Onderzoek: 12 Titel Engels: Selection of drugable targets in

Onderzoek:
Titel Engels:
12
Selection of drugable targets in pediatric T-cell acute lymphoblastic
leukemia
Titel Nederlands:
Onderzoek naar DNA afwijkingen die tot foutieve regulatie van eiwit
signaalroutes leiden bij kinderen met T-cel acute lymfatische leukemie
Centrum:
Erasmus MC - Sophia Kinderziekenhuis Rotterdam
Startjaar:
2007
Looptijd:
4 jaar
Afgerond in:
2012
Totale kosten/bijdrage KiKa: € 494.871
Introductie
Dit onderzoek richt zich op één van de twee typen acute lymfatische leukemie bij kinderen, namelijk T-cel acute lymfatische leukemie (T-ALL).
T-ALL is een agressieve ziekte die, in vergelijking met de andere type leukemie, een duidelijk slechtere prognose heeft. In ongeveer 30% van
de kinderen met T-ALL keert de ziekte binnen 4 jaar na diagnose terug, waarna de meeste kinderen overlijden.
Dit project is gericht op onderzoek naar DNA afwijkingen in stukjes DNA die coderen voor eiwitten uit bepaalde eiwit signaalroutes. Eiwit
signaalroutes spelen een belangrijke rol in de regulatie van onder andere celgroei, cel uitrijping en overleving. Foutieve regulatie van deze
signaalroutes door het voorkomen van specifieke DNA afwijkingen in leukemiecellen kan bijdragen of zelfs de oorzaak zijn van het
kwaadaardige karakter van deze leukemiecellen. Het doel van dit project is om foutieve regulatie van diverse belangrijke eiwit signaalroutes in
leukemiecellen bij kinderen met T-ALL te bestuderen.
Een van de technieken die daarvoor gebruikt zal worden is de ‘reverse phase protein array’ techniek. Met deze techniek kan de activiteit van
vele eiwitten uit de signaalroutes gemeten worden. Omdat deze techniek relatief nieuw is, worden deze metingen in samenwerking met de
gerenommeerde groep van Prof. Dr. E. Petricoin van de ‘George Mason University’ in de Verenigde Staten gedaan. De activiteit van de eiwitten
zullen worden verklaard door de aanwezigheid van afwijkingen in de stukjes DNA die voor deze eiwitten coderen. Verder wordt er onderzocht
of specifieke remmers van deze eiwitten in staat zijn groei van leukemiecellen te blokkeren in het lab. Resultaten uit dit onderzoek kunnen
mogelijk aanleiding geven voor het ontwikkelen van nieuwe medicijnen voor de behandeling van leukemie in de toekomst.
Stand van zaken
Uit dit onderzoek is gebleken dat ongeveer de helft van de T-ALL patiënten een zeer gelijkend DNA profiel heeft. De leukemiecellen van 60%
van de T-ALL patiënten hebben afwijkingen in de stukjes DNA die coderen voor de bepaalde eiwitten (TAL1 en LMO2). Deze eiwitten werken
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland
samen in een complex en remmen de expressie van een ander eiwit (E2A). In een normale T-cel is er tijdens het rijpingsproces een nauwe
samenwerking tussen dit eiwit en nog een ander eiwit (NOTCH1). Het eiwit (E2A) blijkt cellen namelijk in een vroeg stadium te houden, en
verdere uitrijping te blokkeren. Deze blokkade kan tijdelijk worden opgeheven door het andere eiwit (NOTCH1) waardoor cellen juist
gestimuleerd worden uit te rijpen. Afwijkingen in de DNA stukjes die voor deze verschillende eiwitten coderen komen vaak samen voor in T-ALL
patiënten. Er lijkt dus een samenwerking tussen de hierboven genoemde eiwitten te bestaan die misschien bijdraagt aan het ontstaan van dit
type leukemie. Deze mogelijke samenwerking willen we verder gaan onderzoeken. Er zal in kaart worden gebracht via welke eiwit signaalroutes
deze eiwitten werken. Deze kennis kan gebruikt worden voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen die gericht zijn tegen deze
eiwitsignaalroutes.
Conclusie
Er is onderzoek gedaan naar afwijkingen in de DNA stukjes die coderen voor eiwitten uit twee verschillende eiwitsignaalroutes. Er bleken in
60% van de T-ALL patiënten afwijkingen aanwezig te zijn in de stukjes DNA die coderen voor eiwitten uit de NOTCH1 signaalroute (zie stand
van zaken). Deze DNA afwijkingen bleken voor te komen in alle 6 genetische subtypen van T-ALL. Er was wel variatie in de frequentie van het
voorkomen van de DNA afwijkingen tussen de verschillende subtypen. Ondanks dat de aanwezigheid van deze DNA afwijkingen een betere
initiële respons op medicijnen voorspelt, bleken deze patiënten het echter toch niet beter te doen dan patiënten zonder deze DNA afwijkingen.
Andere onderzoekers vonden echter het tegenovergestelde wat er op wijst dat het voorspellende belang van deze DNA afwijkingen
waarschijnlijk afhankelijk is van het type behandeling dat de patiënt krijgt.
De tweede eiwit signaalroute die onderzocht is, is de PI3K/AKT signaalroute. In ongeveer 13% van alle kinderen met T-ALL bleken er DNA
afwijkingen aanwezig te zijn het stukje DNA dat codeert voor één van de eiwitten uit deze signaalroute. Dit eiwit functioneert dan niet meer,
waardoor deze signaalroute geactiveerd wordt. De functie van dit eiwit wordt ook op andere manieren beïnvloedt, welke we nu verder aan het
onderzoeken zijn. Ook een andere DNA afwijking die in 2% van de T-ALL patiënten voorkwam had activatie van deze signaalroute tot gevolg.
De DNA afwijkingen die invloed hebben op de twee verschillende eiwit signaalroutes kwamen veelal niet in combinatie met elkaar voor. Dit in
tegenstelling tot eerdere suggesties in de literatuur. Patiënten met één van de door ons onderzochte DNA afwijkingen hadden een relatief
slechtere overleving dan patiënten zonder deze afwijkingen.
In de toekomst zal er onderzoek naar een derde eiwit signaalroute, de IL7R route, verricht worden. Deze signaalroute kan andere signaalroutes
activeren. Verschillende remmers van deze signaalroute zullen worden getest op effectiviteit en kunnen mogelijk als alternatieve behandeling
van T-ALL gebruikt worden.
De resultaten van dit onderzoek zijn in vooraanstaande wetenschappelijk tijdschriften zoals ‘Leukemia’ gepubliceerd.
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland