Scriptie Stern Bossier

Academiejaar 2009 - 2010
LITERATUURONDERZOEK: DE INVLOED VAN
ANEMIE OP VRUCHTBAARHEID EN VROEGE
ZWANGERSCHAP.
Stern BOSSIER
Promotor: Prof. Dr. Petra De Sutter
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie
beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander
gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met
betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van
resultaten uit deze scriptie.”
Hierbij wil ik mijn promotor bedanken voor de begeleiding en raadgeving
bij het tot stand komen van mijn thesis.
Ik dank ook mijn familie voor alle steun tijdens mijn opleiding.
Inhoudstabel
Abstract ___________________________________________________________________ 1
Inleiding __________________________________________________________________ 3
Pathologie van anemie __________________________________________________________ 3
Ferriprieve anemie _____________________________________________________________ 6
Nood aan ijzer tijdens de zwangerschap ____________________________________________ 8
Prevalentie van prepartum ferriprieve anemie _____________________________________ 10
Belang van onderzoek __________________________________________________________ 11
Methodologie _____________________________________________________________ 14
Resultaten ________________________________________________________________ 16
Invloed van anemie op zwangerschap _____________________________________________ 16
Anemie verandert de zwangerschapsoutcome ______________________________________________
De invloed van anemie op prematuriteit. _______________________________________________
De invloed van anemie op het geboortegewicht van het kind. _______________________________
Relatie tussen prematuriteit en daling van het geboortegewicht. _____________________________
Andere vormen van invloed van anemie op de zwangerschap. ______________________________
Pathofysiologie _____________________________________________________________________
Hemodilutie ________________________________________________________________________
Schade van stijging van hemoglobine ____________________________________________________
De invloed van stijging van hemoglobine op het geboortegewicht. ___________________________
De invloed van stijging van hemoglobine op prematuriteit. _________________________________
Screeningsmethodes en diagnostische tests voor anemie _____________________________________
Kliniek. _________________________________________________________________________
Meten van hemoglobine, hematocriet en MCV. __________________________________________
Populatie. _______________________________________________________________________
Ferritine. ________________________________________________________________________
Transferrinereceptoren. _____________________________________________________________
Beenmergpunctie. _________________________________________________________________
Wanneer metingen uitvoeren? _______________________________________________________
Risicofactoren en oorzaken van ferriprieve anemie _________________________________________
Preventie en therapie _________________________________________________________________
Preventie. _______________________________________________________________________
Therapie. ________________________________________________________________________
Bijwerkingen van het gebruik van supplementen____________________________________________
Foliumzuurtekort, sideroblastenanemie, sikkelcelanemie en thalassemie _________________________
16
16
19
21
23
24
26
27
27
28
29
29
29
30
30
32
33
34
34
38
38
43
46
48
Invloed van anemie op vruchtbaarheid ___________________________________________ 49
Fanconi anemie. _____________________________________________________________________ 49
Coeliakie. __________________________________________________________________________ 51
Mannelijke vruchtbaarheid. ____________________________________________________________ 52
Discussie _________________________________________________________________ 52
Reflecties over de invloed van anemie op de zwangerschap ___________________________ 52
Reflecties over de invloed van anemie op de vruchtbaarheid. _________________________ 54
Conclusie. ____________________________________________________________________ 55
Referentielijst _____________________________________________________________ 57
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
1. Abstract
Anemie is één van de meest voorkomende hematologische abnormaliteiten. Tijdens de
zwangerschap wordt anemie, in de meerderheid van de gevallen, veroorzaakt door een acuut
bloedverlies of door een ijzertekort, in dit laatste geval spreekt men van ferriprieve anemie.
Volgens de World Health Organisation bedraagt het geschatte aantal vrouwen met een
prepartum ferriprieve anemie in Europa ongeveer 2,5miljoen. Verschillende Europese studies
toonden aan dat bij 12 tot 17% van de zwangere vrouwen ijzerdeficiënte anemie ontstaat
tijdens het verloop van de zwangerschap. Dus prepartum ferriprieve anemie blijft een
belangrijk probleem in de prenatale zorg bij Westerse vrouwen.
Voor de zwangere vrouw is het belangrijk om voldoende ijzercapaciteit in het lichaam te
hebben zodat de ontwikkeling van de foetus en de zwangerschap gunstig verloopt.
IJzerdeficiëntie en ferriprieve anemie zijn, globaal bekeken, de meest prevalente nutritionele
deficiënties bij fertiele vrouwen.
Vele studies hebben reeds gesuggereerd of aangetoond dat anemie in de vroege zwangerschap
negatieve gevolgen kan hebben voor de zwangere vrouw en de pasgeborene. Er bestaan nog
steeds veel controverses in welke mate anemie schadelijk is en welke maatregelen qua
preventie en therapie kunnen getroffen worden om dit te voorkomen. Ook het effect van
anemie op de vruchtbaarheid is een belangrijk te onderzoeken gezondheidsprobleem. Daarom
is het belangrijk om via literatuuronderzoek een overzicht proberen te bekomen en het
probleem te bekijken vanuit verschillende invalshoeken.
Er werd gebruik gemaakt van de zoekmachine Pubmed voor dit literatuuronderzoek.
Uit verschillende onderzoeken kan worden besloten dat anemie een vroegtijdige bevalling
veroorzaakt. Hierbij spelen de ernst van de anemie, de vorm van de anemie en het tijdstip
tijdens de zwangerschap een belangrijke rol. Een tweede belangrijk gevolg van de
aanwezigheid van anemie tijdens de zwangerschap is een daling van het geboortegewicht van
de pasgeborene.
In tegenstelling tot de vele studies, die handelen over de invloed van anemie op de
zwangerschap, is er zeer weinig informatie te vinden over de invloed van anemie op de
vruchtbaarheid.
Volgens een bepaalde studie bestaan er drie mogelijke verklaringsmodellen voor de invloed
van maternele anemie op een negatieve zwangerschapsoutcome, namelijk de aanwezigheid
van hypoxie, van oxidatieve stress en de aanwezigheid van infecties. Maar hieromtrent bestaat
er nog veel onzekerheid.
Risicofactoren voor de aanwezigheid van ferriprieve anemie zijn: etniciteit, leeftijd, socioeconomische status, eetgewoontes en medische of obstetrische antecedenten.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
1
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Het evalueren van de toestand van de zwangere vrouw houdt een grondige anamnese, een
klinisch onderzoek en een labo-onderzoek in. Er wordt een telling uitgevoerd van de
bloedelementen, hematocriet en hemoglobine worden gemeten, maar daarnaast moet ook de
ijzerstatus in het serum worden bepaald. Het meten van de ferritineconcentratie is het meest
sensitief en specifiek voor het stellen van de diagnose van ferriprieve anemie. In het bloed
kunnen ook de oplosbare (soluble) vrije receptoren (sTfR) worden gemeten. De combinatie
van het meten van ferritine en sTfR is een betrouwbare screeningsmethode bij zwangere
vrouwen.
Het is van belang om perinatale ijzersupplementen in te nemen omdat het typische Westerse
dieet onvoldoende ijzer bevat, waardoor er te kleine ijzerreserves aanwezig zijn om te voldoen
aan de verhoogde ijzernood tijdens de zwangerschap. In de meeste omstandigheden zijn de
orale vormen van ijzersupplementen een adequate en efficiënte vorm van preventie.
Praktisch gezien is het beter om alle zwangere vrouwen te screenen voor anemie tijdens de
zwangerschap en enkel de vrouwen met een ijzerdeficiëntie te behandelen met
ijzersupplementen.
IJzersupplementen tijdens de zwangerschap hebben positieve effecten op de maternele
ijzerstatus op het moment van de bevalling. Het effect op de zwangerschapsoutcome is
moeilijk te beoordelen omdat slechts weinig studies bij anemische zwangere vrouwen hierover
handelen.
Er moet therapeutisch worden ingegrepen als de zwangere vrouw anemisch is, want dit is een
pathologische conditie, die goed moet worden behandeld met behulp van een farmacologische
dosis ijzer. Per os therapie met ijzer is de eerste keuze behandelmethode van ferriprieve
anemie tijdens het eerste en tweede trimester van de zwangerschap. Er kan worden gekozen
voor een intraveneuze therapie bij zeer ernstige ferriprieve anemie of bij anemie, die
onvoldoende onder controle kan worden gebracht door de perorale toediening van ijzer of als
behandelmethode in het derde trimester of in het geval van het niet kunnen verdragen van de
bijwerkingen van de therapie per os of bij malabsorptie van ijzer of bij een te lage compliantie
van de patiënte voor de perorale therapie.
In de toekomst is er nood aan studies over de precieze pathofysiologie van de invloed van
anemie op de zwangerschapsoutcome en over de kosten-effectiviteit van de screening,
preventie en therapie. Ook is er nood aan verder onderzoek over de invloed van
ijzerdeficiëntie of ferriprieve anemie op de fertiliteit want dit kan belangrijke gevolgen voor
de praktijk hebben.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
2
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
2. Inleiding
Pathologie van anemie
Anemie is een vermindering van de concentratie aan erytrocyten in het bloed en\of een
verlaging van het hemoglobinegehalte, hemoglobine is de zuurstoftransporterende,
ijzerhoudende, rode kleurstof in de erytrocyten of rode bloedcellen. (ACOG 2008)
Een van de functies van erythrocyten is het zuurstoftransport van de longen naar de
verschillende weefsels en koolstofdioxide van de weefsels naar de longen. Dit proces
wordt deels gecontroleerd door het hormoon erythropoietine (Epo), die zorgt voor de
stimulatie van de evolutie van myeloïde stamcellen naar pro-erythroblasten en daarna
een verdere ontwikkeling in erythrocyten. Hierbij is dagelijks ongeveer 20-25mg ijzer
nodig voor de synthese van hemoglobine, ongeveer 18mg afkomstig uit de lever via
transport via transferrine en ongeveer 2mg wordt opgenomen via de voeding. Na een
levensduur van 120dagen worden de erythrocyten gefagocyteerd door de macrofagen
in de milt. Dit gaat gepaard met de afbraak van hemoglobine en hierbij wordt ijzer
deels gerecupereerd en via transferrine getransporteerd naar het beenmerg voor een
nieuwe cyclus van erythropoiesis of rode bloedcelproductie. (Bashiri, Burstein et al.
2003)
Anemie uit zich klinisch door bleekheid van de huid en de slijmvliezen, het gevoel
van te weinig energie, moeheid en zwakte (vooral bij inspanning), hoofdpijn,
duizeligheid, hartkloppingen, tachycardie en kortademigheid. Dit kan voorkomen in
verschillende graden van intensiteit afhankelijk van de ernst van de anemie. (Bashiri,
Burstein et al. 2003)
Deze aandoening is een van de meest voorkomende hematologische abnormaliteiten.
Er bestaan verschillende oorzaken voor anemie. Deze zijn bloedverlies, een verlaagde
productie van rode bloedcellen of een verhoogde destructie van rode bloedcellen t.g.v.
intravasculaire en extravasculaire hemolyse. (ACOG 2008)
Een verlaagde productie is het gevolg van een onderdrukking van de beenmergfunctie,
een hormoondeficiëntie, een chronische aandoening, een infectie, nierinsufficiëntie
met als gevolg een gedaalde productie van Epo of een tekort aan essentiële factoren en
nutriënten (bijvoorbeeld ijzer, vitamine B12 of foliumzuur) t.g.v. malabsorptie in het
lichaam of een deficiëntie in de voeding. (ACOG 2008)
Er bestaan drie vormen van anemie. Ten eerste bestaat er een normocytaire anemie
met een MCV (mean corpuscular volume, het gemiddelde celvolume van de
erytrocyten uitgedrukt in femtoliter) tussen 84 en 105fl, meestal veroorzaakt door een
acute bloeding of door een overmatige intra- of extravasculaire hemolyse. (ACOG
2008)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
3
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Hemolytische anemie bestaat in twee vormen, namelijk een extravasculaire vorm en
een intravasculaire vorm. Bij de extravasculaire vorm worden de rode bloedcellen
afgebroken in het reticulo-endotheliale systeem, dus ter hoogte van de lever en de
milt, door de binding van antilichamen op het oppervlak van de rode bloedcel aan de
receptoren in deze organen bij veroudering van de rode bloedcel (dit is een
fysiologisch mechanisme) of bij een immune reactie tegen de bloedcellen. Bij de
intravasculaire vorm worden de rode bloedcellen afgebroken in de bloedbaan zelf,
bijvoorbeeld bij een malariabesmetting of bij sikkelcelanemie. Dit laatste is een vorm
van hemoglobinopathie en wordt later in deze scriptie nog verder uitgewerkt. (Offner
2008)
Daarnaast kan er ook een onderscheid worden gemaakt tussen een congenitale en een
verworven vorm van hemolytische anemie. De mogelijke oorzaken voor de afbraak
van rode bloedcellen bij congenitale hemolytische anemie zijn een
hemoglobinopathie, een enzymdefect of een afwijking van de vorm van de rode
bloedcellen. Bij dit laatste spreekt men van een corpusculaire congenitale
hemolytische anemie, onder de vorm van sferocytose, elliptose of stomatocytose,
waarbij de vorm op deze verschillende manieren kan verstoord worden door
afwijkingen van het cytoskelet van de cel. (Offner 2008)
De verworven hemolytische anemie kan een niet-immune of een immune oorzaak
hebben. De niet-immune, verworven vormen van hemolytische anemie worden
veroorzaakt door toxische (bijvoorbeeld intoxicatie met sproeistof of slangengif),
infectieuze (bijvoorbeeld malaria-infectie) of mechanische (bijvoorbeeld
hartklepprothese) afwijkingen. Bij immune, verworven hemolytische anemie bestaan
er terug verschillende vormen. Ten eerste een auto-immune afwijking met een
verstoorde reactie van de eigen antilichamen tegen de eigen rode bloedcellen, ten
tweede een allo-immune afwijking met een reactie van antilichamen tegen vreemde
rode bloedcellen na bloedtransfusie, ten derde een medicatie-geïnduceerde afwijking
waarbij medicatie op het oppervlak van de rode bloedcel bindt of het oppervlak
verandert zodat antilichamen reageren tegen deze bloedcellen en ten laatste de
neonatale bloedgroep incompatibiliteit waarbij het immuunsysteem van een rhesusnegatieve moeder antilichamen zal produceren tegen de rhesus-positieve bloedcellen
van de foetus en hierbij afbraak optreedt van de bloedcellen van de foetus. Deze
destructie is het grootst bij een volgende zwangerschap omdat de antilichamen tegen
de rhesus-positieve bloedcellen dan al aanwezig zijn in het lichaam van de moeder ten
gevolge van de eerste zwangerschap. (Offner 2008)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
4
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Ten tweede bestaat er een microcytaire anemie met een MCV kleiner dan 84fl,
meestal veroorzaakt door een ijzertekort of een hemoglobinopathie. Dit laatste komt
minder voor in Europa, het is wel frequent in Afrika en in de landen van het
Middellandse Zee-gebied. (ACOG 2008)
Ten laatste bestaat er een macrocytaire anemie met een MCV groter dan 105fl,
meestal veroorzaakt door een foliumzuur- of vitamine-B12-tekort. (ACOG 2008)
Foliumzuur wordt geabsorbeerd uit de voeding, dit is een bestanddeel van
bladgroenten en er moet ongeveer dagelijks 3µg/kg worden opgenomen. De dagelijkse
opname aan foliumzuur moet worden verhoogd bij zwangere vrouwen tot 500µg/d
onder de vorm van supplementen, omdat onderzoek heeft aangetoond dat foliumzuur
een gunstige invloed heeft op de neurale buisvorming. In het lichaam moet er steeds
een reserve van 10mg aanwezig zijn, dus een tekort kan vlug ontstaan. Dit kan
veroorzaakt worden door een tekort in de voeding (bijvoorbeeld bij ondervoeding of
eenzijdige voeding), door malabsorptie van foliumzuur in het gastro-intestinale stelsel
(bijvoorbeeld ten gevolge van anorexia), door een verhoogd verbruik (bijvoorbeeld bij
hemolyse), door een verhoogde nood (bijvoorbeeld tijdens de zwangerschap of het
geven van borstvoeding) en door anti-folaat-medicatie (bijvoorbeeld anti-malaria- of
anti-epileptica-medicatie). (Offner 2008)
Vitamine B12 wordt ook geabsorbeerd uit de voeding, maar is afkomstig uit dierlijke
producten. Dagelijks wordt er tussen de 5µg en 30µg vitamine B12 aangeboden in de
voeding, hiervan wordt er 2-3µg per dag geabsorbeerd en er is nog 1-3mg aanwezig in
het lichaam. Een tekort kan ontstaan ten gevolge van een verminderd aanbod door het
aanpassen van het dieet (bijvoorbeeld een veganistisch dieet) of een verminderde
opname in het gastro-intestinale stelsel door een deficiëntie van het transporteiwit of
een gastro-intestinale operatie van maag of dunne darm. Vitamine B12 tekort kan ook
aanwezig zijn in het teken van een pernicieuze anemie. Dit is een auto-immuun ziekte
met antilichamen gericht tegen de pariëtale cellen van het gastro-intestinale stelsel,
gelegen in de maag. Dit komt vaak voor samen met andere auto-immune
aandoeningen en gaat gepaard met een verhoogd risico voor maagcarcinomen. De
gevolgen hierbij zijn een traag progressieve macrocytaire anemie, neurologische
klachten (zoals paresthesie, vertraagde reflexen en ataxie), een aardbeitong (dit is een
rood gezwollen tong met witte puntjes zichtbaar op het oppervlak) en achlorhydrie (dit
is een gedaalde tot afwezige secretie van maagzuur door de disfunctionaliteit van de
pariëtale cellen van de maag). (Offner 2008)
Tijdens de zwangerschap wordt anemie, in de meerderheid van de gevallen,
veroorzaakt door een acuut bloedverlies of door een ijzertekort, in dit laatste geval
spreekt men van een ferriprieve anemie. (ACOG 2008)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
5
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Ferriprieve anemie
IJzer is een essentieel nutritioneel element, dat wordt gebruikt voor de werking van
verschillende ijzerdependente enzymes en de synthese van hemoglobine en
myoglobine, respectievelijk een onderdeel van erythrocyten en myocyten. Daarom is
een voldoende ijzerreserve noodzakelijk voor het optimaal functioneren van het
lichaam, dit is op zijn beurt dan bepalend voor het welzijn en de kwaliteit van leven.
(Milman 2008)
Voor de erythropoiese of rode bloedcelaanmaak is er dagelijks 20mg ijzer nodig.
