Mijnheer de Rector Magnificus

Mijnheer de Rector Magnificus,
Zeer gewaardeerde toehoorders,
Vigilate et orate, zo luidt de titel van deze oratie waarmee ik het ambt van bijzonder
hoogleraar in de Geneesmiddelenbewaking en de Geneesmiddelenveiligheid aanvaard, een
leerstoel die is ingesteld door het Nederlands Bijwerkingen Fonds. Internationaal zal de
leerstoel ‘Pharmacovigilance’ heten, de internationaal gebruikelijke term voor het vakgebied
waar we het vanmiddag over hebben. Het Nederlandse equivalent van pharmacovigilance is
farmacovigilantie en dat zal ik vanmiddag regelmatig gebruiken.
Na afloop van deze oratie weet u wat farmacovigilantie betekent en waar deze
wetenschappelijke discipline zich mee bezig houdt. Ook hebt u dan een indruk van mijn
ambities bij de verdere ontwikkeling van dit vakgebied en van het onderzoek dat ik daarvoor
noodzakelijk acht.
Pharmacovigilance: achtergronden
Het woord pharmacovigilance werd in de jaren zestig in Frankrijk voor het eerst gebruikt, toen
men daar bij de Centres anti-poisons meldingen van bijwerkingen ging verzamelen met als
doel een nieuwe Softenonramp te voorkomen. In 1973 zijn in Frankrijk de regionale Centres
de Pharmacovigilance van start gegaan en kreeg het woord pharmacovigilance zijn formele
status. Het is prof. dr. R.J. Royer geweest, die deze term heeft voorgesteld aan de landen die
in 1980 participeerden in het Drug Monitoring Programme van de Wereld
Gezondheidsorganisatie (WHO) en daarmee internationaal heeft doen aanvaarden.
De gebruikelijke Nederlandse vertaling van pharmacovigilance is geneesmiddelenbewaking.
Het Latijnse vigilate, waar de uitgang ~vigilance vandaan komt, heeft echter de betekenis van
waakzaamheid, wakker zijn en niet van: bewaken. Het gaat niet om de functie van cipier,
maar om die van de wijkagent waarvan geldt: vigilat ut quiescant: hij waakt opdat wij kunnen
rusten.
Ik vond de woorden vigilate et orate onder meer boven de oude hoofdwacht naast de Sint
Michaëlskerk in Zwolle.1 Ze staan daar sinds 1614 – geheel toevallig ook het jaar van de
stichting van deze universiteit.
Geneesmiddelenwaakzaamheid zou een betere vertaling van het begrip pharmacovigilance
zijn, maar wellicht moeten we gewoon het woord farmacovigilantie gaan gebruiken. Inmiddels
wordt de uitgang ~vigilantie ook gebruikt voor andere gebieden waar waakzaamheid geboden
is en het melden van observaties een belangrijke methode van opsporing van negatieve
effecten is, zoals in haemovigilantie en zelfs: arbovigilantie.
Tussen Wouter van Doeverenplein en Bloemsingel
Het Universitair Centrum voor Farmacie van de Rijksuniversiteit Groningen is gelegen aan de
Antonius Deusinglaan tussen het Wouter van Doeverenplein en de Bloemsingel. Twee
namen met een grote betekenis voor het wetenschapsveld van de farmacovigilantie hebben
met deze straatnamen van doen.
Wouter van Doeveren was van 1754 tot 1771 hoogleraar Geneeskunde in Groningen,
waarna hij naar Leiden vertrok. Hij hield bij zijn aftreden als rector in 1779 een redevoering
met als titel De Remedio Morbo, over ziekten ten gevolge van geneesmiddelen.2,3 Er is dus al
meer dan twee eeuwen academische belangstelling voor bijwerkingen van geneesmiddelen.
Toen al waarschuwde Van Doeveren zijn toehoorders: ‘Geef niet te snel een geneesmiddel
met het risico een tweede ziekte aan de bestaande ziekte toe te voegen of mogelijk de dood
te versnellen’.
De Bloemsingel associeer ik met prof. dr. L. Meijler, die zijn werkplek op Bloemsingel 1 had.4
Meijler publiceerde in 1951 zijn boek ‘Schadelijke nevenwerkingen van geneesmiddelen’
waarin hij op basis van literatuuronderzoek een overzicht gaf van de toen bekende
bijwerkingen van geneesmiddelen. 5 Om meerdere redenen was zijn boek baanbrekend. In de
periode na de Tweede Wereldoorlog was er groot enthousiasme over de enorme vooruitgang
die er geboekt werd bij de medicamenteuze behandeling van voorheen dodelijke ziekten met
nieuwe geneesmiddelen zoals antibiotica. Meijler werd beschuldigd van ondeskundigheid en
heulen met alternatieve genezers, die immers ook tegen ‘chemische’ geneesmiddelen waren.
