=12)
11-20 (n=16)
21-30 (n=16)
>30 (n=9)
Tijd (Jaren)
11
Remmen!
12
Remmen?
13
Niet op tijd remmen leidt tot ontsporing
14
‘Window of opportunity’ theorie
• Ontstekingsproces is nog niet ontspoord, met effectieve
behandeling kan reuma tot staan worden gebracht of
genezen
• Probleem: niemand weet wanneer dit is, en hoe lang ‘het
raam’ open staat
• Zichtbare gewrichtsontstekingen lijken vrij laat op te
treden
15
Behandeling?
• ‘Klassieke’ antireumamiddelen:
• MTX, SSA, Arava, Plaquenil, goud
• ‘Nieuwe’ antireumamiddelen
• Anti-TNF: Infliximab (Remicade, infuzen), adalimumab
(Humira) en etanercept (Enbrel) (injecties)
• T-cel-remmer: abatacept (Orencia), anti-B-cel: rituximab
(Mabthera)
• Prednison
• Vaak overstappen, of samen geven, ivm
• Onvoldoende effect
• Niet verdragen/andere bezwaren
16
Voors en tegens
• ‘klassieke’ niet erg effectief (MTX wel?)
• ‘nieuwe’ middelen wel effectief maar erg duur, ook
infectierisico’s?
• Worden alleen vergoed bij actieve reuma na falen op
klassieke middelen waaronder MTX
• prednison heeft reputatie van bijwerkingen (vooral als lang
hoge dosis), wel erg effectief
17
Doelen en uitkomsten
Geen
symptomen
Snel effect
behandeling
Geen (toename
van) schade
Remissie
Snelle
diagnose
Stop
medicatie
Genezing?
Beperkte kosten Minder (kans op)
bijwerkingen
18
DAS: Disease Activity Score (ziekteactiviteitsscore)
• Maat voor ziekteactiviteit o.b.v. lab, gewrichten, en mening
patiënt
• Ontwikkeld in jaren ’90
• Waarde boven 2,4 betekent onvoldoende effect van
behandeling
• Waarde beneden 1,6 komt overeen met ‘geen meetbare
reuma-activiteit’ (=remissie)
0.53938(RAI)+0.06465(SJC44)+0.33ln(BSE)+0.00722(GH)
19
Meetbare ontsteking
• Ontstekingscellen communiceren via
ontstekingseiwitten
• Veel ontstekingseiwitten zorgen dat de
bloedbezinking hoog is
20
Meetbare ontsteking
• Ontstekingscellen communiceren via
ontstekingseiwitten
• Veel ontstekingseiwitten zorgen dat de
bloedbezinking hoog is
• Sommige eiwitten zijn apart te meten en
blijken verhoogd: TNF, IL-1, IL-6
21
Gewrichtsontsteking
• Pijnlijk en zwelling in gewricht
• Bewegingsbeperking
22
66/68 gewrichtsscore
0= geen zwelling
1= zwelling
0= geen pijn
1= pijn tijdens het
onderzoek
2= vertrekt gezicht
van de pijn
3= trekt weg door de
pijn
23
VAS: Visual analogue scale 100 mm
• Toepasbaar op iedere vraag
• Hoe ging het met de pijn?
• Hoeveel ochtendstijfheid?
• Hoeveel ontstekingsactiviteit?
• Hoe is algemeen welbevinden?
“zo goed als
mogelijk"
x
24
“zo slecht als
mogelijk"
METEOR project: elke patiënt elke controle een DAS
25
Wat is de beste strategie?
BeSt (Behandel-Strategieën) onderzoek:
• Voorzichtig beginnen en één voor één proberen?
• Alles tegelijk proberen en als het werkt, afbouwen?
• Wanneer zet je prednison in?
• Wanneer zet je anti-TNF in?
26
Hoe bepaal je wat de beste aanpak is?
• Snelle verbetering in functie?
• Geen klachten/beperkingen?
• Geen bijwerkingen?
• Goede beste kwaliteit van leven?
• Geen schade?