Hiervan wordt slechts 2mg opgenomen uit de voeding, omdat de resterende 18mg via
recuperatie uit een vorige cyclus van rode bloedcelproductie en –afbraak wordt
bekomen. Bij de afbraak van rode bloedcellen wordt namelijk het ijzer gerecycleerd en
opgeslaan in het reticuloendotheliaal systeem, dit wordt daarna via transferrine terug
getransporteerd naar het beenmerg, waar de erythropoiese plaatsvindt. In het Westerse
dieet wordt ongeveer 10 à 20mg ijzer aangeboden, hiervan wordt slechts 10%
geabsorbeerd. Deze absorptie ter hoogte van het gastro-intestinale stelsel is de enige
manier voor regulatie van het ijzermetabolisme. Het ijzer wordt opgenomen uit de
voeding en daarna opgeslaan onder de vorm van ferritine in de enterocyten (de cellen
van de darm). Als er een voldoende ijzerreserve aanwezig is in het lichaam, dan blijft
de ferritine in de enterocyten, deze schilferen na verloop van tijd af en worden zo
geëxcreteerd via de stoelgang. Als er onvoldoende ijzercapaciteit aanwezig is in het
lichaam, dan wordt de ferritine opgenomen uit de enterocyten in de bloedbaan en zo
getransporteerd naar de lever. Daar kan het nog een tijd worden opgeslaan of worden
getransporteerd via transferrine naar het beenmerg voor de rode bloedcelaanmaak.
Eens het ijzer opgenomen is in de bloedbaan kan het niet meer actief worden
geëxcreteerd, dus de concentratie aan ijzer in het lichaam wordt niet gereguleerd via
een actieve excretie. Het ijzermetabolisme hangt dus volledig af van de absorptie, die
op zijn beurt afhankelijk is van de hoeveelheid aangeboden ijzer in de voeding, de
ijzerreserve aanwezig in het lichaam en de graad van erythropoiese in het beenmerg.
Dit laatste heeft een sterke invloed want indien er voldoende reserve aanwezig is, zal
er na absorptie uit de voeding toch ijzer worden opgenomen uit de enterocyten ten
gevolge van een verhoogde rode bloedcelproductie. (Offner 2008)
IJzerdeficiënte anemie is dus een ernstig probleem van de algemene gezondheid met
een grote impact op fysische ontwikkeling, gedrag en capaciteiten.
Er bestaan verschillende graden van ijzerdeficiëntie. Ten eerste kan er een tekort aan
ijzerreserves aanwezig zijn zonder klinische symptomen en met een
hemoglobineconcentratie binnen de normale grenswaarden.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
6
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Hierbij is er daling aanwezig van de concentratie aan serum ferritine en ijzer in het
beenmerg en treedt er een stijging op van de ijzerabsorptie in het gastro-intestinale
stelsel.
Ten tweede kan de ijzerconcentratie in die mate gedaald zijn, waardoor er een tragere
erythropoiesis plaatsvindt en er een daling optreedt van de hemoglobineconcentratie,
serum ferritineconcentratie, ijzerconcentratie in beenmerg en serum en een stijging in
de ijzerbindende capaciteit van de rode bloedcellen.
Ten derde kan er een ijzerdeficiënte anemie ontstaan met een daling van alle
bovenstaande parameters en klinische symptomen tot gevolg. (Bashiri, Burstein et al.
2003)
De ijzerstatus bij een ferriprieve anemie is een daling van de concentratie aan vrij
ijzer, een daling van ferritine (dit is het gestockeerde ijzer in de lever) en een stijging
van de totale ijzer bindende capaciteit. Dit laatste wordt weerspiegeld door een
stijging van het transferrine. (Offner 2008)
IJzerdeficiëntie kan verschillende oorzaken hebben, namelijk gastro-intestinaal
bloedverlies (bijvoorbeeld bij ulcera, overmatig gebruik van acetylsalicylzuur,
poliepen, gastro-intestinale tumoren of het gebruik van perorale anticoagulantia),
urinaire bloeding, menstruele bloeding, acuut bloedverlies, groeispurt bij jongeren in
de puberteit, gedaalde absorptie van ijzer uit de voeding in het gastro-intestinaal
stelsel (bijvoorbeeld na een gastrectomie of na darmchirurgie) en onvoldoende inname
van ijzer in de voeding (bijvoorbeeld bij vegetarische of veganistische eetgewoontes
en bij anorexia nervosa). Kinderen en vrouwen tijdens hun reproductieve leeftijd zijn
erg vatbaar. (Bashiri, Burstein et al. 2003)
Verklaringen voor het feit dat, vrouwen, zowel in de ontwikkelde als in de
ontwikkelingslanden, tijdens hun reproductieve periode erg vatbaar zijn voor
ijzerdeficiëntie en ferriprieve anemie, zijn: herhaald bloedverlies ten gevolge van
menstruatie, het gebruik van contraceptieve IUD (intra-uterine devices), lage opname
van ijzer uit de voeding door andere eetgewoontes dan mannen en mogelijke
zwangerschap, waarbij de nood aan ijzer stijgt door expansie van rode bloedcelmassa
& plasmavolume en door de groeiende foetus. De prevalentie van ijzerdeficiëntie bij
niet-zwangere, reproductieve vrouwen in Amerika bedraagt 9-11% en van
ijzerdeficiënte anemie 2-5%. Hierbij komt dat ongeveer 50% van de vrouwen
onvoldoende ijzerreserves in hun lichaam hebben voor een zwangerschap. (Scholl
2005)
Voor de zwangere vrouw is het belangrijk om voldoende ijzercapaciteit in het lichaam
te hebben zodat de ontwikkeling van de foetus en de zwangerschap gunstig verloopt.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
7
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
IJzerdeficiëntie en ferriprieve anemie zijn, globaal bekeken, de meest prevalente
nutritionele deficiëntie bij fertiele vrouwen. Door een andere levensstijl is er een
verschil in prevalentie van prepartum, dus tijdens de zwangerschap, ferriprieve anemie
in ontwikkelingslanden ten opzichte van ontwikkelde landen, namelijk 52% in
ontwikkelingslanden en 25% in ontwikkelde landen. Dit laatste wordt door het
frequente gebruik van ijzersupplementen lager geschat, namelijk <5% als de vrouwen
ijzersupplementen gebruiken. (Milman 2008)
Chronische infecties of inflammaties kunnen ook de oorzaak vormen van een normoof microcytaire anemie met een verandering van de ijzerstatus. Voorbeelden van
chronische infecties zijn endocarditis en osteomyelitis en voorbeelden van chronische
inflammaties zijn rheumatoïde arthritis, de ziekte van Crohn, polymyalgie,
systemische lupus erythematodes en tumoren. Hierbij wordt het ijzer wel
geabsorbeerd uit de voeding, maar daarna komt dit ijzer verkeerd terecht. Ofwel wordt
er minder ijzer getransporteerd via de bloedbaan van de enterocyten naar de lever,
ofwel komt het ijzer moeilijker los van de ferritinemolecule waarbij het ijzer
gestockeerd blijft in de lever. Hierbij is de ijzerstatus gevormd door een daling van het
vrije ijzer, een daling van de totale ijzerbindende capaciteit en een normale of een
gestegen ferritineconcentratie. Het spreekt voor zich dat deze vorm van anemie kan
behandeld worden via een oorzakelijke therapie van de chronische infectie of
inflammatie. (Offner 2008)
Nood aan ijzer tijdens de zwangerschap
Tijdens de zwangerschap stijgt de nood aan ijzer van 0,8mg/dag in het eerste trimester
naar 7,5mg/dag in het derde trimester, dit komt op een gemiddelde dagelijkse behoefte
aan ijzer van ongeveer 4,5mg bij een zwangere vrouw ten opzichte van een behoefte
tussen de 0,5mg en 1mg bij een niet-zwangere vrouw. Dit wordt verklaard door de
onevenredige expansie van het bloedvolume (50%) en van de totale rode
bloedcellenmassa (25%) tijdens de zwangerschap (dit is de hemodilutie, een
fysiologisch mechanisme die optreedt tijdens de zwangerschap), door de nood aan en
het verbruik van ijzer door de groeiende foetus in utero en door een hoger verlies aan
ijzer ten gevolge van de zwangerschap, bijvoorbeeld bij bloedverlies tijdens de
bevalling. (Milman 2006)
Om voldoende ijzerreserve in het lichaam te kunnen behouden, moet er een verhoging
optreden van de hoeveelheid ijzerabsorptie in het gastro-intestinaal stelsel gedurende
het verloop van de zwangerschap. Hierbij is de hoeveelheid geabsorbeerd ijzer
omgekeerd evenredig met de serum ferritineconcentratie en recht evenredig met de
zwangerschapsduur.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
8
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Daarnaast kan de daling aan hemoglobine, ten gevolge van het ijzertekort, een
verhoging van de Epo-secretie veroorzaken, nodig voor een verhoging van de
hemoglobineproductie, waardoor er een erythropoietische drive ontstaat voor het
verhogen van de ijzerabsorptie in het gastro-intestinaal stelsel.
Ondanks deze verdedigingsmechanismen van het lichaam kan er tijdens de
zwangerschap toch een daling van de serum ferritineconcentratie optreden, waardoor
er een verhoogd risico bestaat op het ontwikkelen van een microcytaire, ferriprieve
anemie. Dit is dus deels te wijten aan de fysiologische hemodilutie tijdens de
zwangerschap, dit wordt verder uitgelegd in deze scriptie. Maar deels wordt dit ook
verklaard door een verhoogd gebruik en verlies aan ijzer tijdens de zwangerschap.
Daarom moeten er specifieke grenswaarden voor de serum ferritineconcentratie
kunnen aangewend worden voor het diagnosticeren van ferriprieve anemie tijdens de
zwangerschap, die rekening houden met de fysiologische veranderingen tijdens de
zwangerschap. (Milman 2006)
De grenswaarden voor anemie zijn een hemoglobinewaarde lager dan 11g/dl in het
eerste en derde trimester van de zwangerschap of lager dan 10,5g/dl in het tweede
trimester. Bij gebruik van de hematocrietwaarde (hematocriet is het relatieve volume
van erytrocyten in het bloed) als vaststelling van anemie zijn volgende grenswaarden
bepaald: hematocriet lager dan 33% in het eerste en derde trimester van de
zwangerschap of lager dan 32% in het tweede trimester van de zwangerschap. (ACOG
2008)
Een van de verklaringen voor de verhoogde behoefte aan ijzer tijdens de
zwangerschap is de groei van de foetus in utero. Hiervoor moet er ijzer worden
getransporteerd van de moeder naar de foetus via de placenta, dit wordt gereguleerd
via verschillende specifieke transporteiwitten. Serum transferrine van de moeder
transporteert ijzer van de maternele circulatie naar de transferrinereceptoren ter hoogte
van het apicale oppervlak van het placentair syncytiotrofoblast, waar binding
plaatsvindt tussen de receptor en het transporteiwit. Daarna treedt er endocytose op
van holotransferrine, wordt het ijzer vrijgesteld van de transferrinemolecule en keert
apotransferrine terug naar de maternele circulatie. Het vrije ijzer bindt ferritine, die
aanwezig is in de placenta-cellen en daarna wordt het getransfereerd naar
apotransferrine. Dit verplaatst zich naar de foetale zijde van de placenta en gaat onder
de vorm van holotransferrine naar de foetale circulatie. Bij onvoldoende ijzercapaciteit
van de moeder stijgt het aantal transferrinereceptoren op het placenta-oppervlak zodat
er voldoende transport van ijzer van de moeder naar de foetus aanwezig is. (Allen
2000)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
9
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Tijdens de volledige zwangerschap bedraagt de ijzerbehoefte 1240mg. Dit kan
gedetailleerd worden verklaard: 230mg ijzerverlies zoals bij een niet-zwangere vrouw
(dagelijks 0,8mg voor 290dagen), 450mg nodig voor de expansie van de
erythrocytenmassa ten gevolge van de zwangerschap, 270mg nodig voor de
ontwikkeling van de foetus, 90mg nodig voor de placenta en de navelstreng en 200mg
verlies van ijzer door bloedverlies tijdens de bevalling. Omdat tijdens de
zwangerschap er geen menstruatie optreedt, verliest een zwangere vrouw minder ijzer
dan een niet-zwangere, reproductieve vrouw, namelijk 130mg. Na de zwangerschap is
er terug een normalisatie van de erythrocytenmassa, dus de 450mg extra ijzerbehoefte
voor de expansie is een tijdelijk verhoogde nood. Samenvattend kan worden gesteld
dat er 430mg extra ijzer verloren gaat enkel ten gevolge van een zwangerschap,
namelijk 270mg voor de ontwikkeling van het kindje + 90mg voor de placenta +
200mg ten gevolge van bloedverlies – 130mg ten gevolge van de amenorroe tijdens de
9maanden zwangerschap. (Milman, Bergholt et al. 1999)
Prevalentie van prepartum ferriprieve anemie
Weinig gegevens zijn bekend omtrent de reële prevalentie van ijzerdeficiënte anemie
tijdens de zwangerschap omdat er geen systemische controle van anemie plaatsvindt
tijdens de verschillende consultaties. Meestal wordt in het begin van de zwangerschap
een bloedstaal afgenomen, waarbij ook de hemoglobineconcentratie wordt gemeten,
maar er bestaat geen routine controle van de hemoglobineconcentratie gedurende de
volledige zwangerschap. Enkel als er klinische suggesties zijn voor de aanwezigheid
van anemie of als er specifieke antecedenten aanwezig zijn, die kunnen wijzen op een
verhoogd risico voor anemie, dan wordt de hemoglobineconcentratie meerdere malen
gecontroleerd tijdens de zwangerschap. Verder in deze thesis zal nog worden
besproken of dit de meest betrouwbare screeningsmethode is en welke alternatieven er
bestaan.
Het voorkomen van ijzerdeficiënte anemie is afhankelijk van de ijzerstatus van de
vrouw voor de zwangerschap, de ijzerinname in de voeding, de ijzerabsorptie in het
gastro-intestinaal stelsel en het bloedverlies tijdens de zwangerschap. Volgens de
WHO (World Health Organisation) bedraagt het geschatte aantal vrouwen met een
prepartum ferriprieve anemie in Europa ongeveer 2,5miljoen. Verschillende Europese
studies toonden aan dat bij 12 tot 17% van de zwangere vrouwen ijzerdeficiënte
anemie ontstaat tijdens het verloop van de zwangerschap, gediagnosticeerd op basis
van metingen van de serum ferritineconcentratie. Dus prepartum ferriprieve anemie
blijft een belangrijk probleem in de prenatale zorg bij Westerse vrouwen. (Milman
2008)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
10
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Belang van onderzoek
Anemie is een vaak voorkomende hematologische klacht bij vrouwen in hun
reproductieve leeftijd en het risico op anemie stijgt bij zwangere vrouwen. Vele
studies hebben reeds gesuggereerd of aangetoond dat anemie in de vroege
zwangerschap negatieve gevolgen kan hebben voor de zwangere vrouw en de
pasgeborene. Er bestaan nog steeds veel controverses in welke mate anemie schadelijk
is en welke maatregelen qua preventie en therapie kunnen getroffen worden om dit te
voorkomen. (Scholl 2005)
Daarom is het belangrijk om via literatuuronderzoek een overzicht proberen te
bekomen en het probleem te bekijken vanuit verschillende invalshoeken.
De vraag kan worden gesteld welke invloed anemie heeft op de zwangerschap, het is
dus van belang om te onderzoek wat de negatieve gevolgen zijn voor de zwangere
vrouw en het ontwikkelende kind, als foetus en als pasgeborene. De outcome van een
zwangerschap kan beoordeeld worden op basis van parameters van de moeder, van het
kind of van de zwangerschap zelf. Hierbij wordt gedacht aan de gezondheid van de
moeder, de fysieke kracht van de moeder en het vermogen om een kind op de wereld
te zetten zonder daarbij gezondheidsklachten te ondervinden. Bij de foetus kan worden
gevreesd voor een daling van het geboortegewicht en de lengte van het kind, maar ook
voor een achteruitgang van de ontwikkeling in utero van het embryo of de foetus en
mogelijke hematologische afwijkingen bij de pasgeborene. Ook moet er worden
onderzocht of anemie complicaties van de zwangerschap, zoals miskraam of een
vroegtijdige bevalling, kan veroorzaken. Dit laatste is belangrijk want een premature
bevalling heeft zowel gevolgen voor de moeder, als voor het kind.
Men moet zich ook afvragen welke vormen van anemie deze mogelijke complicaties
kunnen veroorzaken. Want niet tegenstaande dat ferriprieve anemie een zeer hoge
prevalentie heeft, toch moet er ook rekening gehouden worden met allerlei andere
vormen van anemie, die mogelijk minder frequent voorkomen, maar indien aanwezig
toch een grote negatieve invloed kunnen uitoefenen op de vroege zwangerschap, de
gezondheidsstatus van de moeder en de ontwikkeling van het kind.
Als er kan besloten worden dat anemie een negatieve outcome veroorzaakt, dan moet
de prevalentie hiervan en de ernst van het probleem worden beoordeeld.
Het is de bedoeling dat deze literatuurstudie een samenhang kan bieden tussen de
verschillende uiteenlopende meningen over de invloed van anemie op de
zwangerschap en zo een consensus kan worden bereikt. Deze literatuurstudie kan
verder worden uitgebreid door te onderzoeken in welke mate anemie een effect heeft
op de vruchtbaarheid. Zo kan er een nieuwe invalshoek worden gecreëerd voor
fertiliteitcentra bij het onderzoek van een patiënt met een verminderde vruchtbaarheid.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
11
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Dit zou betekenen dat er kan gescreend worden voor een behandelbare oorzaak van
fertiliteitstoornissen. Hiervoor zal er op zoek moeten gegaan worden naar literatuur
betreffende de invloed van anemie op vruchtbaarheid. Indien er een gebrek blijkt te
zijn aan voldoende studies, dan kunnen er verschillende aanwijzingen gegeven worden
waarom verder onderzoek noodzakelijk wordt geacht.
Hierbij is terug belangrijk om na te gaan welke vorm van anemie een invloed heeft en
deze effecten te preciseren.
Meer concreet kan, indien er hier specifieke literatuur over bestaat en te vinden is,
worden onderzocht of er een correlatie bestaat tussen het voorkomen van anemie en de
nood aan een In Vitro Fertilisatie (IVF-) therapie bij te wensen zwangerschap. Als
deze correlatie positief zou zijn, dan moet er worden onderzocht of er een causaal
verband bestaat tussen de hematologische pathologie en de fertiliteitproblematiek,
zodat dit laatste kan verholpen worden door het behandelen van de anemische
stoornis. Hierbij spreekt het voor zich dat daarvoor eerst onderzoek moet worden
uitgevoerd welke invloed anemie op vruchtbaarheid uitoefent.