In die omstandigheden heeft Meijler de moed gehad om aandacht te vragen voor een
evenwichtige benadering van farmacotherapie en dat tien jaar voor de
geneesmiddelenwereld werd wakker geschud (vigilate!) nadat rond 1960 meer dan 10.000
kinderen werden geboren met ernstige aangeboren afwijkingen omdat de moeder
thalidomide (Softenon®) had gebruikt tijdens de zwangerschap. Meijler was zijn tijd vooruit en
voelde zich genoodzaakt zich te verdedigen: ‘Laat men ons vooral goed begrijpen; het ligt
niet in onze bedoeling het gebruik van welk geneesmiddel uit ons arsenaal ook, te ontraden.
Het tegendeel is waar. Men zal een geneesmiddel beter kunnen gebruiken, wanneer men
naast de voordelen ook de nadelen daarvan kent’, zo schreef hij in het voorwoord van de
eerste uitgave van zijn opus magnum, waarvan, meer dan dertig jaar na zijn dood, de 15e
internationale editie verscheen.6
Zijn erkenning kwam toen hij in 1968 werd benoemd tot de eerste hoogleraar klinische
farmacologie aan deze universiteit en op 65-jarige leeftijd vanaf deze plaats zijn inaugurele
rede kon houden.7 Het Nederlands Bijwerkingen Fonds eert hem met de Leo Meijler prijs, die
jaarlijks uitgereikt zal worden aan die student, die de beste scriptie of publicatie heeft
geschreven op het gebied van geneesmiddelenveiligheid of bijwerkingen van
geneesmiddelen.
Wat is farmacovigilantie?
Farmacovigilantie is kritisch kijken naar geneesmiddelen. Het is voortdurend waakzaam zijn.
Het is aandacht hebben voor de balans tussen de positieve effecten van geneesmiddelen en
de ongewenste neveneffecten. Het is aandacht hebben voor bijwerkingen van
geneesmiddelen en op een wetenschappelijk verantwoorde manier kijken of die bijwerkingen
ook het gevolg zijn van het gebruik van dat geneesmiddel. Het is serendipiteit: altijd
openstaan voor het onverwachte waar je niet naar op zoek was. Het is een boeiende
bezigheid op het grensvlak van farmacie en geneeskunde, van wetenschap en praktijk, van
populatie en individu.
De WHO, de Wereldgezondheidsorganisatie, heeft farmacovigilantie als volgt gedefinieerd:
‘de wetenschap en activiteiten die behoren bij het opsporen, beoordelen, begrijpen en
voorkomen van bijwerkingen van geneesmiddelen en andere geneesmiddelgerelateerde
problemen’.8
Kern van deze definitie is dat er een onderscheid gemaakt wordt tussen farmacovigilantie als
wetenschap en als activiteit. In de praktijk wordt farmacovigilantie nogal eens alleen gezien
als het geheel van de activiteiten die volgens internationale regelgeving verricht moeten
worden door de farmaceutische bedrijven en overheden, vaak in onderlinge samenhang. Dit
geheel wordt wel regulatory pharmacovigilance genoemd.9
Naast en voorafgaand aan die activiteiten noemt de WHO wetenschap als essentieel element
van de farmacovigilantie. Het is immers zo, dat farmacovigilantie met zijn eigen geschiedenis,
zijn eigen ideaal-typische verhalen, zijn eigen theorievorming en zo ook zijn eigen paradigma
een wetenschappelijke discipline is.
Het lijkt me goed nader op dit aspect in te gaan.
De plaats van farmacovigilantie als wetenschappelijke discipline
Er mag nu wel een leerstoel farmacovigilantie zijn, maar wat is nu de plaats van
farmacovigilantie als wetenschappelijke discipline?
Farmacovigilantie houdt zich voornamelijk bezig met post-marketing surveillance, de
bewaking van de veiligheid van geneesmiddelen, nadat deze zijn goedgekeurd voor gebruik.
Hierbij wordt vooral van één methode van onderzoek gebruik gemaakt, namelijk het
verzamelen en beoordelen van meldingen van bijwerkingen in het kader van een
meldsysteem. Dit wordt meestal met een anglicisme spontaan meldsysteem genoemd. In de
praktijk heeft dat meldsysteem zijn grote waarde de afgelopen decennia wel bewezen. Zo zijn
het merendeel van de veiligheidsproblemen rond geneesmiddelen, waar we de afgelopen
tien jaar in Europa mee geconfronteerd zijn, door dit meldsysteem aan het licht gekomen.10
Het is de enige methode waarbij alle geneesmiddelen gedurende hun hele bestaan
voortdurend bewaakt kunnen worden, en dat tegen aanvaardbare kosten.
