Het huidmicrobioom: wat heb je eraan?

19-4-2015
Het huidmicrobioom:
wat heb je eraan?
Johan Toonstra 18 april 2015
Bacteriën in/op ons lichaam
• 100 triljoen bacteriën in ons lichaam
• 1-3% van ons lichaamsgewicht
• in neus, mond, genitalia, maagdarmkanaal,
huid
Huidflora
• Definitie:
– “huidflora” is de verzamelnaam voor de microorganismen die op de huid leven (niet alleen
bacteriën maar ook schimmels, gisten en mijten).
• Transiënte (voorbijgaande) en residente
(blijvende) flora
Sonja Bäumel
Huidflora
• Kweken: Staphylococcus, Corynebacterium,
Propionobacterium, Streptococcus (<1%)
• Nu kweek-onafhankelijke, moleculaire
methoden (shotgun metagenomics)
1
19-4-2015
Het huidmicrobioom
• “huid microbioom” is de relatieve verdeling van
micro-organismen op verschillende plaatsen op het
lichaam
“The surface brigade”
Huidmicrobioom
• Human Microbiome Project 2007
• Onderzoek microben op de huid op 20 locaties
bij 10 gezonde vrijwilligers
• Liet zien:
-Diversiteit van microben op gezonde huid
- Samenstelling afhankelijk van locatie
Nature 27 dec 2012
NTDV okt 2014 Microbioom en huidziekten
2
19-4-2015
Inter-individuele verschillen
Huidmicrobioomstudies
• Vochtige delen (oksel, elleboogsplooi,
knieholte): vooral Staphylococcen en
Corynebacteriën
• Talgrijke oppervlakken (voorhoofd, rug, achter
het oor): vooral Propionibacterium soorten
• Droge gebieden (onderarm, onderrug, hand):
grootste diversiteit, laagste aantallen
Huidmycobioom
• Human Skin Fungal Diversity
Nature. 2013 June 20; 498: 367–370
We sequenced and analyzed fungal communities of 14 skin sites in 10
healthy adults. Eleven core body and arm sites were dominated by
Malassezia fungi.
By contrast, three foot sites, plantar heel, toenail, and toeweb, exhibited
tremendous fungal diversity.
• The emerging world of the fungal
microbiome.
Trends in Microbiology July 2013, Vol. 21, No. 7
Huidmicrobioom
• Honderden verschillende soorten
bv 4742 versch. soorten aan handpalm bij 51
vrijwilligers (gem. 158 soorten)
• Totaal 1 miljoen per cm²
• Bij gemiddelde mens: 1012 (1.000.000.000.000)
• Afhankelijk van: overdracht niet-residente
soorten, genetische achtergrond, leefwijze,
gastheereigenschappen, omgevingsfactoren etc.
• Veel variatie per persoon!
Virussen en huidmicrobioom
• Human Skin Microbiota: High Diversity of DNA
Viruses Identified on the Human Skin by High
Throughput Sequencing.
Plos One juni 2012 vol 7 issue 6
• “Cutaan viroom”
HPV (beta en gamma soorten), polyomavirussen,
circovirussen op gezonde huid aangetoond
• Herpesviruses and the microbiome.
J Allergy Clin Immunol 2013;132:1278-86
3
19-4-2015
The plant microbiome
Factoren die bijdragen aan variatie
van het huidmicrobioom
• Turner et al. Genome Biology 2013, 14:209
review artikel
Invloed op huidmicrobioom
• Intrinsieke factoren: huidvochtigheid, pH,
zweet, talg, anatomische locatie, genetische
aanleg, leeftijd, sexe
• Extrinsieke factoren: detergentia, kraanwater,
cosmetica, occlusieve kleding, lokale
antibiotica, beroep, blootstelling UV licht
Dr Martin J. Blaser
Invloed levensstijl
• Geïsoleerde indianenstam in Venuzuela:
heel ander microbioom dan in Westerse
landen, grote diversiteit op alle lokalisaties
Vraag: rol van microben of verlies ervan bij
Westerse ziekten?