Deze ideeëngang kan ook op een andere manier worden bekeken, namelijk als anemie
aanwezig is, kan dit leiden tot een negatief resultaat van de IVF-therapie? Hiermee
wordt bedoeld dat anemie kan aanwezig zijn zonder dat dit een direct negatief effect
heeft op de fertiliteit, dus dat de vruchtbaarheidsproblemen niet rechtstreeks worden
veroorzaakt door de hematologische problematiek en dat er een ander causaal
mechanisme voor de gedaalde fertiliteit kan worden beschreven. Maar de
aanwezigheid van de anemie kan mogelijks wel leiden tot het falen van de IVFtherapie. In Vitro Fertilisatie heeft een grote impact op de te behandelen personen,
zowel psychisch, fysisch als financieel, dus het spreekt voor zich dat het belangrijk is
om alle mogelijke schadelijke invloeden tot een minimum te herleiden, zodat de kans
op slagen maximaal is.
Daarna kan er tijdens deze studie ook worden nagegaan welke vrouwen een verhoogd
risico hebben voor anemie en voor de schadelijke invloed van anemie op
zwangerschap en vruchtbaarheid. Onder risicofactoren kan ten eerste lifestylefactoren, zoals eetgewoontes, rookgedrag, opleidingsniveau, financiële status en
woonomgeving, worden verstaan. Daarnaast zijn er ook socio-culturele factoren zoals
leeftijd tijdens eerste en huidige zwangerschap, etniciteit, godsdienst en culturele
gewoontes.
Ten slotte kunnen ook medische factoren zoals de antecedenten binnen de medische
voorgeschiedenis, huidige chronische aandoeningen, de pariteit en de menstruele
cyclus een invloed hebben op de kans voor het ontwikkelen van anemie en voor het
risico van een negatieve invloed op zwangerschap en vruchtbaarheid.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
12
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Deze verschillende factoren moeten worden bestudeerd en hun causale invloed moet
worden nagegaan zodat er een profiel kan worden opgesteld van de vrouw met een
verhoogd risico. Dit kan een hulp zijn bij het toepassen van strategieën voor screening,
preventie en therapie.
Dit laatste geeft dus aan bij wie het nodig is om te screenen voor anemie tijdens de
zwangerschap of in de periode waarin het koppel een duidelijke zwangerschapswens
heeft. Daarnaast kan tijdens deze literatuurstudie ook de aandacht worden gevestigd
op het zoeken naar verschillende mogelijkheden voor het screenen voor de
aanwezigheid van anemie. Nadat kan worden beslist op basis van dit onderzoek wie
moet worden gescreend, kan nu de vraag worden gesteld hoe er moet worden
gescreend. Dus welke tests er moeten aangewend worden en welke parameters er
moeten onderzocht worden. Een eerste idee gaat uit naar een bloedafname met
controle van het aantal rode bloedcellen, de hemoglobine- en de hematocrietwaarde.
Maar er kunnen via literatuuronderzoek meer specifieke en meer betrouwbare
onderzoeksmogelijkheden aangeboden worden. Bij deze verschillende
onderzoeksmethodes is het belangrijk om na te gaan in welke mate het resultaat van de
test significant is en of de test kosten-effectief is. Dit laatste speelt een belangrijke rol
in een maatschappij waarin de zorgverzekering een wankele basis heeft. Het is
belangrijk om een screeningsmethode aan te wenden, die voor een grote populatie kan
worden gebruikt zonder hierbij een financieel probleem te scheppen. Kenmerkend
voor het screenen naar een bepaalde pathologie is dat het voor veel personen kan
worden gebruikt als controlemethode, zodat, indien nodig, een behandeling kan
worden opgestart. Dus de test moet sensitief en specifiek zijn, dit houdt respectievelijk
in dat de test geen vals negatieve en geen vals positieve resultaten mag weergeven. Dit
wil zeggen dat indien de patiënte anemisch is, dit moet kunnen worden aangetoond
met een maximaal sensitieve test, dit houdt een zo hoog mogelijke ware positiviteit in.
Indien de patiënte niet anemisch is, moet een maximaal specifieke test een negatief
resultaat weergeven, dit houdt een zo hoog mogelijke ware negativiteit in.
Dus de literatuurstudie moet een antwoord geven op een aantal vragen in verband met
de screening: ten eerst wie, ten tweede welke parameters en ten laatste welke methode
er aangewend moet worden voor het screenen van een patiënte voor en tijdens de
zwangerschap.
Het uiteindelijke doel van deze literatuurstudie is te komen tot een praktische aanpak
van het probleem van de invloed van anemie op vruchtbaarheid en zwangerschap. Dit
kan worden verwezenlijkt door het analyseren van reeds aangewende preventieve en
therapeutische maatregelen, deze te beoordelen op bruikbaarheid en de bruikbare
methodes samen te vatten in deze scriptie.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
13
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Preventie van anemie lijkt zeer handig, maar het is belangrijk dat de methode
praktisch bruikbaar en kosten-effectief is. Therapeutische interventies zijn ook nodig
te bestuderen omdat deze het probleem aanpakken terwijl het al aanwezig is en zo
kunnen nadelige gevolgen worden vermeden. Het spreekt voor zich dat er een
correlatie bestaat met de screeningsmethode, want de keuze tussen het gebruiken van
preventie of van therapie is afhankelijk van het moment van screening. Bij de analyse
van de preventie en therapie moet er rekening gehouden worden met de effecten op
korte en lange termijn, de bijwerkingen indien deze aanwezig zijn, de prijs en de
kosten-effectiviteit, de nodige dosis en het aantal dosissen per dag, de bruikbaarheid
van het product en de manier van distributie. Zo kunnen de in de literatuur gevonden
methodes worden bestempeld als wel of niet bruikbaar en zo kan in deze scriptie een
overzicht worden gegeven van de reeds aangewende, effectieve strategieën.
In deze paragraaf werd een overzicht gegeven van de verschillende vragen, die men
nodig achtte te analyseren bij het begin van dit literatuuronderzoek en hieruit werden
de verschillende onderwerpen, die zullen worden besproken in deze scriptie, afgeleid.
3. Methodologie
Voor het opzoeken van literatuur werd aangevat, werden de doelstellingen in samenspraak met
de promotor opgesteld voor deze literatuurstudie “De invloed van anemie op vruchtbaarheid
en vroege zwangerschap.”. Het was de bedoeling dat er informatie werd opgezocht over de
invloed van anemie op vruchtbaarheid en zwangerschap in de breedste zin van het woord, dit
impliceert: alle leeftijden, alle gebieden en alle vormen van anemie. Hieruit moest dan de
literatuur met betrekking tot Westerse, jonge vrouwen tijdens hun zwangerschap of met
vruchtbaarheidsproblemen worden geselecteerd en moest worden nagegaan welke vorm van
anemie de meeste invloed heeft. Het uiteindelijke doel was het formuleren van adviezen en
aanbevelingen.
Dus deze doelstellingen voor het te onderzoeken onderwerp impliceren:
1. Heeft anemie invloed op fertiliteit?
2. Heeft anemie invloed op zwangerschap? Zijn deze gevolgen ernstig?
3. Bestaat er bij patiënten, die een IVF-behandeling nodig hebben, een correlatie tussen de
uitkomst van de behandeling en de eventuele aanwezigheid van anemie?
4. Welke vorm van screening moet worden aangewend? Welke vorm heeft de hoogste
efficiëntie en sensitiviteit?
5. Is het zinvol om preventieve maatregelen te nemen?
6. Moeten screening en preventie worden uitgevoerd bij alle patiënten of enkel bij
risicogroepen?
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
14
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Er werd gebruikgemaakt van de zoekmachine Pubmed voor dit literatuuronderzoek. De
gebruikte zoektermen zijn ‘impact of anemia in fertility’, ‘impact of anemia in miscarriage’,
‘influence of anemia on fertility’, ‘influence of anemia on reproduction’, ‘influence of anemia
on pregnancy’, ‘influence of anemia on early pregnancy’, ‘impact of anemia on early
pregnancy’, ‘anemia and fertility’, ‘infertile women with anemia’, ‘”iron deficiency” fertility’,
‘”iron deficiency” embryo’, ‘”iron deficiency” foetus’, ‘”iron deficiency” pregnancy’, ‘”iron
deficiency” pregnancy complication’.
Bepaalde zoektermen leverden geen resultaten op en daarom werden deze hier niet vermeld.
Andere zoektermen leverden zodanig veel resultaten op, dat er aan de hand van de limits
een voorselectie werd uitgevoerd van de artikelen. Deze limits waren: links to (free) full text
& abstract, artikelen handelend over ‘humans’ en een selectie van de talen van de te zoeken
literatuur: Nederlands – Frans – Engels.
Ook werden referenties van sommige geselecteerde artikelen nagegaan.
Aan de hand van deze zoektermen werd er een uitgebreid aanbod aan literatuur gevonden. De
resultaten handelen vooral over anemie & zwangerschap, preventie & supplementen, screenen
& testmethodes en risicofactoren voor de invloed van anemie op zwangerschap. Toch werden
er ook een beperkt aantal teksten gevonden, die een relatie tussen anemie & vruchtbaarheid als
onderwerp hebben en deze correlatie mogelijk kunnen aantonen.
De geselecteerde artikelen bevatten meestal informatie over de invloed van anemie op
vrouwen in een Westerse samenleving. Uiteraard waren er veel artikelen die handelden over
anemie in Zuiderse landen, onder de vorm van sikkelcelanemie of thalassemie, en in
ontwikkelingslanden, door ondervoeding en slechte leefomstandigheden. Maar deze artikelen
werden buiten beschouwing gelaten met uitzondering van enkele artikelen, die ertoe zullen
dienen om een vergelijking te beschrijven tussen de situatie in het Westen en in
ontwikkelingslanden.
Er werd een selectie van bruikbare artikelen gemaakt uit de 120 gevonden artikelen. De
dubbele artikelen werden er ten eerste uitgeselecteerd. Daarna werden de artikelen verdeeld
volgens onderwerp: anemie & zwangerschap (meerderheid), anemie & vruchtbaarheid, test- &
screeningmethodes, therapieën & supplementen (tweede grootste groep), risicofactoren voor
een negatief effect van anemie tijdens de zwangerschap en hemoglobinopathieën.
Als laatste stap van de selectie van de literatuur werden de abstracts gelezen en werden de
artikelen volledig diagonaal doorgenomen.
Vervolgens werd er een structuur opgesteld van de scriptie en hierbij werd telkens genoteerd
welke teksten er bij het passende onderdeel moeten gebruikt worden.
Dankzij deze gedetailleerde manier van weergave konden telkens een aantal artikelen worden
geselecteerd, die moeten gebruikt worden voor het betreffende stuk tekst.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
15
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
De teksten werden dan een voor een gelezen en uit de literatuur werd de nodige informatie in
eigen verwoording toegevoegd aan de tekst en zo werd een samenhang tussen de verschillende
literatuurbronnen bekomen.
4. Resultaten
Invloed van anemie op zwangerschap
a) Anemie verandert de zwangerschapsoutcome
Er bestaan vele uiteenlopende resultaten van onderzoek over de invloed van
anemie op de groei van de foetus en het resultaat van de zwangerschap.
Vooral de associatie tussen anemie en een laag geboortegewicht en\of een
vroegtijdige bevalling wordt vaak vermeld.
De invloed van anemie op prematuriteit.
Uit verschillende onderzoeken kan worden besloten dat anemie een
vroegtijdige bevalling veroorzaakt.
Prematuriteit wordt volgens de World Health Organisation (WHO)
gedefinieerd als een bevalling voor het eind van de 37ste
zwangerschapsweek of een zwangerschapsduur van minder dan 295 dagen,
geteld sinds de eerste dag van de laatste menstruatie. (Allen 2001)
Hierbij kan worden de vraag gesteld wanneer tijdens de zwangerschap deze
invloed het grootst is. Er kan worden besloten dat vooral tijdens het eerste
en tweede trimester de invloed van anemie op de zwangerschap het grootst
is. (Scanlon, Yip et al. 2000)
Dit is tegenovergesteld aan de situatie in het derde trimester van de
zwangerschap, waarin er geen oorzakelijk verband bestaat tussen een
verlaagd hemoglobinegehalte en een verhoogd risico voor preterme
bevalling. Dit kan verklaard worden door de fysiologische hemodilutie, die
ontstaat tijdens het verloop van de zwangerschap. Dit is een fysiologische
vorm van anemie, die in het derde trimester moeilijker te onderscheiden is
van een pathologische, ferriprieve anemie. Dus hierdoor is de predictieve
waarde van de tests voor het opsporen van ferriprieve anemie tijdens het
derde trimester lager. Het mechanisme van hemodilutie wordt later in deze
scriptie besproken. (Scanlon, Yip et al. 2000)
De ernst van de maternele anemie speelt ook een belangrijke rol. Dit kon
worden aangetoond door een onderzoek van de
gezondheidspromotiecampagne ‘the Centers for Disease Control and
Prevention’ in de Verenigde Staten.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
16
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Er werd gevonden dat ten gevolge van een laag hemoglobinegehalte tijdens
het eerste en tweede trimester van de zwangerschap er een verhoogd risico
van vroegtijdige bevalling bestaat, met een zwangerschapsduur van minder
dan 37 weken. (Scanlon, Yip et al. 2000)
Er treedt bij meting in het eerste trimester een stijging van het risico voor
vroegtijdige bevalling op van 8,0% bij een normaal hemoglobinegehalte
naar 11,1% bij een laag hemoglobinegehalte, naar 11,8% bij een milde
anemie en naar 15,0% bij een matig tot ernstige anemie. In vergelijking met
zwangere vrouwen in het eerste of tweede trimester met een normale
hemoglobineconcentratie is het risico op een vroegtijdige bevalling voor
vrouwen met een laag hemoglobinegehalte 10-30% verhoogd, voor
vrouwen met een milde anemie is het risico 30-40% verhoogd en voor
vrouwen met een matig tot ernstige anemie is het risico ongeveer 70%
verhoogd. Dus hoe lager het hemoglobinegehalte of hoe ernstiger de anemie
(hemoglobinegehalte lager dan 9-10g/dl), hoe hoger het risico op een
vroegtijdige bevalling. (Scanlon, Yip et al. 2000)
De verschillende gradaties van de ernst van de anemische conditie van de
zwangere vrouw kunnen worden uitgedrukt via de
hemoglobineconcentratie. Dit kan ook worden aangewend om het belang
aan te duiden van de invloed van de ernst van de anemie op de
zwangerschapsoutcome. Hiermee kan er een duidelijker overzicht worden
gegeven. Er werd namelijk aangetoond dat een anemie met een
hemoglobineconcentratie tussen 10 en 10,9 g/dl het risico op prematuriteit
1,6 keer verhoogt, met een hemoglobineconcentratie tussen 9 en 9,9 g/dl 2,6
keer verhoogt en een anemie met een hemoglobineconcentratie tussen 6 en
8,9 g/dl 3,7 keer meer aanleiding tot vroegtijdige bevallingen geeft. (Scholl
and Reilly 2000)
Hierbij kan er ook worden onderzocht bij welke hemoglobineconcentratie
deze correlatie tussen anemie en een vroegtijdige bevalling het sterkst is.
Een studie in Wales uitgevoerd door Murphy et al. toonde een U-vormige
distributie aan van de invloed van de hemoglobineconcentratie op het risico
op vroegtijdige bevalling. Dit impliceert dat tijdens het eerste trimester van
de zwangerschap een te lage, maar ook een te hoge
hemoglobineconcentratie aanleiding geeft tot prematuriteit. Deze correlatie
tussen een verhoogde hemoglobineconcentratie en een negatieve outcome
van de zwangerschap wordt later in deze scriptie nog besproken. (Scholl
and Reilly 2000)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
17
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Een anemische conditie kan door verschillende zaken worden veroorzaakt.
Het is van belang om een onderscheid te maken tussen de verschillende
mogelijke oorzaken van anemie en welke invloed deze hebben op het
voorkomen van een premature bevalling.
Scholl et al. toonde via hun onderzoek bij zwangere vrouwen in New Jersey
aan dat ferriprieve anemie een verhoogd risico voor premature bevalling
kan veroorzaken. Er werd een onderscheid gemaakt tussen ferriprieve
anemie en anemie ten gevolge van andere oorzaken, zoals inflammaties,
infecties en hemodilutie. Dit gebeurde via het meten van de
ferritineconcentratie in het serum; want anemieën, veroorzaakt door een
ander pathologisch mechanisme, geven geen aanleiding tot een lage
ferritineconcentratie. Dit onderzoek toonde aan dat ferriprieve anemie,
aanwezig vroeg tijdens de zwangerschap, een verdubbeling van het risico
voor prematuriteit veroorzaakt. Daartegenover staat dat werd aangetoond in
dit onderzoek dat andere vormen van anemie niet kunnen worden
geassocieerd met een verhoging van het risico van vroegtijdige bevalling.
(Scholl and Reilly 2000)
Een vergelijkende studie van de invloed op de zwangerschapsoutcome ten
gevolge van ferriprieve anemie ten opzichte van ten gevolge van nietferriprieve anemie toonde aan dat enkel ferriprieve anemie tijdens het eerste
en tweede trimester het risico op prematuriteit en een laag geboortegewicht
van de pasgeborene verhoogt. Dus anemie, die wordt veroorzaakt door
andere zaken dan ijzerdeficiëntie, is niet geassocieerd met prematuriteit of
een laag geboortegewicht van de baby. (Scanlon, Yip et al. 2000)
Daarnaast werd ook aangetoond dat een vaginale bloeding, in aanwezigheid
van een ferriprieve anemie, het risico op prematuriteit vijf maal verhoogt.
Ten opzichte van het voorkomen van een vaginale bloeding in
aanwezigheid van een anemie, veroorzaakt door andere mechanismen, is het
risico slechts verdubbeld. Vaginale bloeding, aanwezig voor of tijdens een
eerste prenatale zorg, komt bij 18% van de anemische, zwangere vrouwen
voor. Dus het risico op een negatieve zwangerschapsoutcome is het grootst
in aanwezigheid van ferriprieve anemie. (Scholl and Reilly 2000)
Belangrijk hierbij is nogmaals op te merken dat enkel ferriprieve anemie
tijdens het eerste trimester van de zwangerschap een significante verhoging
van het risico veroorzaakt.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
18
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
In tegenstelling tot de anemie aanwezig in het tweede en derde trimester
van de zwangerschap, wat meer kadert in de fysiologische hemodilutie van
het maternele plasmavolume tijdens het verloop van de zwangerschap.