• Betaalbaar? (kosten/baten)
27
Functioneren
• Ontsteking, pijn en stijfheid leiden tot beperkingen in
eenvoudige handelingen (dagelijks functioneren)
• Onbehandelde / onvoldoende behandelde reuma leidt tot
schade, waardoor blijvende beperkingen
28
Health Assessment Questionnaire (HAQ)
0=geen probleem, 1=met wat moeite, 2=met hulp of hulpmiddel, 3=kan niet
Aankleden en verzorging:
- Zelf aankleden, inclusief veters,
ritsen en knopen?
- Zelf haar wassen?
Opstaan:
- Opstaan uit een rechte stoel?
- In en uit bed kunnen?
Eten:
- Zelf vlees snijden?
- Een vol kopje of glas optillen en
naar mond brengen?
- Een nieuw pak melk openen?
Lopen:
- Buitenshuis op vlakke
ondergrond?
- Vijf treden oplopen?
Hygiene:
- Zelf hele lichaam wassen en afdrogen?
- In bad gaan?
- Op en af toilet?
Reiken:
- Een voorwerp van gewicht van + pak
suiker van boven je hoofd pakken?
- Bukken en bv kleren van vloer pakken?
Grijpen:
- Autoportier openen?
- Pot die al eerder open was open draaien?
- Kranen open en dicht draaien?
Activiteiten:
- Boodschappen doen/winkelen?
- In en uit auto stappen?
- Huishoudelijke taken zoals stofzuigen,
klusjes in de tuin?
29
HAQ berekenen
• 8 categorieën, 20 vragen
0 geen probleem
1 met wat moeite
2 met veel moeite of hulp(middel)
3 kan niet
• elke vraag score 0-3
• totale HAQ score: hoogste score in elk van 8 categorieën,
daarvan het gemiddelde
• dus totaal tussen 0 en 3
• verbetering met  0.2 is klinisch significant
LAGER IS BETER
30
Schade: erosies en kraakbeenversmalling
31
Kosten: voor patiënt en samenleving
• Medicijnkosten, inclusief zelfmedicatie
• Fysiotherapie
• Artsenbezoek
• Hulp en hulpmiddelen (ook onbetaald)
• Werkverzuim/werkvermindering/werkbelastbaarheid/werkaan
passingen
• Ziekenhuisopnames
32
Vragen bij opzet studie
BeSt
Behandel Strategieën
in Reumatoïde Artritis
• Hoe kan een nieuwe reumapatiënt het beste
behandeld worden?
• Strategie nodig
• Beginnen met één middel of combinatie?
• Rol anti-TNF (infliximab)
• Is remissie mogelijk?
33
Methoden
• 20 ziekenhuizen in ZW-NL
• 508 reumapatiënten
• 4 behandelstrategieën
• Eindpunten:
• Röntgenschade (Sharp-Van der Heijde score)
• Functioneren (HAQ)
34
Behandelstrategieën
Eén voor één
Opbouw tot
combinatie
Combinatie met
prednison
Combinatie met
infliximab
DAS ≤ 2,4 (≥ 6 maanden): afbouwen medicatie
DAS > 2,4: volgende behandelstap
35
508 patiënten bij start van het onderzoek
Vrouw
67%
Leeftijd
54 jaar
Klachten van reuma sinds
23 weken
Tijd tussen diagnose en start onderzoek
2 weken
DAS
4,4
Reumafactor aantoonbaar
65%
Schade aan gewrichten
72%
36
Nog 424 van de 508
126 geloot voor
‘Eén voor
één’
(Groep 1)
15 gestopt:
wens patiënt (n=7)
andere diagnose (n=3)
overleden (n=3)
anders (n=2)
508 patiënten
121 geloot voor
‘Opbouw tot
combinatie’
(Groep 2)
27 gestopt:
wens patiënt (n=16)
andere diagnose (n=2)
overleden (n=3)
anders (n=5)
111 patiënten
na 5 jaar
133 geloot voor
‘Combi met
prednison’
(Groep 3)
20 gestopt:
wens patiënt (n=6)
andere diagnose (n=1)
overleden(n=2)
anders (n=11)
94 patiënten
na 5 jaar
37
128 geloot voor
‘Combi met
infliximab’
(Groep 4)
12 gestopt:
wens patiënt (n=2)
andere diagnose (n=2)
overleden (n=4)
anders (n=4)
113 patiënten
na 5 jaar
116 patiënten
na 5 jaar
Gemiddelde verbetering in functie (HAQ)
Sequential
Eén voormonotherapy
één therapie
1,6
Step-up
combination
therapy
Opbouw
tot combinatie
Begin
met combi
met
prednison
Initial
combination
MTX,
SSA
and prednisone
HAQ
1,2
Begin
met combi
met
infliximab
Initial
combination
MTX
+ IFX
0,8
0,4
Over 5 jaar gemeten: groep 4 kan beter
functioneren dan de andere groepen
0
0
12
24
36
Time (months)
Klarenbeek et al, 2008
38
48
60
Starten met één middel weinig succesvol
100
100
Groep 1 Eén voor één therapie
MTX
50
25
25
0
0
0
1
2
3
4
2
3
4
5
0
0
75
50
25
1
MTX
Groep 4 Begin combi met infliximab
MTX IFX
25
Groep 3 Begin combi met prednison
SSA
50
1
100
MTX SSA PRED
75
0
5
100
MTX
75
75
50
Groep 2 Opbouw tot combinatie
0
2
3
4
0
5
39
1
2
3
4
5
Percentage behandeld met MTX+infliximab
100
100
Groep 1 Eén voor één therapie
MTX
50
25
25
0
0
0
1
2
3
4
2
3
4
5
0
0
75
50
25
1
MTX
Groep 4 Begin combi met infliximab
MTX IFX
25
Groep 3 Begin combi met prednison
SSA
50
1
100
MTX SSA PRED
75
0
5
100
MTX
75
75
50
Groep 2 Opbouw tot combinatie
0
2
3
4
0
5
40
1
2
3
4
5
Percentage patiënten waarbij de reuma in remissie is
Eén voor één
100
Opbouw tot combinatie
Combi met prednison
% remissie
80
Combi met infliximab
60
40
20
0
0
12
24
36
Tijd (maanden)
41
48
60
Percentage remissie bereikt met eerste behandelstap
100
80
60
40
20
0
alleen MTX
alleen MTX
MTX+SSA+pred
42
MTX+IFX
Percentage in remissie zonder medicijnen
100
100
Groep 1 Eén voor één therapie
MTX
50
25
25
14%
0
1
2
3
4
5
0
0
0
1
2
3
4
5
100
75
50
25
1
10%
MTX
Groep 4 Begin combi met infliximab
MTX IFX
Groep 3 Begin combi met prednison
SSA
25
MTX SSA PRED
100
50
16%
0
0
75
MTX
75
75
50
Groep 2 Opbouw tot combinatie
19%
0
2
3
4
0
5
43
1
2
3
4
5
Zodra DAS > 1,6 moet men weer starten met medicijnen
Nog in remissie zonder
medicijnen
Percentage patiënten
100
Medicijnen hervat
80
60
40
29
27
24
één voor
één
opbouwen
19
20
0
44
beginnen
met combi
met pred
beginnen
met combi
met IFX
Gemiddelde duur van medicijnvrije remissie
30
p=0.71
tijd (maanden)
24
18
12
6
0
één voor één
opbouwen
45
beginnen met
combi met pred
beginnen met
combi met IFX
Verloop HAQ over de tijd (lager is beter)
Eén voor één
1,6
Opbouw tot combinatie
Combi met prednison
1,2
HAQ
Combi met infliximab
0,8
0,4
0
0
12
24
36
Tijd (maanden)
46
48
60
Toename van schade per jaar
Jaar
Jaar
Jaar
Jaar
Jaar
14
12
10
8
6
4
2
0
Eén voor één
Opbouw tot
combinatie
Combi met
prednison
47
Combi met
infliximab
5
4
3
2
1
Serious Adverse Events gedurende 5 jaar
Eén voor één
Opbouw tot
combi
Combi met
prednison
Combi met
infliximab
n=126
n=121
n=133
n=128
SAE
67
54
71
62
Aantal patiënten
met SAE
42
34
37
38
48
Conclusies
• Het kan veel beter dan gedacht!
• DAS-gestuurd behandelen zeer belangrijk
• 48% remissie
• tot 19% medicatievrije remissie
49
Conclusies
• Beginnen met anti-TNF geeft meer kans op
• snelle verbetering,
• snelle remissie,
• minder schade,
• afbouwen van medicijnen,
• minder kosten,
en niet meer kans op bijwerkingen dan laat starten met antiTNF.
• Beginnen met prednison lijkt even snel te werken als
anti-TNF maar patiënten willen het niet (angst voor
bijwerkingen)
50
Percentage op infliximab (---) en kosten (
)
5000
100%
4000
80%
3000
60%
2000
40%
1000
20%
0
2
1
years
sequential monotherapy
step up combination therapy
initial combi with prednisone
initial combi with infliximab
51
0%
Willingness to pay
Mono
Step-up
Initial combi
Initial anti-TNF
€ 30.000
€ 25.000
Kosten
€ 20.000
€ 15.000
€ 10.000
€ 5.000
€0
0
1.25
1.30
1.35
1.40
Toegevoegde goede jaren
friction costs
human capital
52
1.45
Indirecte kosten in 2 years
Initial
Initial
Mono
Step-up
combi
anti-TNF
P-value
299
209
250
108
0.05
Gewerkt (uren)
832
1.009
1.260
1.442
0.004
Friction method
7.099
4.833
6.874
4.929
0.137
Human capital
method
11.267
3.227
-435
-12.111
<0.001
Ziekteverzuim
(uren)
53
De doelen
Geen
ja
symptomen
Snel effect
behandeling
ja
Geen (toename
van) schade ja
Remissie ja
Snelle
diagnose
ja
Stop ja
medicatie
Genezing?
ja?
Beperkte kosten Minder (kans op)
ja
bijwerkingen ja
54
En hoe nu?
• Iedere patiënt met artritis krijgt met voorrang een
afspraak (Early Arthritis Clinic)
• Iedere patiënt met reumatoïde artritis wordt behandeld
op geleide van ziekteactiviteit (‘DAS-gestuurd’), streven
naar DAS <2,4 of liever nog <1,6 (METEOR project)
• Als remissie bereikt is, proberen langzaam af te bouwen,
stoppen is haalbaar
• Nieuw onderzoek: nog eerder behandelen: IMPROVED
• Nieuw onderzoek: streven naar remissie in jeugdreuma:
BeSt for kids
55
Blik op de toekomst
56
RA behandelen:
de lat moet hoger wat betreft snel effectief onderdrukken
De lat moet hoger voor iedereen:
Verbetering is niet goed genoeg,
de DAS moet altijd laag zijn
57
Bij alle patiënten DAS meten en de medicijnen aanpassen
http://www.meteorfoundation.com
58
Nieuwe onderzoek: nog vroeger behandelen
IMPROVED
1.6
DAS
Induction therapy with methotrexate and prednisone in
rheumatoid or very early disease
• zeer vroege / waarschijnlijke RA < 2 jaar klachten
• start met MTX and hoge dosis prednison
• streef naar remissie met snelle afbouw
• DAS >1.6: combi van DMARDs of MTX+anti-TNF
(adalimumab)
59
Wat doen we met de kinderen?
60
Juist kinderen verdienen beter
Jeugdreuma:
Pijn
Niet mee kunnen doen
Kans op blijvende
schade
61
BeSt
Treatment strategies
in juvenile arthritis
• Kinderen met minstens 1 ontstoken gewricht die niet reageren op
‘basis’ behandeling
• Beginnen met SSA, MTX of anti-TNF?
• Remissie zonder medicijnen haalbaar?
62
!
u
t
n
e
b
Dat
63
Samen bouwen aan een
betere toekomst voor
reuma-patiënten
64
Vragen?
Dank u voor uw aandacht!
65