Er is uiteraard ook wel kritiek op meldsystemen als methode van dataverzameling mogelijk.
Deze kritiek betreft vooral het gegeven dat er bij een meldsysteem altijd sprake is van
onderrapportage: niet alle bijwerkingen worden gemeld. Ook is niet precies bekend hoeveel
mensen een te onderzoeken geneesmiddel ook daadwerkelijk gebruikt hebben – in vaktaal:
de noemer is niet bekend. Het gevolg daarvan is dat er geen betrouwbare berekeningen
kunnen worden gemaakt hoe vaak een bepaalde bijwerking voorkomt – anders gezegd: wat
de incidentie is.
Naar mijn mening wordt hier een denkfout gemaakt. De denkwijze van de eigen discipline –
in dit geval vooral de epidemiologie - wordt toegepast op een andere discipline, die andere
kenmerken en methoden heeft. Het gaat bij een spontaan meldsysteem niet om het bepalen
van een incidentie, maar om het vinden van aanwijzingen dat er wellicht iets aan de hand is.
We noemen dat signaaldetectie: zijn er aanwijzingen voor een eerder onbekend risico?
Daarbij is er als regel wel een redelijk vermoeden van de omvang van dat risico, maar we
kunnen dat niet betrouwbaar in getal en maat uitdrukken. Farmacovigilanten vinden dat ook
niet zo belangrijk. Immers: als een schip een ijsberg nadert zal de vraag van de stuurman niet
zijn: hoe groot is de ijsberg of hoe groot is de kans dat ik een aanvaring krijg, maar is het feit
dát er een redelijk vermoeden is van een ijsberg voor de stuurman voldoende om van koers
te veranderen en een aanvaring te voorkomen.
In de epidemiologie gaat het om grotere aantallen waarop berekeningen mogelijk zijn. Het
gaat om het risico voor een populatie, een groep mensen. Dit is van belang voor hen die ook
met populaties van doen hebben, zoals farmaceutische bedrijven en natuurlijk vooral:
registratieautoriteiten. Deze registratieautoriteiten, in Nederland het College ter Beoordeling
van Geneesmiddelen (CBG) en in Europa de European Medicines Agency (EMEA), hebben
de moeilijke en verantwoordelijke taak om zo nodig maatregelen te nemen en bijvoorbeeld
het gebruik van een geneesmiddel te beperken.
De meldingen die bij een farmacovigilantie centrum, zoals in Nederland het Nederlands
Bijwerkingen Centrum Lareb, binnenkomen zijn echter individuele situaties – veelal cases
genoemd. In de farmacovigilantie zijn het juist deze individuele meldingen die de basis
vormen voor de nieuwe kennis over de voor- en nadelen van een geneesmiddel. Het
beoordelen van deze meldingen is de kerntaak van arts of apotheker die zich met
geneesmiddelenbewaking bezighoudt. De essentie ervan is de zogenaamde
causaliteitsbeoordeling: is de gemelde bijwerking inderdaad afkomstig van het geneesmiddel
dat door de melder als meest waarschijnlijk is genoemd?
Naast kennis over het geneesmiddel, het vakgebied van de apotheker, is inzicht in de
ziektegeschiedenis van de patiënt noodzakelijk – en hier zijn artsen voor nodig. Voor
farmacovigilantie is een goed samenspel tussen deze twee disciplines noodzakelijk.
Farmacovigilantie bevindt zich tussen enerzijds de farmacoepidemiologie en anderzijds de
klinische farmacologie: zij is er de verbinding tussen. Dat er tussen die disciplines geen
tegenstelling hoeft te bestaan, wordt goed geïllustreerd door prof. dr. J. Vandenbroucke, die
als klinisch epidemioloog bij herhaling gewezen heeft op het belang van de casus, de enkele
ervaring.11,12
Het is mij, mede tegen deze achtergrond, een vreugde samen te mogen werken met mijn
promotor de farmacoepidemioloog prof. dr. L.T.W. de Jong – van den Berg, die zich decennia
lang inzet voor een goede geneesmiddelenbewaking in Nederland.
Overigens hebben ook statistische methoden hun plaats bij het zoeken naar signalen. Ik denk
hier aan ‘datamining’, het zoeken naar associaties tussen bijwerkingen en geneesmiddelen in
grote bestanden van meldingen – een methode waaraan dr. E.P. van Puijenbroek
internationaal belangrijk heeft bijgedragen.13
Tenslotte wil ik, als we het hebben over farmacovigilantie als wetenschappelijke discipline,
hier ook de naam van dr. R.H.B. Meijboom noemen. Hij heeft belangrijk bijgedragen aan de
theoretische doordenking van de farmacovigilantie met daarbij altijd aandacht voor het belang
van de individuele klinische gegevens.14
Kritisch kijken naar geneesmiddelen
‘Geneesmiddelen zijn opmerkelijk veilig’ is een bekende uitspraak.15 Het lijkt me goed om dat
te benadrukken, juist als het je vak is om kritisch naar de veiligheid van geneesmiddelen te
kijken. Na de euforie van de jaren vijftig, de zorgen van de jaren zestig, de enorme
ontwikkelingen aan het eind van de vorige eeuw, lijken we nu in een periode te zitten waarin
het bon ton lijkt om geneesmiddelen vooral als risico te zien. Daarbij wordt wel eens voorbij
gegaan aan de zegen die geneesmiddelen vaak betekenen.
Weest u ervan verzekerd dat de grote waarde die farmacotherapie kan hebben, mij in mijn
perioden als tropenarts en huisarts buitengewoon duidelijk is geworden. Ik smokkelde in de
jaren zeventig ‘heavy lidocaïne’ langs de douane in Congo. Het werd gebruikt voor het geven
van lumbaalanesthesie en zonder dat konden we bijvoorbeeld geen keizersnede doen. Een
levensreddend geneesmiddel dus.
In Rwanda heb ik een man van rond de veertig jaar zien overlijden omdat het me in de
onoverzichtelijke situatie na de genocide daar, niet lukte om bijtijds de insuline te krijgen die
hij nodig had.
En dichter bij huis: kunt u zich de psychiatrie nog voorstellen zonder medicatie? Maar ook:
hoe onvoorstelbaar groot is de invloed van medicamenteuze anticonceptie op onze cultuur?
Farmacovigilantie betekent dan ook niet: tegen de industrie zijn, al wordt dat soms gedacht.
Het betekent wel: kritisch zijn, waakzaam! Het gaat bij de farmaceutische industrie om grote
financiële belangen en dat op zich is al reden voor enig gezond wantrouwen. Het is tegen
deze achtergrond goed dat het geneesmiddelenbeleid steeds meer Europees beleid
geworden is. Overigens is het daarbij onbegrijpelijk dat dit beleid in Brussel nog steeds onder
het directoraat-generaal ‘Enterprise and Industry’ van de Europese Unie valt en niet onder
het directoraat-generaal ‘Health and Consumer Protection’, waar het vanuit het perspectief
van geneesmiddelenveiligheid toch echt thuis hoort. Dit zou het vertrouwen in het
geneesmiddel ten goede komen.
Vertrouwen
Dit vertrouwen in het geneesmiddel is cruciaal. Niet alleen werkt een geneesmiddel beter, als
de gebruiker er vertrouwen in heeft – en het is ook van groot belang voor een goede
therapietrouw.
Helaas levert de academische wereld een substantiële bijdrage bij het ondermijnen van het
vertrouwen in geneesmiddelen. Onderzoek wordt soms te snel gepubliceerd, vaak begeleid
door de pr-afdeling van de universiteit. Het gaat dan niet om het belang van de patiënt, maar
andere belangen zijn daarbij maatgevend. De algemene publiciteit die al snel volgt, versterkt
het schadelijke effect, bijvoorbeeld als het statistische begrip ‘risico’ verstaan wordt als
‘gevaar’ en ‘relatieve risico’s’ als ‘absolute risico’s’ worden gepercipieerd. Een publicatie dient
het begin van een wetenschappelijk debat te zijn en niet het einde van een geneesmiddel.
Geneesmiddelenbewaking kan belangrijk bijdragen aan het noodzakelijke vertrouwen in
farmacotherapie bij een breed publiek, maar kan het ook gemakkelijk beschadigen. Een
belangrijke voorwaarde voor vertrouwen is, dat alle informatie die ergens aanwezig is over
veiligheidsaspecten van geneesmiddelen, voor iedereen beschikbaar is. Dat is wat het veel
gebruikte woord transparantie zou moeten betekenen. Nog onvoldoende realiseren
farmaceutische bedrijven zich dat bedrijfsbelangen voldoende worden beschermd door
patentwetgeving en dat elke geheimzinnigheid rond de veiligheid van geneesmiddelen een
schadelijke nevenwerking betekent en het vertrouwen ondermijnt.
Gelukkig heeft transparantie een belangrijke plaats gekregen in de Europese regelgeving, al
blijkt het in de praktijk nog een lastige cultuuromslag. Een voorbeeld: een belangrijke stap die
de laatste jaren gezet is in Europees verband is het feit dat een fabrikant bij het indienen van
een registratiedossier van een nieuw geneesmiddel, ook een Risk Management Plan moet
indienen. In dit document wordt aangegeven wat mogelijk nog risico’s van het geneesmiddel
zouden kunnen zijn en wat gedaan wordt om dit risico in de praktijk te inventariseren. Ook
wordt aangegeven wat gedaan dient te worden als dat risico zich zou voordoen. Dit Risk
Management Plan is belangrijk omdat risicoaspecten die de officiële bijsluitertekst niet
haalden, in het verleden verborgen bleven. Nu weten we, zo zou je kunnen zeggen, waar we
op moeten letten. Het is natuurlijk dan wel essentieel dat dit document gemakkelijk
toegankelijk is, zowel voor onderzoekers als voor artsen en apothekers en natuurlijk ook voor
gebruikers, die steeds vaker goed in staat zijn wetenschappelijke informatie naar waarde te
schatten. In de praktijk blijkt het tamelijk lastig deze informatie te vinden – alle reden voor
waakzaamheid! Alleen als alle mogelijke informatie echt beschikbaar is kan een zorgvuldige
afweging tussen het beoogde effect van een behandeling met een geneesmiddel goed
worden afgezet tegen de mogelijke nadelen en een zorgvuldige beslissing genomen worden.
Onafhankelijk
Om kritisch te kunnen kijken naar geneesmiddelen, is een zekere mate van onafhankelijkheid
nodig. Daar waar er een te grote onderlinge afhankelijkheid is, is het risico groot dat oordeel
en handelen beïnvloed worden. Onlangs werd in een redactioneel commentaar in de
onvolprezen British Medical Journal geconcludeerd dat financiële banden van de
onderzoeker met een farmaceutische industrie niet leiden tot andere resultaten, maar wel de
conclusies beïnvloeden.16 De feiten worden er niet anders door, maar wel de interpretatie van
die feiten.
In de Nederlandse situatie is die onafhankelijkheid niet vanzelfsprekend, integendeel. De
wereld van het geneesmiddel is klein en de werelden van overheid, universiteiten en industrie
zijn met vele banden met elkaar verbonden.
Ter voorkoming van misverstanden: natuurlijk is het heel goed mogelijk dat universiteiten en
industrie samenwerken bij onderzoek, maar waakzaamheid is geboden! Het valt soms niet
mee voor de farmaceutische industrie om het wel goed te doen. Steeds vaker wordt aan
registratie van een geneesmiddel de voorwaarde van nader onderzoek verbonden. Als dat
onderzoek vervolgens gedaan wordt – niet zelden gaat dat over een veiligheidsaspect – dan
worden de uitkomsten van dat onderzoek soms afgedaan als onbetrouwbaar, omdat het
betreffende onderzoek door de industrie gefinancierd is. Dat laatste is inderdaad zo, maar
daar werd men door de overheid toe verplicht bij de registratie van het middel en men kan dit
dus moeilijk de betreffende firma verwijten.
Ik ben het overigens eens met diegenen die van mening zijn dat er behoefte is aan
onafhankelijke fondsen, dat wil zeggen los van bedrijfsleven en los van de overheid, die postmarketing onderzoek financieren. Vrijwel al het onderzoeksgeld is bestemd voor de
ontwikkeling van geneesmiddelen en dat onderzoek heeft veelal als doel aan de
registratievoorwaarden te voldoen. Na registratie is er weinig animo om in onderzoek te
investeren met het risico op voor de sponsor ongewenste resultaten. Toch is dat onderzoek
zeer gewenst, juist om het vertrouwen in het geneesmiddel te verkrijgen, dan wel te
behouden.
Hoe verder?
Na zoveel academische vrijheid te hebben genomen, zal ik nu minder vrijblijvend verder
gaan. Graag wil ik een poging doen u een aantal vergezichten te laten zien, waarbij de
beperkingen bij het realiseren van dromen me bekend zijn.
De uitgangssituatie is bekend. Ongeveer 5% van de opnames op de interne afdeling van een
ziekenhuis is het gevolg van bijwerkingen.17 Dit getal is over een periode van meer dan
veertig jaar een constante in de literatuur.18 Ook blijkt uit deze literatuur dat ongeveer de helft
van deze opnames te voorkomen zou zijn. We weten dus al langer hoe groot het probleem is.
Je kunt je terecht afvragen waarom er dan al die tijd niet iets aan gedaan is. Werken artsen
en apothekers dan zo onzorgvuldig en laten ze het maar zo? Dat beeld kun je soms uit de
media krijgen. Het moge duidelijk zijn dat het niet zo simpel is. Gaat het bij medicatiefouten
vaak om zaken die niet hadden mogen gebeuren, bij bijwerkingen is dat minder vaak het
geval. Het gaat bij bijwerkingen vaak om een ingewikkelde interactie tussen geneesmiddel en
patiënt. Ongetwijfeld is een fors deel van de optredende bijwerkingen te voorkomen, er geldt
echter vaak een lastige afweging: voorkomen ten koste van wat? Er is derhalve alle reden
voor academische aandacht voor farmacovigilantie.
Mijn leeropdracht luidt: Geneesmiddelenbewaking en geneesmiddelenveiligheid. Over het
begrip geneesmiddelenbewaking sprak ik al. Het begrip geneesmiddelenveiligheid moet in
relatie tot geneesmiddelenbewaking, farmacovigilantie, gezien worden. Ik heb niet de ambitie
om alle aspecten van geneesmiddelenveiligheid tot mijn opdracht te rekenen. Immers:
geneesmiddelenveiligheid omvat veel meer dan alleen de veiligheid van het product zelf.
Toch is het juist dat bij het vaststellen van de leeropdracht ook geneesmiddelenveiligheid is
meegenomen, omdat farmacovigilantie altijd gezien moet worden in relatie met andere
aspecten van het gebruik van het geneesmiddel. Het is mijn overtuiging dat aandacht voor de
veiligheid van het product door apothekers en artsen als een tot hun verantwoordelijkheid
behorend aspect van farmacotherapie wordt gezien. Het is zo een belangrijke kapstok voor
een weloverwogen farmacotherapie. Artsen en apothekers die zich bewust zijn van het
belang van het afwegen van positief en negatief effect van geneesmiddelen, zullen
zorgvuldiger voorschrijven en eerder een bijwerking herkennen.
Het is dan ook een goede ontwikkeling dat het melden van bijwerkingen is opgenomen in de
kwaliteitsnormen die gelden voor eerstelijns apothekers, evenals in het NHG-Standpunt
Farmacotherapiebeleid. Ik hoop dat dit binnenkort ook het geval zal zijn in richtlijnen voor
artsen en apothekers die in het ziekenhuis werkzaam zijn.
Mede vanwege de verbinding tussen farmacovigilantie en farmacotherapie, verheug ik me op
de samenwerking met de initiator van deze leerstoel, prof. dr. J.R.B.J. Brouwers, die
farmacotherapie als leeropdracht en passie heeft.
Rol van de patiënt
De komende jaren hoop ik mijn aandacht vooral te kunnen richten op twee aspecten van
farmacovigilantie.
Het eerste aspect betreft de rol van de patiënt bij geneesmiddelveiligheid. Het is wellicht één
van de belangrijkste ontdekkingen van de laatste decennia dat het patiënten zijn, die
uiteindelijk het geneesmiddel gebruiken. Anders gezegd: het gaat allemaal om de patiënt.
Nederland loopt voorop als het gaat om het accepteren en waarderen van meldingen van
bijwerkingen door patiënten. Het aantal meldingen bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum
Lareb, rechtstreeks afkomstig van patiënten, steeg het afgelopen jaar met meer dan 70%. Zo
krijgt het begrip ‘patiëntveiligheid’ een nieuwe betekenis.
Een eerste evaluatie van deze bijdrage van patiënten aan geneesmiddelenveiligheid is
afgerond en de ervaringen over een periode van drie jaar worden binnenkort in Drug Safety
gepubliceerd.19 Het is slechts het begin. Veel onderzoek is nodig, bijvoorbeeld om nader te
analyseren welke aspecten gebruikers van geneesmiddelen belangrijk vinden en een
overweging vormen bij het al dan niet nemen van een geneesmiddel. Het is bekend dat juist
mogelijke bijwerkingen vaak van doorslaggevende betekenis zijn voor therapietrouw.
Het is mijn ambitie om de vele kennis die er is over bijwerkingen - kennis die voortdurend
toeneemt - zo te vertalen dat de arts er in de spreekkamer en de apotheker aan de balie er
iets mee kan. Het gaat verder: de informatie moet op een zodanige manier beschikbaar zijn,
dat ook patiënten zorgvuldig het voor en tegen van een farmacotherapeutische behandeling
kunnen afwegen. Alleen dan heeft het begrip concordance werkelijk betekenis. Aan mijn
collega prof. dr. J.J. de Gier komt de eer toe het begrip concordance in Nederland
operationeel te hebben gemaakt. Concordance betekent dat arts en patiënt, dan wel
apotheker en patiënt, beiden goed geïnformeerd, samen een weloverwogen beslissing
nemen. Beiden zijn ook, met inachtneming van hun onderscheiden positie, voor deze
beslissing verantwoordelijk. Vergelijk het met het informed consent dat nodig is vóór de
chirurg het mes ter hand kan nemen. Op maat toegesneden individuele farmacotherapie is
naar mijn idee de uitdaging voor de komende jaren en individuele informatie over risico’s is
daarbij belangrijk, net zoals overigens toegesneden informatie over te verwachten baten.
Zonder hier verder dieper op in te willen gaan, zou ik hierbij willen opmerken dat ik van
mening ben dat deze gedachtegang niet alleen van belang is voor de individuele patiënt,
maar ook voor het behoud van het geneesmiddel. Ook hier geldt: een geneesmiddel waarbij
voor een populatie de balans doorslaat naar de kant van de nadelen, kan voor de patiënt een
belangrijke therapeutische waarde hebben. Geneesmiddelen moeten dus niet te snel van de
markt gehaald worden, maar er moet zorgvuldig gekeken worden voor wie het middel wel en
voor wie het niet geschikt is. Tegen deze achtergrond had rofecoxib wellicht niet
teruggetrokken hoeven te worden en ben ik blij met de recente registratie van – let wel –
thalidomide, uiteraard onder strikte voorwaarden en voor specifieke indicaties.20
Methodeontwikkeling
Een tweede aandachtspunt voor de komende jaren zal methodeontwikkeling zijn. Creatieve
en innovatieve ideeën zijn nodig om nog beter de veiligheid van een middel vóór en na
toelating tot de markt te kunnen beoordelen en deze kennis toe te kunnen passen.
Veel verwacht ik van het actief volgen van nieuwe geneesmiddelen, zoals dat sinds 2006
gebeurt in het project Lareb Intensive Monitoring, dat Lareb in samenwerking met het College
ter Beoordeling van Geneesmiddelen en de KNMP uitvoert.21 De apotheker heeft een
wezenlijke rol bij het signaleren en motiveren van gebruikers van het te onderzoeken
geneesmiddel. Nieuw bij deze onderzoeksmethode is dat de gebruiker (de ‘patiënt’) de bron
van informatie is, en de behandelende arts of apotheker alleen zo nodig en na overleg met de
gebruiker wordt benaderd. Innovatief is het gebruik van het web om enquêtes te verzenden,
die zo eenvoudig ingelezen en geanalyseerd kunnen worden.
Het project moet er toe leiden dat belangrijke informatie over de veiligheid van het
geneesmiddel eerder beschikbaar komt. Het spreekt vanzelf dat ook hier nog veel onderzoek
nodig is, bijvoorbeeld voor de validatie van de uitkomsten. Ik meen dat het systeem belangrijk
kan bijdragen aan het vertrouwen in een nieuw geneesmiddel en aan een veiliger
farmacotherapie.
Onderwijs vermag veel
Ik kom toe aan een afsluiting. Het moge duidelijk zijn dat farmacovigilantie de fase van alleen
een spontaan meldsysteem achter zich heeft gelaten. Het gaat om het bijdragen aan een
gerechtvaardigd vertrouwen in een geneesmiddel. Het gaat om het destilleren van nieuwe
kennis uit ervaringen in de praktijk en om het toepassen van die kennis door de dokter en de
apotheker ten behoeve van de patiënt. Het gaat om ‘awareness’, het zich voortdurend bewust
zijn van de noodzaak voor- en nadelen van het gebruik van geneesmiddelen af te wegen. Dat
vraagt om een cultuuromslag in het denken over farmacotherapie, maar is noodzakelijk om
het vertrouwen daarin te behouden. Eerder gaf ik al aan dat de omvang van de schade door
bijwerkingen al vele jaren onveranderd groot is. Het is kennelijk niet zo eenvoudig hier
verandering in te brengen. Het lukt zeker niet met nog een project of een volgend onderzoek
alleen. Onderwijs echter vermag veel.
Terecht is onderwijs de primaire opdracht die ik van de Universiteit heb meegekregen en ik
zal me met veel plezier van deze taak kwijten. Ik acht het een groot voorrecht zo indringend
met jonge mensen te mogen werken.
Mocht ik al eerder colleges voor ouderejaars studenten verzorgen, morgenochtend zal ik voor
het eerst een college over farmacovigilantie aan eerstejaars geven. Het is belangrijk om
studenten vanaf het begin van de opleiding farmacie – en dat geldt natuurlijk in gelijke mate
voor studenten geneeskunde – vertrouwd te maken met de gedachte dat farmacotherapie
voortdurend afwegen is. Kennis over bijwerkingen, zowel algemeen als specifiek per
geneesmiddel en per geneesmiddelengroep, dient deel van hun bagage te zijn. Door hier in
de opleiding aandacht voor te vragen en daarmee door te gaan als men in de praktijk
werkzaam is, beklijft deze kennis en wordt ze integraal onderdeel van de manier van omgaan
met geneesmiddelen.
Dat is nodig, want we moeten waakzaam zijn. Vigilate et orate.
Ik heb gezegd.
4698 woorden
Referenties
1. T.J. de Vries. Vigilate et Orate, het burgemeesterschap in de IJsselsteden, in het bijzonder in
Zwolle. Zwolle: Tjeenk Willink; 1948.
2. P. van der Zwaag. Wouter van Doeveren, leven en werken van een 18e-eeuws hoogleraar in de
geneeskunde. Assen: Van Gorcum; 1970.
3. W. van Doeveren. Sermo Academicus de remedio morbo, sive de malis, quae hominibus a
remdiis, sanandi causa adhibitis, saepenumero accidere solent. Manuscript in
Universiteitsbibliotheek Universiteit van Amsterdam. Leiden; 1779.
4. A.C. van Grootheest, M.N.G. Dukes. Leopold Meyler (1903-1973): een pionier op het gebied van
bijwerkingen van geneesmiddelen. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147(51):2526-9.
5. L. Meyler. Schadelijke nevenwerkingen van geneesmiddelen. Amsterdam: Elsevier; 1951.
6. J. K. Aronson (editor). Meyler’s Side Effects of Drugs. Amsterdam: Elsevier; 2006.
7. L. Meyler. Waarom klinische farmacologie? Ned Tijdschr Geneeskd 1973;113:1275-9.
8. WHO. The Importance of Pharmacovigilance, Safety Monitoring of medical products. Genève:
WHO; 2002.
9. P.C. Waller, R.A. Coulson, S.M. Wood. Regulatory pharmacovigilance in the United Kingdom:
current principles and practice. Pharmacoepidemiol Drug Saf 1998;5:363-75.
10. J.M. Raine. Risk Management – a European Regulatory View. In: Pharmacovigilance (R. Mann, E.
Andrews, editors). Chichester: Wiley; 2007.
11. J.P. Vandenbroucke. What is the best evidence for determing harms of medical treatment: CMAJ.
2006;174:645-6.
12. J.P. Vandenbroucke. Niveaus van bewijskracht schieten tekort. Ned Tijdschr Geneeskd.
2006;150:2485.
13. E.P. van Puijenbroek. Quantitative Signal Detection in Pharmacovigilance. Thesis. University
Utrecht; 2001.
14. R.H.B. Meyboom. Detecting adverse drug reactions, Pharmacovigilance in The Netherlands.
Thesis. Katholieke Universiteit Nijmegen; 1998.
15. H. Jick. Drugs: remarkably nontoxic. N Engl J Med 1974;291:821-8.
16. R.A. Epstein. Influence of pharmaceutical funding on the conclusions of meta-analyses. BMJ
2007;335:1167.
17. M. Pirmohamed, S. James, S. Meakin et al. Adverse drug reactions as cause of admission to
hospital: prospective analysis of 18 820 patients. BMJ 2002;329:15-9.
18. L.G. Seidl, G.F. Thornton, J.W. Smith, L.E. Cluff. Studies on the epidemiology of adverse drug
reaction. III. Reactions in patients on a general medical service. Bull Johns Hopk Hosp
1966;119:299.
19. J. de Langen, F.P.A.M. van Hunsel, J.L.M. Passier, L.T.W. de Jong-van den Berg, A.C. van
Grootheest. Three Years of Experience with ADR Reporting by Patients in the Netherlands. Drug
Safety 2008 (in press).
20. EMEA. Persbericht 24 januari 2008. Doc. Ref. EMEA/33024/2008.
21. J.S. Kabel, E.P. van Puijenbroek, A.C. van Grootheest. Lareb Intensive Monitoring: onbekende
bijwerkingen vroeg opsporen. Pharm Weekbl 2006;224:750-2.