Verdediging van de gastheer tegen de M.O.
Str. corneum
• Anti-microbiële peptiden
– Bv. cathelicidine (o.a. zweet)
– Bij atopisch eczeem:
cathelicidine ↓ - makkelijker superinfectie
• Zuurgraad van de huid
– Normale pH van de oppervlakkige huidlagen is zuur (4,7)
– →verhindert groei van potentiële pathogenen
• Verhoogde afschilfering van geïnfecteerde huid:
– Door afschilfering: natuurlijke vermindering van microbiële
load
2014
4
19-4-2015
Anti-microbiële eiwitten (AMP)
• Bij psoriasis zijn cathelicidines en defensines
sterk geactiveerd.
• Bij constitutioneel eczeem juist verlaagd
(meer Staph. aureus).
• Ook sterke invloed AMPs op allerlei
ontstekingscellen (aantrekken afweercellen)
Veroudering van de huid
Rol microbioom in diverse levensfasen
Vernix caseosa
microbioom uniform
nog weinig soorten
Hormonale veranderingen
Het huidmicrobioom verandert mee!
Dunnere huid, droger
Man-vrouw verschil
• “Comparisons of male and female skin
microbiota suggest that females harbour a
greater diversity of bacteria on their hands,
but it remains unclear whether this observed
difference is due to physiological factors or
differences in hygiene and cosmetic usage”.
The microbiome revolution
Martin J. Blaser
JCI okt 2014
Huid als ecosysteem
• delicate balans tussen gastheer en
microorganismen
• “there is a constant interplay among
keratinocytes, immune cells and
microorganisms that is modulated by AMPs,
cytokines, chemokines and microbial
peptides”.
5
19-4-2015
Dialogue between skin microbiota and immunity.
Interactie huidmicrobioom met T-lymfocyten
Science 346, 954 (2014)
• Belkaid discovered that S. epidermidis
interacts with T cells in the skin to produce
inflammatory molecules that are central to
the immune response
Naik, S. et al. Science 337, 1115–1119 (2012)
Potentiële mechanisme bij huidziekten
Stress en huidmicrobioom
• Effects of a Skin Neuropeptide (Substance P)
on Cutaneous Microflora
PLOS ONE nov 2013 vol 8 issue 11
Release SP in zweet tijdens stress.
Speelt rol bij diverse huidziekten (psoriasis, acne, rosacea,
constit. eczeem)
Microbioom studies huid
•
•
•
•
•
Psoriasis
Constitutioneel eczeem
Acne
Chronische diabetische wonden
Huidbeschadiging (tape stripping)
6
19-4-2015
Rekolonisatie na strippen
Psoriasis
• Substantial Alterations of the Cutaneous
Bacterial Biota in Psoriatic Lesions.
Psoriasis
• Tegenstrijdige resultaten: microbiële
diversiteit vermeerderd of verminderd
PLoS ONE juli 2008 e2719
M.J. Blaser: overtuigd dat een microbiële component bij
psoriasis aanwezig is.
Onderzoek Nijmegen: veranderingen in
betadefensines predisponeren voor psoriasis
Psoriasis
Constitutioneel eczeem
• In the present study, we investigated the entire
fungal microbiome in psoriatic skin, including that
of Malassezia. Our results indicated that psoriatic
skin exhibited a more diverse array of fungi
compared with healthy skin, with a lower overall
abundance of Malassezia.
• Meer dan 90% zijn gekoloniseerd door Staph. aureus
op aangedane en gezonde huid
• Minder dan 5% bij gezonde individuen (ook 30-50%)
• Ook meer Staph. epidermidis aanwezig
• Andere bacteriën minder
Molecular characterization of the skin fungal microbiome in patients with
psoriasis.
Journal of Dermatology 2015; 42: 166–170
• Hypothese: globale verstoring v/h microbiële
ecosysteem, niet afhankelijk van 1 soort
7
19-4-2015
Constit. eczeem
• Verbetering eczeem op lokale antibiotica, steroïden
en milde chloorbaden
• Verstoring huidmicrobioom geeft aanleiding tot meer
chronische ontstekingsverschijnselen
• Gladskin bevat Staphefekt™ : een enzym, ook wel
‘endolysine’ genoemd. Endolysines worden in de
natuur geproduceerd door bacteriofagen (fagen).
Doodt (snel) specifiek St. aureus
Acne
• Veranderde bacteriële kolonisatie haarfollikel
(Propionibacterium acnes)
• Verschillende subtypen
P. acnes in acne laesies
• Verhoogde aanwezigheid van
mogelijk virulentere typen
bij acne
• P. acnes wordt geremd door een
product van Staph. epidermidis
• Kandidaat voor faagtherapie?
Elsevier
15 nov 2014
Rosacea
• Toename Demodex mijt in haarfollikel
Pathogenese rosacea
• According to recent experimental data, the
development of rosacea lesions may result
from an excessive pro-inflammatory skin
response induced by D. folliculorum in the
pilosebaceous unit. The role of innate
immunity, particularly cathelicidin (LL37),
allied to an increase in inflammation
mediators, has been demonstrated in rosacea
patients. LL37= pro-angiogene factor→
neovascularisatie. Ook anti-microbieel.
8
19-4-2015
Pathogenese rosacea
Relatie microbioom en kanker?
• Maligniteit door afbraak immuunsurveillance?
• Invloed chronische ontsteking?
• Beschermende rol huidbacteriën?
Hoge blootstelling aan
omgevingsmicrobiomen (boeren,
vuilnismannen): lagere kans op kanker
“The microbiome and cancer”
“The microbiome and cancer”
NATURE REVIEWS | CANCER nov 2013
• “Consumption of unhealthy diets, obesity,
alcohol and smoking are all known to
modulate microbiomes and to contribute to
carcinogenesis. The relative contribution of
microbiomes and microbial metabolism to the
carcinogenesis that is promoted by these
unhealthy lifestyles remains to be
determined”.
Nut microbioom
• “The challenge is to find out whether there’s a
causal link between a disturbance in the
microbiome and a particular disease,” zegt Blaser.
• “it is increasingly apparent that our skin is not the
first line of defence against the external world:
that role falls instead to the army of microbes
that live there. Keeping them happy could be the
key to keeping our skin soft, supple and healthy”.
Toekomst?
• Meer specifieke topicale microbiële interventies om
de normale verhouding te herstellen en selectief
pathogenen uit te schakelen?
• Transplantatie goede commensalen?
(analogie: transplantatie faecaal materiaal van
gezonden bij bepaalde darminfecties)
• Toediening selectieve voedingsmiddelen zoals
prebiotica en probiotica?
• Gebruik antimicrobiële peptiden en bacteriofagen
(transplantatie huidmicrobiota)?
9
19-4-2015
Overdracht microbioom via zoenen
• Shaping the oral microbiota through intimate kissing.
Kort et al. Microbiome 2014, 2:41
a shared salivary
microbiota
requires a frequent
and recent bacterial
exchange at least
nine intimate kisses
per day or in
couples sampled no
longer than 1.5 h
after the latest kiss.
Take home message
Huidmicrobioom
• Hoge diversiteit, sterke inter-individuele verschillen
• Ondersteunende en modulerende invloed op
natuurlijke afweer (innate immuniteit)
• Verstoring relatie gastheer en microben geeft
aanleiding tot chron. inflammatoire aandoeningen
• Handhaving van het huidmicrobioom is nuttig voor
onze gezondheid
• Aangrijpingspunten toekomstige therapieën?
Hartelijk dank voor uw aandacht!
10