Vooral na de dertigste zwangerschapsweek is anemie niet meer
geassocieerd met een verhoogd risico van vroegtijdige bevalling. (Scholl
and Reilly 2000)
De invloed van anemie op het geboortegewicht van het kind.
Een tweede belangrijk gevolg van de aanwezigheid van anemie tijdens de
zwangerschap is een daling van het geboortegewicht van de pasgeborene.
De Camden Studie, een studie waarbij de evolutie van en de nutritie tijdens
de zwangerschap bij jonge vrouwen in New Jersey werd onderzocht, toonde
een negatieve outcome van de zwangerschap ten gevolge van anemie aan.
Hiertoe werd bij jonge vrouwen, meerderheid uit een laag economische
klasse, bij het begin van de studie, die kaderde in hun prenatale zorg en
begeleiding van hun zwangerschap, gescreend voor anemie. Bij 27,9% van
de deelnemende zwangere vrouwen werd de aanwezigheid van anemie
bevestigd, daarvan was 12,5% te wijten aan een ijzertekort (3,5% van de
volledige onderzoekspopulatie). Andere oorzaken voor anemie waren onder
andere de fysiologische hemodilutie, vaginale bloeding en de aanwezigheid
van een infectie. Daarnaast had 9,6% van de onderzoekspopulatie last van
ijzerdeficiëntie zonder anemische symptomen. Er werd aangetoond dat de
aanwezigheid van ferriprieve anemie bij jonge vrouwen tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap het risico op een laag geboortegewicht van
de pasgeborene driemaal verhoogt. Deze studie hield rekening met
confounding variabelen en kon aantonen dat deze correlatie niet bestaat
voor andere vormen van anemie. (Scholl and Hediger 1994)
Ook volgens een experimenteel onderzoek op ratten kon worden
aangetoond dat ferriprieve anemie een lager geboortegewicht veroorzaakt.
Door een ijzerdeficiënt dieet te geven aan de ratten van het onderzoek, werd
een daling van de ijzerconcentratie geïnduceerd. Hierdoor ontstond er een
daling van de maternele hematocrietwaarde en hemoglobineconcentratie.
Dit veroorzaakte een duidelijke daling van het geboortegewicht van de
babyratten. Er kon een verschil worden bepaald van 10% tussen het
geboortegewicht van de babyrat van de moeder, die een normaal dieet met
voldoende ijzer (50 mg/kg) kreeg, en het geboortegewicht van de babyrat
van de moeder met een ijzerdeficiënt dieet (7,5 mg/kg). (Gambling,
Charania et al. 2002)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
19
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Opmerkelijk hierbij is dat er een verschil van 30% bestaat tussen de
gewichten van de levers van de verschillende babyratten, dus er bestaat een
disproportie in de relatieve grootte van de levers. (Gambling, Charania et al.
2002)
Door de daling van het gewicht van de foetus treedt er een wijziging op van
de ratio van het placentaire gewicht op het foetale gewicht. Volgens
Gambling et al. ligt de verklaring voor de daling van het geboortegewicht
bij de afhankelijkheid van de foetale groei en ontwikkeling van de
placentaire groei, differentiatie en functie tijdens de zwangerschap. De
precieze mechanismen zijn nog niet volledig duidelijk voor deze
onderzoekers, maar er bestaat een sterk vermoeden voor de rol van de
activiteit van lokale immune en endocriene factoren. Vele factoren spelen
hierbij een rol, maar van belang voor de groei van de foetus is een
verandering van de productie van de cytokines. Er werd een stijging van de
TNFα-concentratie (tumor necrosis factor) en een stijging van de leptineconcentratie bij de ijzerdeficiënte ratten opgemerkt. Deze cytokines worden
tijdens een normale zwangerschap in beperkte mate geproduceerd en
hebben bij lage hoeveelheid een gunstige rol. TNFα zorgt bijvoorbeeld voor
een turnover van de placentaire cellen of trofoblasten en heeft een rol in de
regulatie van de placentaire steroïdenproductie. Leptine heeft waarschijnlijk
een rol als groeifactor voor de foetus. Bij de aanwezigheid van verhoogde
stress is de concentratie van de cytokines gestegen. Daardoor ontstaat er een
nadelig effect ten gevolge van deze cytokines, dus het uitgeoefende effect is
zeer afhankelijk van de concentratie. Er bestaat over de specifieke pathways
en functies van de verschillende elementen nog veel onzekerheid.
(Gambling, Charania et al. 2002)
De daling van de ijzerconcentratie bij de moederrat veroorzaakt een daling
van de ijzerconcentratie ter hoogte van de placenta en de foetus en een
daling van de hematocrietwaarde van de foetus. Opvallend is wel dat de
daling gemeten ter hoogte van de placenta en de foetus minder groot was
dan bij de moeder, dus er moet een beschermende factor aanwezig zijn ter
hoogte van de placentaire foetale unit. Deze zorgt ervoor dat bij de
verdeling van het opgenomen ijzer in het lichaam van de moeder de
prioriteit ligt bij de foetus en minder bij het aanleggen van ijzerreserves bij
de moeder, door de voorkeur van ijzerverdeling ten voordele van
ontwikkelende structuren.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
20
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Hierdoor zal tegen het eind van de zwangerschap ongeveer 70% van het
opgenomen ijzer worden geleverd aan de groeiende foetus.
Mechanismen, die dit verwezenlijken in de aanwezigheid van maternele
ijzerdeficiëntie, zijn een verhoging op RNA- en eiwitniveau van de
expressie van transferrine receptoren en DMT1, een transmembraan
transporter van ijzer ter hoogte van de placenta. (Gambling, Charania et al.
2002)
Relatie tussen prematuriteit en daling van het geboortegewicht.
Het is belangrijk om op te merken dat de correlatie tussen maternele anemie
en het voorkomen van een lager geboortegewicht bij de baby ook mogelijks
kan verklaard worden door een kortere zwangerschapsduur. Prematuriteit of
een verkorting van de zwangerschapsduur wordt wel, zoals hierboven al
verduidelijkt, veroorzaakt door de aanwezigheid van anemie.
Dus een lager geboortegewicht kan ook worden beschouwd als het gevolg
van een premature bevalling, dat op zijn beurt het gevolg kan zijn van de
aanwezigheid van een maternele, ferriprieve anemie. Onderzoek toonde aan
dat een laag geboortegewicht aanwezig is bij 5,9% van de, aan het
onderzoek deelnemende, zwangere vrouwen uit ontwikkelde landen. Een
laag geboortegewicht ten gevolge van intra-uteriene groeiretardatie komt bij
2,6% voor en ten gevolge van prematuriteit bij 3,3% van de vrouwen uit de
studie. (Allen 2001)
Daarnaast werd ook aangetoond dat er een belangrijke overlap bestaat
tussen de risicofactoren voor prematuriteit en voor de aanwezigheid van een
lager geboortegewicht bij de baby. Niet-nutritionele risicofactoren voor een
daling van het geboortegewicht bij baby’s in Westerse landen zijn
bijvoorbeeld bloedingen, een hoge pariteit, uteriene of placentaire
abnormaliteiten, de grootte van de ouders, genetische factoren en majeure
congenitale malformaties. Niet-nutritionele risicofactoren voor prematuriteit
bij Westerse vrouwen zijn bijvoorbeeld een kleine gestalte van de moeder,
een lager diploma van de moeder, een alleenstaande of ongehuwde moeder,
roken, diabetes, een urineweginfectie twee weken voor de bevalling,
hypertensie aanwezig voor de zwangerschap, ernstige hypertensie ten
gevolge van de zwangerschap, antecedenten van prematuriteit, antecedenten
van een laag geboortegewicht of perinatale sterfte. Er bestaat een hele lijst
van gemeenschappelijke risicofactoren voor zowel prematuriteit, als een
daling van het geboortegewicht.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
21
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
In welke mate deze factoren van belang zijn, is wel verschillend voor het
risico voor prematuriteit ten opzichte van voor het risico van de
aanwezigheid van een lager geboortegewicht. (Allen 2001)
Factoren, die leiden tot prematuriteit, maar niet tot een daling van het
geboortegewicht, zijn een cervicaal trauma, psychologische factoren zoals
stress of angst, maternele infecties met of zonder koorts en blootstelling aan
diethylstilbestrol (Dit is een verbinding met oestrogene activiteit, een
synthetisch oestrogeenhormoon, dat vroeger werd gegeven aan zwangere
vrouwen om het miskraamrisico te verminderen. Het effect bleef uit, maar
er ontstond wel een zeer nefaste bijwerking, namelijk afwijkingen van de
inwendige geslachtsorganen bij de vrouwelijke foetussen. Daardoor wordt
dit product niet meer gebruikt sinds 1974.). (Allen 2001)
Het onderzoek toonde ook aan dat prematuriteit nog steeds de belangrijkste
oorzaak is van perinatale mortaliteit en morbiditeit en dat dit nog steeds een
belangrijk probleem is in zowel de ontwikkelingslanden, als de ontwikkelde
landen. Er werd zelfs in de ontwikkelde, Westerse landen een lichte stijging
van het aantal bevallingen opgemerkt over de laatste twintig jaar van 6,6%
naar 9,8% voor bevallingen voor de 37ste zwangerschapsweek, van 1,7%
naar 2,3% voor bevallingen voor de 34ste zwangerschapsweek en van 1%
naar 1,2% voor bevallingen voor de 32ste zwangerschapsweek. Deze stijging
van het aantal gevallen van prematuriteit kan worden verklaard door
vroegere en betere datering van de zwangerschapsduur via echografie, het
meer voorkomen van een preterme inductie van de arbeid ten gevolge van
foetale groeiretardatie, een stijging in het gebruik van cocaïne en een
stijging van het aantal ongehuwde zwangere vrouwen. (Allen 2001)
Deze factoren met invloed op het voorkomen van prematuriteit werden
aangetoond in een Canadeze studie, uitgevoerd tussen 1978 en 1996,
gebaseerd op een ziekenhuispopulatie via analyse van de obstetricale,
neonatale en maternele gegevens van 65574 geboren kinderen in deze
periode in het Royal Victoria ziekenhuis in Quebec. Het cocaïnegebruik
tijdens de zwangerschap is, net zoals alcohol- of nicotinegebruik, onderdeel
van slechte lifestyle-gewoontes, die de outcome van de zwangerschap
mogelijk kunnen schaden. Het gebruik van deze middelen werd via een
enquête, die de moeder zelf moest invullen, onderzocht bij de populatie van
deze studie. Tijdens de studieperiode werd er een significante stijging van
het gebruik van cocaïne opgemerkt bij deze, niet verder gespecifieerde,
populatie.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
22
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Deze stijging gaf aanleiding tot een hogere incidentie van bevallingen voor
de zevenendertigste zwangerschapsweek. (Kramer, Platt et al. 1998)
Andere vormen van invloed van anemie op de zwangerschap.
Naast een verhoogd risico voor een premature bevalling en een verhoogd
risico voor een daling van het geboortegewicht, kan een maternele anemie
de zwangerschapsoutcome ook nog op andere manieren beïnvloeden.
Een andere studie van Godfrey et al. toonde aan dat er een link bestaat
tussen maternele, ferriprieve anemie tijdens de zwangerschap en een
verhoging van het gewicht van de placenta. Hieruit volgt dat er een
verhoging van de ratio van het placentaire gewicht op het geboortegewicht
van het kind ontstaat. Dit laatste is geassocieerd aan een verhoging van het
risico voor hypertensie tijdens het kind zijn of haar latere leven. (Scholl and
Hediger 1994)
Een experimenteel onderzoek op ratten toonde aan dat maternele
ijzerdeficiëntie tijdens de eerste helft van de zwangerschap aanleiding kan
geven tot een daling van de groei van het embryo, een vergroting van het
hart en een vertraagde ontwikkeling van de vascularisatie. Er kon een daling
van de kruin-romp-lengte en een daling van het aantal aanwezige somieten
(Dit zijn segmenten mesoderm, die langs de neurale buis liggen
gerangschikt. Het zijn tijdelijke embryonale structuren, die later in de
ontwikkeling de wervelkolom, de ribben, een deel van de huid en de
rugspieren zullen vormen.) worden vastgesteld bij embryo’s van
ijzerdeficiënte moederratten. Ook was er een reductie van de groei van de
dooierzak aanwezig en was de bloedcirculatie in de dooierzak van deze
embryo’s minder ontwikkeld. De systeemcirculatie was ten gevolge van
ijzertekort minder ontwikkeld, waarbij de bloedvaten van de dooierzak
dunner en minder vertakt zijn. Dit onderzoek toonde aan dat een lage
ijzerconcentratie een negatief effect heeft op de integriteit van de
bloedvaten zonder dat er afwijkingen aanwezig waren van de vorm van het
hart. Daarnaast werd er ook een vergroting van het hart vastgesteld. Dit kon
zowel relatief ten opzichte van de lichaamslengte, als via absolute metingen
van de grootte van het hart, worden vastgesteld. (Andersen, Gambling et al.
2006)
In deze studie werd ook aangetoond dat de aanwezigheid van deze
complicaties van ijzertekort tijdens de vroege zwangerschap aanleiding
kunnen geven tot complicaties op lange termijn.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
23
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Namelijk de aanwezigheid van hypertensie bij de pasgeborene, ondanks de
normale ijzerconcentratie aanwezig bij de pasgeborene. (Andersen,
Gambling et al. 2006)
De periode van cardiale ontwikkeling, zoals beschreven in dit
dierenexperimenteel onderzoek bij ratten, is in de humane ontwikkeling
aanwezig tussen de derde en vijfde zwangerschapsweek. Het is belangrijk
om op te merken dat de situatie van de ontwikkeling van de rat niet zomaar
mag geprojecteerd worden op de ontwikkeling van de mens. Maar ondanks
het feit dat beide ontwikkelingen niet zomaar kunnen vergeleken worden,
heeft dit onderzoek toch geleid tot het advies om de ijzerstatus van een
vrouw tijdens de vroege zwangerschap zo optimaal mogelijk te houden.
(Andersen, Gambling et al. 2006)
b) Pathofysiologie
De aanwezigheid van anemie tijdens de vroege zwangerschap leidt, zoals
hierboven vermeld, tot een verhoogd risico van vroegtijdige bevalling.
Hieruit volgt de vraag of er een bepaald verklarend mechanisme, waarbij
ijzer een cruciale rol speelt tijdens de ontwikkeling van de foetus in de
zwangerschap, bestaat voor deze correlatie. Een studie uit 2001 van Allen
L. beschrijft drie mogelijke verklaringsmodellen voor de invloed van
maternele anemie op een negatieve zwangerschapsoutcome, namelijk de
aanwezigheid van hypoxie, van oxidatieve stress en de aanwezigheid van
infecties. (Scholl 2005)
Chronische hypoxie, die het gevolg is van de aanwezigheid van anemie bij
de moeder, veroorzaakt een stress-respons bij zowel de moeder, als bij de
foetus. (Scholl 2005)
Tijdens de zwangerschap verhoogt de zuurstofnood voor het metabolisme
van de moeder en de foetus, zodat er een verergering van de hypoxie
optreedt. Dit veroorzaakt een reductie van het zuurstoftransport naar de
foetus. Daarnaast zorgt de hypoxie ook voor een activering van een
stressrespons. (Allen 2001)
Dit houdt de vrijstelling van Corticotropin Releasing Hormone (CRH) door
de placenta en hypothalamus in. (Dit hormoon speelt een belangrijke rol in
de foetale ontwikkeling en bereikt in normale omstandigheden aterm een
maximale concentratie en zorgt ondermeer voor een verhoging van de
uteruscontractiliteit.)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
24
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Dit heeft een invloed op de hypofysaire en adrenale activiteit van de foetus
en veroorzaakt een productie van cortisol door de foetus. Hierdoor treden er
bepaalde mechanismen op, waardoor er een vroegtijdige bevalling wordt
veroorzaakt. (Scholl 2005)
Dus de aanwezigheid van maternele stress en een verhoging van de CRHconcentratie kunnen aanwijzingen vormen voor het risico op prematuriteit.
Een verhoogde concentratie van CRH en cortisol is ook geassocieerd aan
intra-uteriene groeiretardatie en de groei van de neonatus tijdens de eerste
drie levensmaanden. (Allen 2001)
IJzerdeficiëntie kan, net zoals hypoxie, aanleiding geven tot een stijging van
de concentratie van het stresshormoon noradrenaline. Hierdoor wordt de
vrijstelling van Corticotropin Releasing Hormone (CRH) en cortisol
gestimuleerd. Een dierenexperimenteel onderzoek toonde aan dat een
verhoging van noradrenaline een reductie van de eiwitsynthese bij de foetus
veroorzaakt met als gevolg een gedaalde foetale groei. (Allen 2001)
Het tweede verklarende mechanisme is de aanwezigheid van een verhoogde
oxidatieve stress bij ijzerdeficiënte vrouwen. Dit kan leiden tot het
beschadigen van de maternele foetale unit door de oxidatieve schade ten
gevolge van de aanwezigheid van reactieve zuurstofmoleculen met hierdoor
ook een verhoogd risico voor prematuriteit. (Scholl 2005)
IJzerdeficiëntie kan ook een verhoogde oxidatieve stress veroorzaken via
het kwetsbaarder maken van de erythrocyten voor oxidatieve schade. (Allen
2001)
Een laatste mechanisme in aanwezigheid van anemie voor het ontwikkelen
van een negatieve zwangerschapsoutcome is een verlaagde immuniteit ten
gevolge van de ijzerdeficiëntie. (Scholl 2005)
IJzerdeficiëntie kan bijvoorbeeld aanleiding geven tot een verandering van
de functie van T- en B-cellen, een verminderde activiteit van fagocyten en
neutrofielen en een lagere bactericide celactiviteit. (Allen 2001)
Hierdoor ontstaat er een verhoogd risico voor infecties. Dit geeft aanleiding
tot een verhoogde productie van cytokines en prostaglandines en een
verhoogde secretie van Corticotropin Releasing Hormone, met prematuriteit
tot gevolg. (Scholl 2005)
Infecties vormen één van de belangrijkste pathologische risicofactoren voor
prematuriteit.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
25
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Dit wordt verklaard door preterme arbeid en premature ruptuur van de
vliezen ten gevolge van de aanwezigheid van bacteriën of inflammatoire
cytokines in de amnionvloeistof of in de chorioamnionmembranen. Het
cytokine, interleukine-1, veroorzaakt een stijging van de productie van
Corticotropin Releasing Hormone (CRH), die op zijn beurt zorgt voor een
stimulatie van de productie van de cytokines.
Onderzoek kon aantonen dat kinderen van moeders met een infectie
gemiddeld anderhalve week vroeger werden geboren dan kinderen van
moeders zonder infectie. (Allen 2001)
c) Hemodilutie
Tijdens de zwangerschap treden er vele fysiologische veranderingen op in
het lichaam van de moeder. Daarbij hoort ook de onevenredige expansie
van het bloedvolume (ongeveer 50%) en van de totale rode
bloedcellenmassa (ongeveer 25%). Dit resulteert in hemodilutie, een
verdunning van het bloed, waardoor er een daling ontstaat in het
hemoglobine- en hematocrietgehalte. (ACOG 2008)
Vanaf de zesde zwangerschapsweek treedt er een stijging op van het
plasmavolume bij een gezonde zwangere vrouw. Deze stijging is
onevenredig met de stijging in rode bloedcelmassa, er is een grotere
expansie van het bloedvolume dan dat er een stijging optreedt van het aantal
rode bloedcellen, waardoor een fysiologische daling optreedt van de
hemoglobineconcentratie tijdens de zwangerschap. Een gevolg hiervan is
dat er een significante verhoging van de zuurstoftransportcapaciteit bij de
zwangere vrouw optreedt ondanks de relatieve daling van de
hemoglobineconcentratie. Het plasmavolume stijgt 1250ml gedurende de
volledige zwangerschap, ongeveer 48% hoger dan bij een niet-zwangere
vrouw. De expansie verloopt in verschillende fasen met eerst een initiële
vlugge stijging, gevolgd door een tragere stijging van het volume vanaf de
dertigste zwangerschapsweek. Daartegenover staat de trage toename van de
rode bloedcelmassa, gespreid over de volledige zwangerschap, met een
totale toename van 18% of 250ml. Deze hemodilutie kan worden
beschouwd als een gunstige indicator voor normale foetale groei, dus voor
een succesvolle zwangerschap. (Sifakis and Pharmakides 2000)
Als verklaring voor de hoge expansie van het bloedvolume werd
beschreven dat de warmteproductie ter hoogte van de foetoplacentaire
eenheid aan de basis ligt. (Steer 2000)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
26
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Want dit veroorzaakt een stijging van de lichaamstemperatuur, waardoor er
een perifere vasodilatatie wordt geïnduceerd voor het verlies van de extra
geproduceerde warmte. De vasodilatatie veroorzaakt een daling van de
bloeddruk met hierdoor een stimulatie van de vrijstelling van aldosteron in
de bijnier. Hierdoor ontstaat er een retentie van zout en water met een
daling van de osmolaliteit en viscositeit van het bloed.
Dit is positief voor de circulatie van het bloed ter hoogte van de
intervilleuze vaten van de placenta, waar er een lage druk systeem aanwezig
is. De verhoging van de bloedflow stimuleert de foetale groei. Indien de
hemodilutie niet plaatsvindt, dan kan er een restrictie van de foetale groei
optreden met mogelijks ontstaan van een premature initiatie van de arbeid
voor de bevalling of van een verhoogde gevoeligheid van de foetus voor de
stress bij de bevalling of van een verkorte lichaamslengte van de
pasgeborene. Ook bestaat er een verhoogd risico voor het ontwikkelen van
preëclampsie. (Steer 2000)
De graad van hemodilutie is wisselend van persoon tot persoon waardoor
vrouwen met eenzelfde rode bloedcellenmassa verschillende
hemoglobineconcentraties kunnen hebben, dus hemoglobine alleen is geen
betrouwbare parameter voor het beoordelen van een anemie of de ijzerstatus
tijdens de zwangerschap. (Milman 2006)
Dit verklaart waarom er andere grenswaarden zijn voor anemie bij een
zwangere en niet-zwangere vrouw. Dus de verhoogde nood aan ijzer tijdens
de zwangerschap wordt niet enkel verklaard door de behoefte ter hoogte van
de foetus & de placenta en het bloedverlies tijdens de bevalling, maar ook
door de stijging van rode bloedcelmassa. (ACOG 2008)
d) Schade van stijging van hemoglobine
De invloed van stijging van hemoglobine op het geboortegewicht.
Een verhoogde hemoglobineconcentratie tijdens het eerste en tweede
trimester verhoogt het risico voor een kortere lichaamslengte van de
pasgeborene. Het percentage van pasgeborenen met een kleinere
lichaamsbouw bedraagt in het eerste trimester 11,6% bij een normale
hemoglobineconcentratie, 10,9% bij een hoognormale
hemoglobineconcentratie, 12,7% bij een hoge hemoglobineconcentratie en
13,1% bij een zeer hoge hemoglobineconcentratie. In het tweede trimester
treedt er ook een stijging op van het aantal baby’s met een kleinere
lichaamsbouw.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
27
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Deze bedraagt 12,5% bij een normale hemoglobineconcentratie, 12,2% bij
een hoognormale hemoglobineconcentratie, 14,0% bij een hoge
hemoglobineconcentratie en 16,9% bij een zeer hoge
hemoglobineconcentratie. (Scanlon, Yip et al. 2000)
Bij de aanwezigheid van een verhoogde hemoglobineconcentratie treedt er
een stijging van het risico voor een pasgeborene met een kleine gestalte op
met 30 à 40%. (Scanlon, Yip et al. 2000)
Het risico is het grootste bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 14,4
g/dl tijdens het tweede trimester. Deze correlatie geldt niet tijdens het derde
trimester. Een verhoogde hemoglobineconcentratie tijdens de zwangerschap
kan het gevolg zijn van het falen van de hemodilutie. Dit kan aanwezig zijn
bij zwangerschapshypertensie, preëclampsie of een gedaalde placentaire
perfusie. (Scanlon, Yip et al. 2000)
Er kon worden aangetoond dat maternele hypertensie voorkomt bij 7% van
de vrouwen met een hemoglobinegehalte lager dan 10,5 g/dl ten opzichte
van bij 42% van de vrouwen met een hemoglobinegehalte hoger dan 14,5
g/dl. Waarschijnlijk heeft dit te maken met het falen van de hemodilutie
tijdens de zwangerschap, mogelijk ten gevolge van een mislukte implantatie
of een genetische stoornis. Daarnaast treedt er ten gevolge van een
verhoogd hemoglobinegehalte een stijging op van de viscositeit van het
bloed, waardoor er een verslechtering optreedt van de uteroplacentaire
circulatie. Er zijn nog meer studies nodig om de verklaring van deze
correlatie verder uit te zoeken. (Sifakis and Pharmakides 2000)
Een verhoogde hemoglobineconcentratie kan niet ontstaan ten gevolge van
een te hoge dosis ijzersupplementen omdat er geen stijging kan optreden
van het gehalte aan hemoglobine boven wat optimaal is voor de patiënte,
want dit is gerelateerd aan de zuurstoftransportcapaciteit ter hoogte van de
weefsels. Een voorbeeld hiervan is dat patiënten met hemochromatose geen
verhoogde hemoglobineconcentratie hebben. (Scanlon, Yip et al. 2000)
De invloed van stijging van hemoglobine op prematuriteit.
In tegenstelling tot de invloed van anemie bestaat er geen significante
invloed van een verhoogde hemoglobineconcentratie op het voorkomen van
prematuriteit. (Scanlon, Yip et al. 2000)
Een verhoogde ferritineconcentratie in het derde trimester is wel
geassocieerd aan een verhoogd risico voor prematuriteit. Er treedt een
verhoging van het infectierisico op, zoals chorioamnionitis en sepsis van de
pasgeborene, als er een premature ruptuur van de vliezen optreedt.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
28
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Een verhoogde maternele ferritineconcentratie is ook gerelateerd aan het
falen van de hemodilutie. (Scholl and Reilly 2000)
e) Screeningsmethodes en diagnostische tests voor anemie
Als een zwangere vrouw op prenatale zorg komt met aanwezigheid van
klinische tekenen voor anemie, dan is het van belang om via efficiënte
diagnostische tests een juiste diagnose te stellen, zodat er een specifieke
behandeling kan worden ingesteld.
Kliniek.
Eerst en vooral is er nood aan een grondige anamnese en een algemeen
klinisch onderzoek. Bij 98% van de patiënten wordt de anemie veroorzaakt
door een ijzerdeficiëntie, dus een ferriprieve anemie, die via verschillende
parameters kan worden gediagnosticeerd. De resultaten moeten steeds
gerelateerd worden aan het klinische verhaal van de patiënte. Als
bijvoorbeeld de zwangere vrouw reeds ijzersupplementen inneemt, dan
moet er gedacht worden aan de aanwezigheid van een bloeding of een
verstoorde gastro-intestinale absorptie van het ijzer. (Milman 2008)
Als via deze parameters een ferriprieve anemie kan worden uitgesloten, dan
is het belangrijk om te zoeken naar andere oorzaken van anemie. Er moet
worden rekening gehouden met het klinische verhaal en de etniciteit van de
zwangere vrouw. Daarnaast bestaan er specifieke tests, bijvoorbeeld het
meten van de foliumzuur- en vitamine B12-concentratie in het bloed en
testen voor het aantonen van de aanwezigheid van een hemoglobinopathie
of een hemolytische anemie. (Milman 2008)
De literatuurstudie moet een antwoord geven op een aantal vragen in
verband met het screenen: ten eerste welke patiënten moeten gescreend
worden en ten tweede welke methode er aangewend moet worden voor de
screening voor en tijdens de zwangerschap.
Meten van hemoglobine, hematocriet en MCV.
Een primaire screening voor anemie kan worden uitgevoerd via het meten
van de hemoglobineconcentratie en de hematocrietwaarde in het serum,
beide parameters zullen in aanwezigheid van een anemische conditie bij de
vrouw gedaald zijn. Deze tests zijn niet specifiek en onvoldoende sensitief
voor het opsporen van ferriprieve anemie. Het meten van het mean
corpuscular volume (MCV) kan extra informatie geven, want een
ferriprieve anemie is steeds microcytair, maar dit is ook niet specifiek.
(ACOG 2008)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
29
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Bovendien treedt er een stijging op van het MCV met ongeveer 4 femtoliter
tijdens de zwangerschap. Dit ontstaat zowel bij de gezonde, zwangere
vrouwen, als bij de ferriprieve, zwangere vrouwen.
Het meten van het MCV is dus niet betrouwbaar om te gebruiken als
diagnostisch middel voor het aantonen van de aanwezigheid van ferriprieve
anemie, die microcytair is bij niet-zwangere vrouwen. (Haram, Nilsen et al.
2001)
Populatie.
Het uitvoeren van de screening voor anemie is nodig bij alle zwangere
vrouwen. Bij asymptomatische vrouwen met een hematocrietwaarde lager
dan 33% tijdens het eerste trimester moet er een grondige evaluatie worden
uitgevoerd.
Op te merken is dat het hematocriet lager is bij Afrikaanse en Amerikaanse
vrouwen ten opzichte van Europese vrouwen, dus de grenswaarde voor alle
vrouwen kan ook op een hematocrietwaarde van 30% gesteld worden.
Het evalueren van de toestand van de zwangere vrouw houdt dus een
grondige anamnese, een klinisch onderzoek en een labo-onderzoek in. Er
wordt een telling uitgevoerd van de bloedelementen, hematocriet en
hemoglobine worden gemeten, maar daarnaast moet ook de ijzerstatus in
het serum worden bepaald. (ACOG 2008)
Ferritine.
IJzer wordt onder de vorm van ferritine als reserve in het lichaam
gestockeerd in de reticuloendotheliale cellen van het beenmerg, in de
hepatocyten van de lever en in de milt. Het functionele ijzer wordt
grotendeels ingebouwd in de haemmoleculen van hemoglobine. (Milman
2006)
Het grootste percentage van ferritine bevindt zich ter hoogte van de lever,
maar er is ook een klein percentage aanwezig ter hoogte van het serum. Dit
kleine percentage is representatief voor en in verhouding met het percentage
aanwezig in de lever. Hierdoor kan op een niet-invasieve manier via het
bepalen van de ferritineconcentratie in het serum een indirecte meting van
de ijzerstatus in het lichaam worden uitgevoerd. (Offner 2008)
De aanwezige ijzerreserves kunnen op een betrouwbare manier worden
geëvalueerd via het meten van de ferritineconcentratie in het serum, waarbij
1µg/L serum ferritineconcentratie representatief is voor 7-8mg bruikbaar
ijzer. De ferritineconcentratie in het serum is een weergave van de
capaciteit van de ijzerreserve in het lichaam. (Milman 2006)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
30
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Een ferritineconcentratie van 60 µg/l weerspiegelt een ijzerreserve van
ongeveer 500 mg in het lichaam.
Een ferritineconcentratie tussen 15 en 30 µg/l is een aanwijzing voor een
ijzerreserve, die onvoldoende groot is om te voldoen aan de behoeftes van
de zwangerschap. (Haram, Nilsen et al. 2001)
Dus de ijzerstatus van de zwangere vrouw moet worden gecontroleerd in
het serum. Bij de aanwezigheid van een ferriprieve anemie is er een lage
concentratie van het vrije ijzer aanwezig in het plasma (normaalwaarde 40175 µg/dl), een lage ferritineconcentratie in het serum (normaalwaarde meer
dan 10-15 µg/dl), een hoge totale ijzerbindende capaciteit in het plasma
(TIBC) (normaalwaarde 216-400 µg/dl), een stijging van de
transferrinesaturatie (normaalwaarde 16-60%) en een stijging van de
concentratie van vrij erythrocyt protoporfyrine (normaalwaarde minder dan
3 µg/g). (Protoporfyrine vormt, gecombineerd met ijzer, het haem-gedeelte
van hemoglobine.) Het meten van de ferritineconcentratie is het meest
sensitief en specifiek voor het stellen van de diagnose van ferriprieve
anemie. Bij een ferritineconcentratie kleiner dan 10-15 µg/l kan de diagnose
van ferriprieve anemie worden gesteld. (ACOG 2008)
Een combinatie van een laag hemoglobinegehalte met een lage
ferritineconcentratie in het serum is kenmerkend voor ferriprieve anemie.
Dit is omdat anemie tijdens de zwangerschap ten gevolge van andere
oorzaken, bijvoorbeeld een infectie, niet gepaard gaat met lage
ferritineconcentraties. De positief predictieve waarde van de metingen van
hemoglobine en ferritine tijdens de vroege zwangerschap wordt als
adequaat beschouwd. (Scholl and Hediger 1994)
Men spreekt van een verlaagde ijzerstatus vanaf een serum
ferritineconcentratie van 30µg/L, van een ijzertekort vanaf een serum
ferritineconcentratie lager dan 15µg/L en van een ijzerdeficiënte anemie
vanaf een serum ferritineconcentratie lager dan 12µg/L. (Milman 2008)
Nadelig bij het gebruik van de meting van de ferritineconcentratie is dat de
waarde zeer variabel is en mogelijk kan worden beïnvloed door acute of
chronische inflammaties of infecties. Er treedt een stijging op van de
ferritineconcentratie bij inflammatie, die niet in verhouding staat tot de
aanwezige ijzerstatus, doordat ferritine ook een rol speelt als acute-fase
reagens. Er is bewezen dat de concentratie drie maal hoger ligt in de
aanwezigheid van een infectie, dus de grenswaarde van 12-15 µg/l is niet
geldig bij de aanwezigheid van inflammatie of infectie.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
31
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Dus het kan nuttig zijn om rekening te houden met het klinische beeld van
de zwangere vrouw, een grondige anamnese en algemeen klinisch
onderzoek uit te voeren en om de parameters van inflammatie of infectie,
bijvoorbeeld CRP (C-reactieve proteïne in het plasma), te controleren
tijdens het labo-onderzoek voor het meten van de ferritineconcentratie.
(Beard 1994)
Een ander nadeel is de dag-tot-dag variabiliteit van de ferritineconcentratie
en andere ijzerparameters in het plasma. Bij jonge individuen is dit sterk
aanwezig, er kan een variabiliteit aanwezig zijn tussen 25% en 40%. Deze
fluctuaties zijn onafhankelijk van de grootte van de ijzerreserve in het
lichaam. Deze staan los van de fysiologische veranderingen tijdens de
zwangerschap, namelijk de hemodilutie met volume-expansie van het
plasma. De schommelingen hebben ook een effect op de bepaling van de
prevalentie van een nutritionele deficiëntie in de populatie en het bepalen
van de grenswaarden voor het stellen van een diagnose. Om een accurate
diagnose te kunnen stellen is het wenselijk om de inter-individuele (het
verschil ten opzichte van de populatie) en intra-individuele (het verschil van
dag tot dag bij de patiënte zelf), fysiologische variatie van de patiënte
gedurende de zwangerschap te kennen en hiervoor herhaaldelijke metingen
uit te voeren. (Beard 1994)
Variaties van de concentratie is ook mogelijk bij excessieve consumptie van
alcohol, er zal een stijging optreden. (Haram, Nilsen et al. 2001)
Ook moet er worden opgemerkt dat de ferritineconcentratie lager zal zijn in
het tweede en derde trimester ten gevolge van de hemodilutie. Dit is
onafhankelijk van de, op dat moment aanwezige, ijzerreserves in het
lichaam. Het is het gevolg van de wijzigingen van het plasmavolume en niet
het gevolg van een afname van de ijzerreserves. Omdat protoporphyrine
minder vatbaar is voor veranderingen, kan tijdens de latere zwangerschap
worden gebruik gemaakt van de meting van de concentratie van
protoporphyrine in de erythrocyten. (Haram, Nilsen et al. 2001)
Transferrinereceptoren.
Bij de aanwezigheid van ijzerdeficiëntie treedt er ook een stijging op van
het aantal transferrinereceptoren (TfR) op het oppervlak van de erytrocyten.
Daarom is dit een bruikbare parameter voor het bepalen van de
aanwezigheid van ferriprieve anemie. In het bloed kunnen de oplosbare
(soluble) vrije receptoren (sTfR) worden gemeten.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
32
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Dit zijn de transferrinereceptoren die na verloop van tijd loskomen van de
oppervlakte van de erytrocyten en vrij aanwezig zijn in het bloed. De
concentratie aan oplosbare transferrinereceptoren is evenredig met de
concentratie van de nog aan de erytrocyten gebonden receptoren, dus de
oplosbare receptoren stijgen ook bij ijzerdeficiëntie. In vergelijking tot de
ferritineconcentratie in het serum zijn de in serum oplosbare
transferrinereceptoren een weergave van de ijzerconcentratie op cellulair
niveau. Dit wordt verklaard door het feit dat de concentratie aan
transferrinereceptoren stijgt, als er een daling optreedt van de aanvoer van
ijzer naar de erytrocyten ten gevolge van een uitgeputte ijzerreserve. Dit
laatste kan worden uitgedrukt in de grootte van de ferritineconcentratie. Dus
de ferritineconcentratie is omgekeerd evenredig met de concentratie aan
oplosbare transferrinereceptoren in het serum. De combinatie van het meten
van deze beide concentraties is een betrouwbare screeningsmethode bij
zwangere vrouwen. (Milman 2006)
De diagnose van ferriprieve anemie kan gesteld worden vanaf een
concentratie van sTfR in het serum groter dan 8,5 mg/l. Dit is een sensitieve
diagnostische methode. Een ander voordeel is dat er geen verschil bestaat
tussen de gemiddelde sTfR-concentratie bij gezonde, zwangere vrouwen en
de gemiddelde concentratie bij de gezonde, niet-zwangere vrouwen.
(Milman, Bergholt et al. 1999)
De verhouding van de soluble transferrinereceptoren ten opzichte van
ferritine, dus de sTfR\ferritine-ratio, kan ook worden berekend. Door het
gebruik van deze ratio als screeningsmethode wordt er gecompenseerd voor
de fysiologische variaties van de ferritineconcentratie. (Milman 2008)
Een meting van de soluble transferrinereceptoren gebeurt aan de hand van
immunologische technieken. De receptoren zijn detecteerbaar in het serum
via de ELISA-techniek, dit is een enzym-linked immunoabsorbent assay.
De techniek heeft een goede sensitieve waarde voor het diagnosticeren van
ijzerdeficiëntie in het weefsel en wordt niet beïnvloed door de aanwezigheid
van inflammatie of door het stadium van de zwangerschap. (Beard 1994)
Beenmergpunctie.
Beenmergpunctie toont bij ferriprieve anemie een lage tot afwezige
ijzerconcentratie, maar dit is een pijnlijke en invasieve procedure en biedt
geen diagnostische meerwaarde als de ijzerstatus al duidelijk is. (Offner
2008)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
33
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Wanneer metingen uitvoeren?
Het is belangrijk om de ijzerstatus zo vroeg mogelijk in de zwangerschap te
evalueren. Idealiter worden de metingen uitgevoerd vooraleer hemodilutie
een vertekend beeld kan veroorzaken. De voorkeur gaat uit naar het meten
van ferritineconcentratie tijdens het eerste trimester. Later in de
zwangerschap kan er pas een betrouwbare diagnose worden gesteld op basis
van de combinatie van de resultaten van verschillende tests.
Het is van groot belang om steeds de resultaten van de onderzoeken te
correleren met de klinische toestand van de zwangere vrouw, bijvoorbeeld
moet er altijd worden nagegaan of er geen chronische aandoeningen of
abnormale condities, zoals ondervoeding, aanwezig zijn, die de
interpretaties van de resultaten kunnen compliceren. (Haram, Nilsen et al.
2001)
f)
Risicofactoren en oorzaken van ferriprieve anemie
Onder risicofactoren kan ten eerste lifestyle-factoren, zoals eetgewoontes,
rookgedrag, opleidingsniveau, financiële status en woonomgeving, worden
verstaan. Daarnaast zijn er ook socio-culturele factoren, zoals leeftijd
tijdens de eerste en huidige zwangerschap, etniciteit, godsdienst en culturele
gewoontes. Ten slotte kunnen ook medische factoren, zoals de antecedenten
binnen de medische voorgeschiedenis, huidige chronische aandoeningen, de
pariteit en de menstruele cyclus een invloed hebben op de kans voor het
ontwikkelen van anemie en voor het risico van een negatieve invloed op
zwangerschap en vruchtbaarheid.
Deze verschillende factoren moeten worden bestudeerd en hun causale
invloed moet worden nagegaan zodat er een profiel kan worden opgesteld
van de vrouw met een verhoogd risico.
Een eerste belangrijke, mogelijke risicofactor is het verschil in etniciteit
tussen de zwangere vrouwen. Onderzoek toonde een prevalentie aan van
21,55 per 1000 zwangere vrouwen in de Verenigde Staten voor anemie
aanwezig tijdens de zwangerschap. (Anemie werd bepaald vanaf de
grenswaarde van een hemoglobineconcentratie lager dan 10 g/dl.) Hierbij
was het opvallend dat de prevalentie hoger ligt voor niet-Hispanic, zwarte
vrouwen dan voor niet-Hispanic, blanke vrouwen, namelijk een prevalentie
van 35,38 per 1000 zwarte vrouwen ten opzichte van een prevalentie van
18,02 per 1000 blanke vrouwen.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
34
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Er treedt dus bijna een verdubbeling op van het aantal anemische vrouwen
bij het bekijken van het verschil tussen de zwarte vrouwen en de blanke
vrouwen. (ACOG 2008)
Dit kan worden verklaard doordat de hemoglobineconcentratie van zwarte
vrouwen gemiddeld 6,9 g/l (of 0,69 g/dl) lager ligt dan bij blanke vrouwen.
Dus een lager hemoglobinegehalte is fysiologisch bij zwarte vrouwen, het is
een fysiologisch raciaal verschil. Daarom kan het nuttig zijn om lagere cuttoff waarden, namelijk 1g/dl lager, te hanteren voor het diagnosticeren van
anemie bij zwarte vrouwen. Bij dezelfde hemoglobineconcentratie bij beide
zwangere vrouwen bestond er slechts een klein verschil voor het risico van
het aantal preterme bevallingen of het aantal pasgeborenen met een lager
geboortegewicht, namelijk een licht verhoogd, niet-significant risico voor
prematuriteit bij zwarte vrouwen met anemie tijdens het tweede trimester.
(Scanlon, Yip et al. 2000)
Vrouwen, afkomstig uit Westerse landen, hebben een lagere kans dan
vrouwen afkomstig uit ontwikkelingslanden voor het ontwikkelen van
anemie tijdens de zwangerschap. Dit wordt verklaard doordat vrouwen uit
de geïndustrialiseerde landen een grotere ijzerreserve in het lichaam hebben
en omdat het Westerse dieet een grotere hoeveelheid van goed
absorbeerbaar ijzer bevat. Daarom hebben zwangere vrouwen afkomstig
van ontwikkelingslanden een hogere nood aan ijzersupplementen. (Lynch
2000)
Naast het verschil in etniciteit speelt ook de leeftijd een belangrijke rol
voor de bepaling van het risicoprofiel. Onderzoek toonde aan dat
tienermoeders een hoger risico hebben voor de aanwezigheid van anemie
dan vrouwen met een gemiddelde leeftijd voor zwangerschap. (ACOG
2008)
Het risico voor ijzerdeficiëntie ligt dus hoger bij adolescenten. Dit kan
worden verklaard door een verstoring van het evenwicht tussen de
ijzerinname en de ijzerbehoefte bij adolescenten. Hoewel de ijzerinname
vergelijkbaar is met deze van volwassenen, ontstaat er toch een gestoorde
balans. Dit wordt veroorzaakt door de hogere ijzerbehoefte van de
groeiende en ontwikkelende adolescenten. (Beard 1994)
Tienerzwangerschappen hebben een negatieve invloed op het leven van
zowel de moeder als het kind.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
35
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Naast een gedaalde inname van gezonde voeding en hierbij de essentiële
nutritionele elementen, zijn er nog andere biologische en psychosociale
factoren, die een negatieve invloed kunnen hebben. Voorbeelden zijn de
lichaamsbouw van de jonge vrouw, de kennis over het ouderschap en over
de nodige vaardigheden, de aanwezigheid van angst en\of depressie, de
steun die ze krijgt van familie en vrienden en de financiële situatie van de
jonge moeder. (Beard 1994)
De socio-economische status speelt ook een belangrijke rol bij de
risicobepaling van volwassen vrouwen. De prevalentie van anemie tijdens
de zwangerschap bij vrouwen met een laag inkomen is hoger en bedraagt
1,8% in het eerste trimester, 8,2% in het tweede trimester en 27,4% in het
derde trimester. Dit kan veroorzaakt worden door de slechtere hygiëne,
levensstijl en woonomstandigheden ten gevolge van de lagere socioeconomische situatie. (ACOG 2008)
Het beoordelen van de invloed van het dieet is moeilijk omdat er weinig
studies bestaan die het voedingspatroon van zwangere vrouwen analyseren.
Maar omdat vrouwen weinig veranderen aan hun voedingsgewoontes
tijdens de zwangerschap, kan er beroep worden gedaan op nutritionele
onderzoeken bij niet-zwangere vrouwen. (Milman 2006)
In Denemarken werd aangetoond dat de gemiddelde ijzerinname bij
vrouwen ongeveer 9 mg/d bedraagt. Dit ligt lager dan de aanbevolen 12-18
mg/d en betekent dat de meerderheid van de vrouwen een te lage
ijzerinname in de voeding heeft. Eigenlijk bevat het dieet van de
meerderheid van de Westerse fertiele vrouwen te weinig ijzer. Dit is
inadequaat om te voldoen aan de behoeftes van het lichaam tijdens het
tweede en derde trimester van de zwangerschap. Veel wordt verklaard door
de sedentaire levensstijl waardoor vrouwen minder energie verbruiken
tijdens hun dagelijkse activiteiten en hierdoor een lagere hoeveelheid
calorieën moeten opnemen. De ijzerinname is proportioneel met de
hoeveelheid energetische voeding die wordt opgenomen, dus de ijzerinname
is laag bij Westerse vrouwen met een sedentaire levensstijl. Opvallend
hierbij is dat rokers minder eiwitten, vitamine C en ijzer innemen ten
opzichte van niet-rokende vrouwen. (Milman 2006)
Het is belangrijk om een onderscheid te maken tussen haem- en niet-haem
ijzer. Hoewel het Westerse dieet vooral niet-haem ijzer bevat, is toch haem
ijzer belangrijk want dit wordt beter geabsorbeerd in het lichaam.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
36
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Haem ijzer heeft een hogere biologische beschikbaarheid en is vooral
aanwezig in rundvlees, varkensvlees, gevogelte en vis. Vleesproducten
bevatten ook bepaalde stoffen, die de absorptie van niet-haem ijzer in het
lichaam bevorderen. Het spreekt voor zich dat het risico voor
ijzerdeficiëntie hoger is bij vegetarische vrouwen. (Milman 2006)
Een lage ijzerinname kan veroorzaakt worden door verschillende zaken.
Ten eerste een dieet met weinig ijzerhoudende voeding, zoals mosselen,
oesters, scampi’s, lever, rundvlees, kalkoen, ontbijtgranen, bonen en\of
linzen. Ten tweede een dieet zonder veel voedingsproducten die de
absorptie van ijzer versterken, zoals sinaasappelsap, pompelmoes,
aardbeien, broccoli en\of pepers. Ten laatste een dieet met veel
voedingsstoffen die de ijzerabsorptie verminderen, zoals zuivelproducten,
sojaproducten, spinazie, koffie en\of thee. (ACOG 2008)
Maximaal wordt 30% van het opgenomen ijzer uit de voeding geabsorbeerd
in het lichaam. Dus ongeveer 3 mg/d van de 9 mg ingenomen ijzer wordt
geabsorbeerd. Dit ligt lager dan de dagelijkse ijzerbehoefte tijdens de
zwangerschap. Er kon worden aangetoond dat 27 mg ijzer dagelijks zou
moeten worden ingenomen via producten met een biologische
beschikbaarheid van ongeveer 25% om te voldoen aan de behoeften van de
zwangerschap. Maar dit zou wijzigingen van de voedingsgewoontes nodig
maken en dit valt moeilijk te realiseren. (Milman 2006)
De medische en obstetrische antecedenten spelen ook een belangrijke rol.
Voorbeelden hiervan zijn gastro-intestinale ziektes waardoor er een
verstoring van de ijzerabsorptie kan optreden, zwaar bloedverlies tijdens de
menstruatie en\of ernstig bloedverlies tijdens een vorige bevalling. Een
korte periode tussen twee zwangerschappen veroorzaakt ook een verhoogd
risico op het ontstaan van ferriprieve anemie tijdens de huidige
zwangerschap. (ACOG 2008)
Het risico voor ijzerdeficiëntie is ook hoger bij multipara, dus bij vrouwen
met multiple zwangerschappen en bij vrouwen, die regelmatig bloed
doneren. (Milman 2006)
Het zoeken naar een verhoogd risicoprofiel kan een hulp zijn bij het
toepassen van strategieën voor screening, preventie en therapie.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
37
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
g) Preventie en therapie
Bij de analyse van de preventie en therapie moet er rekening gehouden
worden met de effecten op korte en lange termijn, de bijwerkingen indien
deze aanwezig zijn, de kosteneffectiviteit, de nodige dosis en het aantal
dosissen per dag, de bruikbaarheid van het product en de manier van
distributie.
Preventie.
Universele toepassing van het gebruik van ijzersupplementen om te voldoen
aan de ijzerbehoeftes tijdens de zwangerschap is een preventieve
therapiemogelijkheid, die kan overwogen worden. (ACOG 2008)
Het doel van het toedienen van extra ijzer is het behouden van de
maternele ijzerreserve om zo de negatieve perinatale outcome te
voorkomen. De dagelijkse behoefte bedraagt 27mg voor een zwangere
vrouw. Het is van belang om perinatale ijzersupplementen in te nemen
omdat het typische Westerse dieet slechts 15mg ijzer bevat, waardoor er
onvoldoende ijzerreserves aanwezig zijn om te voldoen aan de verhoogde
ijzernood tijdens de zwangerschap. (ACOG 2008)
Mogelijke vormen van supplement zijn bivalent ijzer fumaraat (106mg
elementair ijzer per tablet van 325mg), bivalent ijzer sulfaat (65mg
elementair ijzer per tablet van 325mg), bivalent ijzer gluconaat (34mg
elementair ijzer per tablet van 300mg), ijzer dextraan (50mg elementair
ijzer per milliliter intramusculair of intraveneus), trivalent ijzer gluconaat
(12,5mg ijzer per milliliter intraveneus) en ijzer sucrose (20mg ijzer per
milliliter intraveneus). (ACOG 2008)
Er kan voor een parenterale toedieningswijze worden gekozen indien de
patiënte de perorale toediening niet goed verdraagt of indien er getwijfeld
wordt aan de compliantie van de patiënte. Het kan ook een betere vorm van
supplement zijn bij de aanwezigheid van een malabsorptiesyndroom. Maar
in de meeste omstandigheden zijn de orale vormen van ijzersupplementen
een adequate en efficiënte vorm van preventie. (ACOG 2008)
Volgens de Europese Guidelines uit 1993 is het nodig om dagelijkse
ijzersupplementen te geven aan zwangere vrouwen vanaf de tweede helft
van de zwangerschap. Dit is nodig omdat tijdens de zwangerschap er een
verhoogde ijzernood aanwezig is. Fysiologisch wordt dit extra ijzer gehaald
uit de ijzerreserves, maar er zijn slechts zeer weinig vrouwen die
beschikken over een voldoende ijzerreserve om te voldoen aan de behoeftes
tijdens de zwangerschap. Er moet dus preventief ijzer worden toegediend.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
38
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Dit is zo beschreven volgens de guideline van geheel Europa, maar
opvallend is dat de verschillende Europese landen ofwel geen guideline
hanteren (bijvoorbeeld Duitsland) of een andere gebruiken.
Engeland en Noorwegen beschrijven bijvoorbeeld in hun guideline
nutritionele maatregelen. Dit houdt een aanpassing van het dieet in zodat
het meer voedingsbestanddelen bevat met een hoge ijzerconcentratie en
producten met een hoge beschikbaarheid van ijzer. Of dit succesvol
toegepast wordt in de praktijk is niet zeker, want er wordt verondersteld dat
de meeste vrouwen hun eetgewoontes niet aanpassen tijdens de
zwangerschap. Omdat via het Westerse dieet te weinig ijzer wordt
opgenomen, zouden de zwangere vrouwen hun dieet op een onrealistische
wijze moeten veranderen, dus dit is geen goede optie om ijzerdeficiëntie te
voorkomen. (Milman 2008)
De Verenigde Staten, Zweden en Denemarken daarentegen zijn
voorstanders van het gebruik van orale ijzersupplementen. Hierbij kunnen
er dan ook nog verschillen optreden, bijvoorbeeld de Verenigde Staten
adviseren dagelijks 30mg bivalent ijzer profylaxie vanaf de eerste
consultatie bij de gynaecoloog tot het einde van de zwangerschap, maar
Denemarken adviseert 50-70mg bivalent ijzer profylaxie vanaf de twintigste
zwangerschapsweek volgens the National Board of Nutrition. In
Denemarken bestaat er zelfs nog een tweede guideline, uitgaande van the
Advisory Board of Nutrition, die adviseert om bivalent ijzer profylaxie
individueel toe te passen vanaf het begin van de zwangerschap met een
dosis, die aangepast is aan de ijzerstatus van de moeder.
Europese studies toonden aan dat in de praktijk het dagelijkse gebruik van
45-66mg bivalent ijzer effectief is om ferriprieve anemie te voorkomen bij
gezonde, zwangere vrouwen. Dit is de laagste effectieve dosis en de
toepassing ervan moet zo vroeg mogelijk in de zwangerschap starten, tussen
de twaalfde en twintigste zwangerschapsweek of vanaf de eerste
zwangerschapsconsultatie en moet de volledige zwangerschap worden
gegeven. De absorptie van ijzer is het best als dit tussen de maaltijden wordt
ingenomen, bijvoorbeeld bij het naar bed gaan. (Milman 2008)
Het is beter en fysiologischer om een individuele toepassing, op basis van
de meting van de ijzerstatus in de vroege zwangerschap, te gebruiken dan
het routinematig toedienen van ijzer aan zwangere vrouwen. (Milman 2008)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
39
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Praktisch gezien is het beter om alle zwangere vrouwen te screenen voor
anemie tijdens de zwangerschap en enkel de vrouwen met een
ijzerdeficiëntie te behandelen met ijzersupplementen, naast de gebruikelijke
prenatale vitamines. Enkel deze vrouwen moeten supplementen worden
toegediend, omdat het niet duidelijk is welke invloed de supplementen op
het resultaat van de zwangerschap hebben bij niet-anemische, goed gevoede
zwangere vrouwen. IJzersupplementen kunnen zelfs gastro-intestinale
bijwerkingen veroorzaken, dus ze moeten niet worden gebruikt als dit niet
nodig is. (ACOG 2008)
Vrouwen met een ferritineconcentratie hoger dan 7µg/dl moeten geen
ijzersupplementen krijgen, vrouwen met een ferritineconcentratie tussen 3
en 7µg/dl moeten 30-40mg bivalent ijzer dagelijks innemen en vrouwen met
een ferritineconcentratie lager dan 3µg/dl moeten 80-100mg bivalent ijzer
dagelijks innemen. (Milman 2008)
Er moet steeds gekozen worden voor de laagste effectieve dosis. Het
dagelijks toedienen van 65mg bivalent ijzer vanaf de twintigste
zwangerschapsweek of dagelijks 40mg bivalent ijzer vanaf de achttiende
zwangerschapsweek is een effectieve preventiemaatregel voor
ijzerdeficiëntie en ferriprieve anemie. (Milman, Byg et al. 2006)
Het starten met supplementen tussen de achttiende en twintigste
zwangerschapsweek wordt gekozen omdat er dan een verhoogde absorptie
van ijzer bestaat, maar dit is het gevolg van het tekort aan ijzer. (Milman
2006)
Er mag zo vroeg in de zwangerschap als mogelijk worden gestart met
ijzersupplementen omdat ijzerdeficiëntie negatief is voor het ontwikkelen
van de hersenen van de foetus en voor het geboortegewicht van de
pasgeborene. (Milman, Byg et al. 2006)
Er zal na een aantal weken gebruik een stijging optreden van het
hemoglobine- en hematocrietgehalte. Wanneer er geen respons op de
supplementen optreedt, kan dit een suggestie zijn voor een verkeerde
diagnose, een malabsorptie, een geassocieerde aandoening, de
aanwezigheid van bloedverlies of een te lage compliantie en is er nood aan
verder onderzoek. (ACOG 2008)
IJzersupplementen tijdens de zwangerschap hebben positieve effecten op
de maternele ijzerstatus op het moment van de bevalling.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
40
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Een lage hemoglobineconcentratie of een lage hematocrietwaarde komt
minder voor en er treedt een stijging op van de ijzerconcentratie en
ferritineconcentratie in het serum. Toch is dit effect niet bewezen bij het
routinematig toedienen van ijzer aan alle zwangere vrouwen met of zonder
anemie. Het effect is groter bij de toepassing van het ijzersupplement bij
anemische, zwangere vrouwen. (Scholl and Reilly 2000)
Bij het gebruik van ijzersupplementen treedt er een stijging op van de
hemoglobineconcentratie, de ijzer- en ferritineconcentratie in het serum, het
mean cell volume (MCV) en van de transferrine saturatie. Dit werd
aangetoond bij Westerse, zwangere vrouwen. Zowel bij ijzerdeficiënte als
niet-ijzerdeficiënte vrouwen werden de supplementen voorgeschreven in het
begin van de zwangerschap en bij beiden werd de stijging van bovenstaande
parameters opgemerkt tijdens de late zwangerschap. Het effect was wel
groter bij de ijzerdeficiënte zwangere vrouwen. Dus het geven van
supplementen kan de ijzerdeficiëntie aanwezig in het derde trimester van de
zwangerschap beperken, maar niet volledig reduceren. (Allen 2000)
Namelijk een Deense studie onderzocht het verschil van ijzerstatus van
vrouwen, die supplementen kregen, ten opzichte van vrouwen, die een
placebo kregen. Op het einde van de zwangerschap had in de placebogroep
92% geen ijzer ter hoogte van het beenmerg, 65% had een latente
ijzerdeficiëntie en 18% had een ferriprieve anemie. In de groep zwangere
vrouwen, die supplementen kregen toegediend, had 54% een uitgeputte
ijzerreserve en was er bij 6% ijzerdeficiëntie aanwezig, maar geen vrouwen
hadden een ferriprieve anemie. Dus ijzersupplementen kunnen ferriprieve
anemie voorkomen, maar ze verhinderen de uitputting van de ijzerreserves
in het lichaam niet volledig. (Allen 2000)
Bij metingen uitgevoerd op het einde van de zwangerschap waren bij
vrouwen, die ijzersupplementen gekregen hebben, minder gevallen van
ferriprieve anemie of ijzerdeficiëntie ten opzichte van vrouwen, die geen
extra ijzer hebben ingenomen. (Makrides, Crowther et al. 2003)
Het effect op de zwangerschapsoutcome is moeilijk te beoordelen omdat
slechts weinig studies bij anemische zwangere vrouwen hierover handelen
en het niet ethisch is om de patiënten met anemie in de controlegroep
supplementen te weigeren. Er kon worden besloten dat er een nietsignificante daling van het risico op een laag geboortegewicht of
prematuriteit ontstaat bij het gebruik van extra ijzer. (Scholl and Reilly
2000)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
41
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Een studie kon aantonen dat de pasgeborenen van moeders, die
ijzersupplementen hebben ingenomen tijdens de zwangerschap, een hogere
Apgar-score hebben. Deze baby’s hadden ook een grotere gestalte dan de
kinderen van moeders die geen extra ijzer hebben ingenomen tijdens de
zwangerschap. (Milman 2006)
Een andere studie toonde toch een stijging van het geboortegewicht en een
betere ijzerstatus van de pasgeborene ten gevolge van het toedienen van
extra ijzer aan. (Haram, Nilsen et al. 2001)
IJzersupplementen hebben ook een positieve invloed in de post partum
periode. Zonder het toedienen van extra ijzer, heeft een vrouw tijdens de
maanden na de bevalling een lage ijzerstatus en weinig tot geen
ijzerreserve. De preventieve therapie met ijzer zorgt dus voor een
bescherming tegen uitgeputte ijzerreserves post partum. Indien er slechts
een korte periode is tussen deze en de volgende zwangerschap, dan is het
toedienen van ijzer tijdens de eerste zwangerschap ook een vorm van
preventieve maatregel voor ijzerdeficiëntie tijdens de tweede zwangerschap.
(Haram, Nilsen et al. 2001)
Om prematuriteit te kunnen voorkomen, moet het gebruik van
ijzersupplementen tijdens het eerste trimester worden gestart, zelfs voor de
zwangerschap, als dit mogelijk is. Het onderzoek van Scholl uit 2005 kon
aantonen dat de zwangerschapsduur langer is bij vrouwen die vanaf het
eerste trimester ijzersupplementen krijgen toegediend, namelijk een
gemiddelde verlenging van 0,6 week. Hierbij werd ook aangetoond dat het
geboortegewicht van de baby’s van deze kinderen hoger ligt, namelijk een
gemiddelde stijging van 206 gram. (Scholl 2005)
De effecten van het toedienen van ijzer tijdens de zwangerschap kunnen
niet worden bewezen via harde eindpunten. Er bestaat enkel een nietsignificant effect op de complicaties tijdens de zwangerschap en bevalling
en op de Apgar-score en het geboortegewicht van de pasgeborene. Toch
heeft preventief ijzer toedienen aan Westerse vrouwen voordelen. Dit kan
worden bewezen via zachte eindpunten. IJzersupplementen zorgen er voor
dat er minder zwangere vrouwen ferriprieve anemie hebben, waardoor het
welzijn en de fysieke en mentale functies van de moeder verbeteren. Ook
veroorzaken ze een hogere ijzerreserve, hierdoor kunnen vrouwen het
bloedverlies tijdens de bevalling beter verdragen en dus post partum en
tijdens de lactatie een gunstigere ijzerstatus hebben. (Milman 2006)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
42
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Daarnaast heeft het toedienen van extra ijzer voordelen voor het kind. Voor
de foetus is een goede maternele ijzerconcentratie nodig voor de
ontwikkeling van de hersenen en de pasgeborene heeft een hoger
geboortegewicht en een betere ijzerstatus als de moeder ijzersupplementen
inneemt tijdens de zwangerschap. (Milman 2006)
Om het gebruik van ijzersupplementen makkelijker te maken, zou het
extra ijzer kunnen worden verwerkt in een gecombineerde multivitamine.
Het innemen van vitamines en mineralen tijdens de zwangerschap werd
reeds gunstig beschouwd, maar dit valt buiten de bespreking van deze
scriptie. Er bestaan nutritionele supplementen, die naast andere vitamines en
mineralen, 15-27mg bivalent ijzer bevatten. Deze worden vanaf het begin
van de zwangerschap ingenomen, maar dit is inefficiënt voor de preventie
van ijzerdeficiëntie. Dit wordt waarschijnlijk verklaard door de lage
absorptie van het ijzer als het gecombineerd wordt met andere vitamines en
mineralen. Dus hoewel het gecombineerd innemen van vitamines met ijzer
in één capsule de compliantie verhoogt, is het toch geen effectieve methode
ter preventie van ijzerdeficiëntie en moet de ijzerprofylaxie afzonderlijk
worden toegediend. (Milman 2008)
Therapie.
Preventie is nodig bij ijzerdeficiëntie, maar er moet therapeutisch worden
ingegrepen als de zwangere vrouw anemisch is, want dit is een
pathologische conditie, die goed moet worden behandeld met behulp van
een farmacologische dosis ijzer. (Haram, Nilsen et al. 2001)
Indien bij een zwangere vrouw ferriprieve anemie wordt gediagnosticeerd,
dan moet de ijzerdeficiëntie, die leidt tot de anemie, worden behandeld via
orale of intraveneusze toediening van ijzer.
IJzer, dat per os wordt toegediend, wordt goed geabsorbeerd tijdens de
zwangerschap. De hoge intestinale absorptiecapaciteit ontstaat ten gevolge
van de stimulatie van de absorptie in de aanwezigheid van een uitgeputte
ijzerreserve en van een verhoogde erythropoiese vanaf de twintigste week
van de zwangerschap. Tijdens de behandeling is de ijzerabsorptie het hoogst
tijdens de eerste twee weken van de toediening, omdat het ijzertekort dan
nog het grootst is. Per os therapie met ijzer is de eerste keuze
behandelmethode van ferriprieve anemie tijdens het eerste en tweede
trimester van de zwangerschap. (Milman 2008)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
43
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Orale supplementen vormen de voorkeurstherapie ten gevolge van de hoge
efficiëntie, namelijk de lage kosten gecombineerd met de hoge effectiviteit.
Dit is een goede behandelmethode bij bijna alle vrouwen. (Bashiri, Burstein
et al. 2003)
Zwangere vrouwen met een hemoglobineconcentratie van 9-10,5g/dl
moeten worden behandeld met bivalent ijzer. Een dosis tussen 20 en 80mg
per dag is bewezen als efficiënt, waarbij het effect het hoogst is bij het
toedienen van 80mg. Er wordt gekozen om te starten met een dosis van
80mg/d. Dus de vroegere behandeling met hoge dosissen (100-200mg/d)
wordt nu niet meer aangewend. (Milman 2008)
Follow-up tijdens het verdere verloop van de zwangerschap kan gebeuren
via het meten van de hemoglobine- en ferritineconcentratie. Als de
hemoglobineconcentratie hoger ligt dan 10,5 g/dl mag de dosis verminderen
tot 60-80mg. Indien er onvoldoende effect van de therapie is, moet de
aanwezigheid van een te lage compliantie van de patiënte of van
malabsorptie ter hoogte van het gastro-intestinale stelsel of van een
bloeding worden gecontroleerd. (Milman 2008)
Indien er een ferriprieve anemie post partum aanwezig is ten gevolge van
hevig bloedverlies tijdens de bevalling, dan moet er twee à drie maanden
ijzersupplementen worden gegeven. (Milman 2006)
Er kan worden gekozen voor een intraveneuze therapie bij zeer ernstige
ferriprieve anemie of bij anemie, die onvoldoende onder controle kan
worden gebracht door de perorale toediening van ijzer of als
behandelmethode in het derde trimester. Dit veroorzaakt een vluggere
stijging van de hemoglobineconcentratie en van de ijzerreserve in het
lichaam. In het derde trimester gaat de voorkeur uit naar een behandeling
met intraveneus ijzer omdat er te weinig tijd is om te wachten op het effect
van de perorale toediening. (Milman 2008)
Er wordt ook gekozen voor een intraveneuze vorm van therapie in geval
van het niet kunnen verdragen van de bijwerkingen van de therapie per os,
bij malabsorptie van ijzer ten gevolge van een gastro-intestinale pathologie
(bijvoorbeeld inflammatoir darmlijden bij de ziekte van Crohn) of bij een te
lage compliantie van de patiënte voor de perorale therapie. (Bashiri,
Burstein et al. 2003)
Er wordt in totaal 600-1200mg toegediend en er wordt overgeschakeld naar
perorale toediening indien de hemoglobineconcentratie terug hoger ligt dan
10,5g/dl. (Milman 2008)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
44
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
In ernstige gevallen kan de subcutane toediening van erythropoietine
worden toegevoegd om de erytrhopoiese te stimuleren. (Milman 2008)
Intraveneuze ijzertherapie is een veilige behandelmethode in het tweede en
derde trimester. Er zijn onvoldoende gegevens gekend over de mogelijke
teratogene of toxische effecten voor de foetus bij toediening in het eerste
trimester. Er wordt dan beter gekozen voor een hoge dosis ijzer per os of
voor bloedtransfusie. (Milman 2008)
Bij het gebruik van intraveneuze therapie bestaat er een risico voor lokale of
systemische reacties, zoals een anafylactische shock bij 0,6-2,3% van de
patiënten. Dit werd vooral veroorzaakt door het intraveneuze gebruik van
ijzer dextraan. Daarom werd deze vorm van ijzersupplementen uit de handel
gehaald en werden er producten ter vervanging ontwikkeld. Deze vormen
een laag risico alternatief voor orale ijzertherapie. IJzer sucrose en ijzer
dextrine hebben een lager risico omdat ze een complex, gelijkend op
ferritine, vormen met trivalent ijzer en een lagere moleculaire massa
hebben. Bijwerkingen kunnen worden vermeden door het verminderen van
de dosis, door een tragere toediening of door het verdelen van de totale
dosis in kleinere dosissen. (Bashiri, Burstein et al. 2003)
Intramusculaire toediening wordt niet gebruikt omdat het pijnlijk is, er
verkleuring van de huid optreedt en er slechts een kleine dosis per injectie
kan worden gegeven. (Milman 2008)
Rode bloedceltransfusie is nodig als er hypovolemie ten gevolge van
bloedverlies of een hemoglobineconcentratie lager dan 6g/dl aanwezig is.
Slechts bij 24% van de zwangere vrouwen kan vooraf worden voorspeld of
transfusie zal nodig zijn. De frequentste aandoeningen, die een indicatie
vormen voor transfusie als ze geassocieerd zijn aan anemie, zijn een trauma,
uteriene atonie, placenta praevia, abruptio placentae of een coagulopathie.
Daarnaast is transfusie nodig bij de aanwezigheid van ernstige anemie met
een maternele hemoglobinegehalte lager dan 6g/dl, omdat dit tot een
abnormale foetale oxygenatie leidt. (ACOG 2008)
De veiligheid van allogene bloedtransfusie is groter door de mogelijkheid
tot detectie van virale antigenen, antilichamen, RNA en DNA in het
donorbloed. Toch bestaat er nog steeds een minimaal risico voor de
transmissie van virale infecties. Bovendien bestaat er nog onzekerheid over
de detectie van transmissie van de ziekte van Creutzfeld-Jakob en over de
immunomodulaire effecten van het allogene bloed op lange termijn bij de
patiënte. (Bashiri, Burstein et al. 2003)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
45
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Autologe transfusies worden niet toegepast omdat er voor de afname nood
is aan een hematocrietwaarde boven 32% bij de tweeëndertigste
zwangerschapsweek, omdat vooraf moeilijk kan voorspeld worden of
transfusie nodig zal zijn en omdat het niet kosteneffectief is. (ACOG 2008)
h) Bijwerkingen van het gebruik van supplementen
Bijwerkingen van ijzersupplementen zijn van gastro-intestinale aard,
namelijk diarree, constipatie, nausea en discomfort ter hoogte van de
epigastrische streek. (Haram, Nilsen et al. 2001)
Deze bijwerkingen zijn gerelateerd aan de dosis, dus bij het gebruik van een
lage dosis ijzer als supplement is de incidentie van de neveneffecten
verwaarloosbaar. Daaruit volgt dat de compliantie bij de patiënte hoger zal
zijn bij het toedienen van lage dosissen, omdat er dan minder
nevenwerkingen optreden. (Haram, Nilsen et al. 2001)
Een vergelijkende studie tussen ijzersupplementen en het toedienen van
placebo kon aantonen dat er geen bijwerkingen ontstaan bij het dagelijks
toedienen van een lage dosis, dus het dagelijks toedienen van 20mg ijzer
wordt goed verdragen. Bij het toedienen van een hogere dosis ijzer (meer
dan 80mg ijzer per dag) treden er wel bijwerkingen op. (Makrides,
Crowther et al. 2003)
Indien er toch gastro-intestinale bijwerkingen optreden of indien het nodig
is om een hogere dosis in te nemen, dan kunnen de neveneffecten
verminderd worden door het innemen van de tabletten na de maaltijd, maar
dit is ongunstig voor de absorptie van ijzer. (Bashiri, Burstein et al. 2003)
De absorptie is het best als ijzer wordt ingenomen zo ver mogelijk tussen de
maaltijden of voor het slapen. (Milman 2006)
Daarom is het beter om de, toe te dienen dosis, ijzer geleidelijk aan te
verhogen tot de gewenste dosis is bereikt. De totale dosis kan ook verdeeld
worden over drie innamen verspreid over de dag. Dit verbetert de absorptie
van het ijzer en vermindert de gastro-intestinale bijwerkingen. (Bashiri,
Burstein et al. 2003)
Daarnaast kan het gebruik van ijzersupplementen een vermindering van de
absorptie van andere metalen, zoals zink, veroorzaken. Dit is ook aanwezig
bij het toedienen van matige dosissen ijzer, bijvoorbeeld dagelijks 65mg
ijzer. Een tekort aan zink kan ook de oorzaak zijn voor groeiretardatie van
de foetus. (Haram, Nilsen et al. 2001)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
46
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Bij het toedienen van een dagelijkse dosis ijzer lager dan 30mg, is er geen
interferentie met de absorptie van zink. Dus er ontstaat geen zinkdeficiëntie
bij zwangere vrouwen, die een lage dosis ijzersupplementen innemen.
(Makrides, Crowther et al. 2003)
Het toedienen van de laagste nog effectieve dosis is ook van belang om een
te erge stijging van de oxidatieve stress te voorkomen. Namelijk tijdens het
verloop van de zwangerschap treedt er een stijging op van de oxidatieve
stress waaraan het lichaam is blootgesteld. Dit is maximaal in het tweede
trimester van de zwangerschap. Ook het toedienen van extra ijzer kan tot
een verhoging van de oxidatieve stress leiden omdat ijzersupplementen een
hoge concentratie van vrije radicalen in het gastro-intestinale stelsel
veroorzaken. Namelijk een hydroxyl radicaal ten gevolge van het contact
tussen zuurstof en ijzer, die verandert van bivalent naar trivalent ijzer met
de vorming van hydroxyl uit zuurstof. Dit kan leiden tot beschadiging van
het intestinale epitheel. (Milman 2006)
Een zeldzame keer werd beschreven dat ijzersupplementen de expansie van
de rode bloedcelmassa, stimuleert waardoor er een stijging optreedt van de
viscositeit van het bloed. Dit is negatief voor de bloedflow ter hoogte van
de placenta en de groei van de foetus. (Haram, Nilsen et al. 2001)
Toch is het gebruik van ijzersupplementen tijdens de zwangerschap
bewezen als veilig voor zowel de moeder, als de foetus. Er treedt geen
stijging op van het aantal complicaties geassocieerd aan de zwangerschap of
de bevalling, zoals een lager geboortegewicht van het kind of prematuriteit.
(Milman 2006)
Het toedienen van extra ijzer enkel aan zwangere vrouwen met
ijzerdeficiëntie, dus na screening, is fysiologisch en ethisch de beste
methode. Dit vermindert het risico voor het toedienen van extra ijzer aan
vrouwen met een ongediagnosticeerde hemochromatose, dit is een
genetische aandoening waarbij er een accumulatie van ijzer in de weefsels
optreedt. De prevalentie van hemochromatose bedraagt 0,5% en van deze
patiënten is 12-13% afkomstig van de Kaukasische bevolking. Dus het
risico voor het geven van extra ijzer aan hemochromatose patiënten bij
routinematig toedienen van ijzersupplementen is reëel. Het toedienen van
extra ijzer moet steeds worden vermeden in de aanwezigheid van een
gestoord ijzermetabolisme, zoals bij hemochromatose aanwezig is. (Haram,
Nilsen et al. 2001)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
47
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
i)
Foliumzuurtekort, sideroblastenanemie, sikkelcelanemie en thalassemie
Een tekort aan vitamine B12 of foliumzuur kan leiden tot een
macrocytaire anemie. Er bestaat een verhoogde behoefte aan foliumzuur
tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding. Het geven van
foliumzuur tijdens de zwangerschap wordt routinematig toegepast door het
preventieve effect op neurale buisdefecten. Er wordt dagelijks 500µg
gegeven tijdens de zwangerschap ten opzicht van de dosis 3µg/kg, die wordt
gegeven bij foliumzuurtekort. (Offner 2008)
Sideroblastenanemie ontstaat ten gevolge van het niet kunnen inbouwen
van ijzer in de haemmolecule. Er bestaat dus geen tekort aan ijzer. Dit kan
het gevolg zijn van een loodintoxicatie, myelodysplasie of alcoholgebruik.
De ijzerstatus bestaat uit een normale of gestegen ijzerconcentratie, een
normale totale ijzer bindende capaciteit en een gestegen ferritine. Het ijzer
blijft mitochondriaal perinucleair opgeslagen en dit leidt tot het ontstaan
van ringsideroblasten bij ijzerkleuring, aanwezig in het beenmerg. Een
beenmergpunctie is dus nuttig. Dit wordt oorzakelijk behandeld of via het
toedienen van vitamine B6. (Offner 2008)
De eerste vorm van de hemoglobinopathieën, namelijk sikkelcelanemie,
komt frequent voor in Afrika. Het is een erfelijke aandoening ten gevolge
van een puntmutatie ter hoogte van het verantwoordelijke gen voor βhemoglobine. Dit geeft aanleiding tot een polymerisatie van deoxyHemoglobine S, waardoor stoornissen in de microcirculatie ontstaan. Er
treedt een verandering op van het cytoskelet van de rode bloedcellen met de
vorming van een sikkelcel, waardoor er hemolyse optreedt.
De hemolytische opstoten worden veroorzaakt door een infectie, door
acidose, door dehydratatie, door hypoxie en door de zwangerschap. Daarom
moet tijdens de zwangerschap de hemoglobineconcentratie hoger blijven
dan 9g/dl en mag er maximum 20% van het hemoglobine bestaan uit
hemoglobine S. Indien nodig, moet er een wisseltransfusie gebeuren.
De diagnose kan worden gesteld via een hemoglobine electroforese. Er
bestaan zowel homozygote hemoglobine SS, als heterozygote hemoglobine
AS vormen. De lichte daling van de hemoglobineconcentratie wordt goed
verdragen doordat Hemoglobine S zuurstof beter loslaat dan het normale
Hemoglobine A.
De symptomatologie is zeer variabel en kan variëren van asymptomatisch
voorkomen tot een hemolytische crisis.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
48
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Daarnaast kan dit ook nog tot andere symptomen leiden, zoals icterische
sclerae, hand-voet syndroom op jonge leeftijd en problemen gerelateerd aan
infarcering: botpijn, pleura- en thoraxpijn, papilnecrose ter hoogte van de
nier, miltinfarcten, priapisme en pijnaanvallen ter hoogt van de leverstreek.
(Offner 2008)
De tweede vorm van de hemoglobinopathieën, namelijk de thalassemieën,
komt frequent voor in het Middellandse Zeegebied en in het Oosten. Er
bestaan twee vormen, namelijk de β-thalassemie en de α-thalassemie, die
gepaard gaan met een microcytaire anemie.
Het is een recessieve erfelijke aandoening, ten gevolge van een
polymerisatieprobleem met een tekort aan de α- of β-keten, waarbij enkel de
homogzygoten ernstige symptomen vertonen ten opzichte van de
heterozygoten, die enkel beperkte symptomen hebben.
De patiënten met een heterozygote minor β-thalassemie zijn matig
anemisch, de patiënten met een β-thalassemie intermedia hebben behoefte
aan transfusie en de patiënten met een homozygote β-thalassemie major van
Cooley hebben een zware transfusienood, botmisvormingen, beenulcera,
cholelithiase en ijzeroverstapeling. Bij de α-thalassemie bestaan er vier
vormen, ten gevolge van het dubbele gen die codeert voor dit eiwit, met een
variabele kliniek, asymptomatisch tot de aanwezigheid van hydrops foetalis.
De diagnose kan worden gesteld via hemoglobine-electroforese, waarbij er
een tekort bestaat van de α- of β-keten. (Offner 2008)
De verdere bespreking van deze aandoeningen behoort niet tot de inhoud
van dit literatuuronderzoek omdat het voor deze scriptie van belang was om
te analyseren welke invloed ferriprieve anemie heeft op de zwangerschap in
een Westerse populatie.
Invloed van anemie op vruchtbaarheid
In tegenstelling tot de vele studies, die handelen over de invloed van anemie
op de zwangerschap, is er zeer weinig informatie te vinden over de invloed
van anemie op de vruchtbaarheid.
Er handelen slechts een aantal studies over de invloed van anemie op de
vruchtbaarheid.
Fanconi anemie.
Er bestaat een zeldzame, autosomaal recessief genetische vorm van
aplastische anemie, namelijk Fanconi anemie.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
49
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Dit gaat gepaard met het falen van het beenmerg, waardoor pancytopenie
ontstaat en met congenitale abnormaliteiten van het skelet, de nieren, de
huid en het hart. Daarnaast hebben de patiënten ook frequent last van
groeiretardatie, hypogonadisme en een gedaalde fertiliteit. Er bestaat ook
een verhoogd risico voor het ontwikkelen van leukemie en squameuze cel
carcinomen. Binnen één familie kunnen er zowel asymptomatische, als
ernstig symptomatische patiënten aanwezig zijn. (Cheng, van de Vrugt et al.
2000)
Ongeveer 66% van de patiënten met Fanconi-anemie hebben een
gemuteerde vorm van het DNA-damage repair gen FANCA. Via een
dierenexperimenteel onderzoek kon er bij muizen een mutatie in het
FANCA-gen aangebracht worden. Zowel de vrouwelijke, als de mannelijke
muizen met deze mutatie vertonen een gedaalde fertiliteit. De vrouwelijke
muizen konden zich niet meer voortplanten vanaf de leeftijd van 10-21
weken. Het gemiddelde aantal jongen per zwangerschap was ook lager. De
mannelijke muizen hadden een minder ernstige vorm van infertiliteit. De
fertiliteit bleef langer intact, maar vanaf de leeftijd van 20 weken werden de
mannetjes volledig infertiel. (Cheng, van de Vrugt et al. 2000)
Bij histologisch onderzoek kon ook worden opgemerkt dat er
hypogonadisme en abnormaliteiten van de gonaden ontstaan. De mannelijke
tubuli seminiferi werden atrofisch met een sterk gereduceerde
spermatogenese. Er trad ook een hyperplasie op van de cellen van Leydig in
de testes. De ovaria van de vrouwelijke muizen bevatten zeer weinig tot
geen follikels en bestonden vooral uit interstitiële cellen. Toch was er
initieel een normale ontwikkeling van het reproductieve systeem want er
zijn oöcyten en een normale uterus aanwezig. Dus de infertiliteit is ernstiger
bij vrouwelijke muizen dan bij mannelijke muizen. (Cheng, van de Vrugt et
al. 2000)
Deze situatie is omgekeerd bij de mensen. Bij het observeren van de
patiënten van Fanconi anemie, kon worden opgemerkt dat mannen last
hebben van hypogonadisme en een gedaald aantal zaadcellen in het sperma.
Ook bestaat er bij mensen een ernstigere daling van de spermatogenese,
waardoor mannen zich slechts zeer zelden kunnen voortplanten.
Ook vrouwen hebben last van een beperkte vruchtbaarheid, maar toch kon
er in sommige gevallen een zwangerschap worden beschreven.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
50
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Vrouwen met Fanconi anemie hebben last van het ontstaan van premature
menopauze, zelfs vanaf de leeftijd van 26jaar. (Cheng, van de Vrugt et al.
2000)
Coeliakie.
In het kader van de ziekte coeliakie kan er een verband worden aangetoond
tussen ijzerdeficiëntie en sub- of infertiliteit. Veel coeliakie patiënten
hebben enkel een subtiele manifestatie van de ziekte, sommigen zijn zelfs
volledig asymptomatisch. Er kon worden aangetoond dat vrouwen met
coeliakie een verhoogd risico hebben voor sub- en infertiliteit of een
verhoogd miskraamrisico. (Collin, Vilska et al. 1996)
Als de prevalentie van coeliakie wordt vergeleken tussen fertiele en
infertiele vrouwen, kon er worden vastgesteld dat er bij de fertiele vrouwen
geen coeliakie kon worden vastgesteld ten opzichte van de groep infertiele
vrouwen waarbij bij 2,7% coeliakie kon worden gediagnosticeerd. Bij 4,1%
van de vrouwen met onverklaarde infertiliteit kon coeliakie worden
gediagnosticeerd. Dit percentage van het aantal coeliakie patiënten bij
vrouwen met onverklaarde infertiliteit ligt tien maal hoger dan in de
normale populatie. (Collin, Vilska et al. 1996)
De helft van de vrouwen met coeliakie was asymptomatisch en bij de
andere helft kon ferriprieve anemie worden gediagnosticeerd. Ook bestaat
er een verhoogd miskraamrisico bij een niet-gediagnosticeerde en\of
onbehandelde coeliakie. Als vrouwen met coeliakie hun dieet niet
aanpassen, dan hebben deze vrouwen een verkorte reproductieve periode
met het premature optreden van de menopauze. Maar er kon een verbetering
van de fertiliteit, met een succesvolle zwangerschap tot gevolg, worden
opgemerkt bij het starten van een glutenvrij dieet. (Collin, Vilska et al.
1996)
Ook bij mannen met coeliakie kon er ten gevolge van hormonale
abnormaliteiten gonadale dysfunctie worden opgemerkt. (Collin, Vilska et
al. 1996)
Dus een silentieuze coeliakie kan worden beschouwd als een risicofactor
voor infertiliteit. Screenen naar silentieuze coeliakie kan dus nuttig zijn bij
infertiele vrouwen. Wat hiervoor de verklaring is, blijft nog onduidelijk.
Mogelijk kan de malabsorptie met hierdoor een deficiëntie in essentiële
nutriënten, zoals ijzer, aan de basis liggen voor het ontwikkelen van
infertiliteit. (Collin, Vilska et al. 1996)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
51
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Mannelijke vruchtbaarheid.
Een andere studie, dat de correlatie tussen anemie en sub- of infertiliteit
onderzoekt, kon aantonen dat het geven van orale foliumzuursupplementen
een verbetering geeft van de mannelijke fertiliteit en de spermakwaliteit. Er
treedt een stijging op van het aantal zaadcellen in het sperma na 26 weken
toedienen van foliumzuur en zink. Enkel de combinatie van beide
supplementen is effectief, het apart toedienen van foliumzuur of zink aan
subfertiele mannen heeft geen bewezen effect. Foliumzuur is aanwezig in
het seminale plasma en de concentratie is gecorreleerd met de
foliumzuurconcentratie in het bloedplasma. Foliumzuur speelt een rol bij de
mannelijke voortplanting, maar er bestaan nog veel onzekerheden en er is
nog nood aan verder onderzoek. (Tamura and Picciano 2006)
5. Discussie
Reflecties over de invloed van anemie op de zwangerschap
De correlatie tussen ferriprieve anemie en een negatieve zwangerschapsoutcome is al frequent
bestudeerd en duidelijk significant. Toch is er nood aan studies, die onderzoeken wat het
verklaringsmechanisme van deze correlatie is.
In de toekomst is er nood aan studies over de precieze pathofysiologie, die kan verklaren hoe
het komt dat een ferriprieve anemie een daling van het geboortegewicht en een verhoogd
risico op prematuriteit kan veroorzaken.
Ten eerste bestaan er nog een aantal onduidelijkheden over de precieze invloed van de
aanwezigheid van ferriprieve anemie. Hoewel de meerderheid van de geanalyseerde studies
het verband met prematuriteit en een daling van het geboortegewicht aangeven, zijn er nog
bepaalde studies, die deze correlatie toch in vraag stellen. Bijvoorbeeld stelt het onderzoek
van Allen uit 2001 de vraag of de daling van het geboortegewicht niet kan het gevolg zijn van
de prematuriteit, dus dit houdt in dat een laag geboortegewicht van de pasgeborene slechts een
onrechtstreeks gevolg is van de ijzerdeficiënte conditie van de moeder. (Allen 2001) Ook is
het van belang om rekening te houden met de vorm van de anemie, met de ernst van de
anemische conditie en met het trimester van de zwangerschap. Er spelen dus vele factoren
een rol en zo kon er enkel met zekerheid een oorzakelijk verband worden aangetoond voor
ferriprieve anemie tijdens het eerste en tweede trimester op de zwangerschapsoutcome. Dit in
tegenstelling tot de situatie in het derde trimester, waarbij het interpreteren van de resultaten
van de uitgevoerde onderzoeken moeilijker is door de aanwezigheid van de fysiologische
hemodilutie. (Scanlon, Yip et al. 2000)
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
52
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Daarnaast is het belangrijk op te merken dat verschillende studies hebben aangetoond dat een
verhoogde hemoglobineconcentratie tijdens de zwangerschap het risico voor een lager
geboortegewicht verhoogt. Dit kan worden in relatie gebracht met het falen van de
hemodilutie. (Scanlon, Yip et al. 2000) Hemodilutie is een fysiologisch verschijnsel, dat een
verdunning van het bloed veroorzaakt met een daling van het hemoglobine- en
hematocrietgehalte en die gunstig is voor een succesvolle zwangerschap. (Sifakis and
Pharmakides 2000) Het is dus zeer opmerkelijk dat zowel een verlaagde als een verhoogde
hemoglobineconcentratie negatief is voor de zwangerschapsoutcome. Er is nog verder
onderzoek nodig, die de invloed van een verhoogde hemoglobineconcentratie op de
zwangerschap onderzoekt.
Ten tweede bestaat er nog veel onzekerheid over de cellulaire en organische mechanismen,
die aan de basis liggen van de relatie tussen anemie en zwangerschap. Het onderzoek van
Allen uit 2001 kon drie verklaringsmodellen aantonen voor de invloed van maternele anemie
op een negatieve zwangerschapsoutcome, maar toch bestaan er hier nog tekorten voor het
volledig kunnen begrijpen van de pathofysiologie. (Scholl 2005) Ook is het nog niet volledig
duidelijk waarom de daling van de ijzerconcentratie groter is bij de moeder dan ter hoogte van
de foetus en de placenta. (Gambling, Charania et al. 2002) Verklaringen voor deze
beschermende factor zullen misschien ook een bijdrage leveren tot het onderzoek naar het
verklaringsmechanisme voor de correlatie tussen ferriprieve anemie en een negatieve
zwangerschapsoutcome. Er kan dus worden besloten dat er reeds veel gekend is over de
invloed van ferriprieve anemie op de zwangerschap, maar dat er toch nog nood is aan verder
onderzoek naar een verklaringsmechanisme, die deze correlatie nog wat meer kan
verduidelijken.
Daarnaast kon uit de analyse van de verschillende onderzoeken ook worden opgemerkt dat
hoewel er significant kan worden bewezen dat de aanwezigheid van anemie een negatieve
zwangerschapsoutcome veroorzaakt, dat toch het effect van het toedienen van
ijzersupplementen slechts een niet-significante daling van het risico voor een laag
geboortegewicht of prematuriteit veroorzaakt. (Scholl and Reilly 2000) Het toedienen van
extra ijzer verhindert de aanwezigheid van ferriprieve anemie bij de zwangere vrouw en de
jonge moeder (Allen 2000), maar het effect op het resultaat van de zwangerschap kan slechts
via zachte eindpunten worden bewezen, namelijk: een lagere prevalentie van ferriprieve
anemie bij zwangere vrouwen, een hogere maternele ijzerreserve aanwezig op het eind van de
zwangerschap en een hoger geboortegewicht en een betere ijzerstatus van de pasgeborene.
(Milman 2006) Het feit dat het effect van het toedienen van ijzersupplementen enkel kan
worden bewezen via zachte eindpunten is opmerkelijk, maar mogelijks wordt dit verklaard
door de uitvoering van de verschillende studies.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
53
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Want het is moeilijk om het effect op de zwangerschapsoutcome te beoordelen omdat het niet
ethisch is om het toedienen van supplementen te weigeren bij anemische patiënten, die
deelnemen aan het onderzoek. (Scholl and Reilly 2000) Een oplossing vinden voor dit
probleem is niet eenvoudig want het voornaamste belang is en blijft het welzijn van de moeder
en het kind en niet de resultaten van het onderzoek. Daarom is het beter om voldoende te
screenen en alle ijzerdeficiënte of anemische vrouwen ijzersupplementen toe te dienen, want
het is bewezen dat het effect van extra ijzer inname tijdens de zwangerschap op de outcome
het grootst is bij ijzerdeficiënte vrouwen. (Scholl and Reilly 2000) Perorale ijzersupplementen
zijn efficiënt (ACOG 2008) en veilig voor zowel de moeder als de foetus. (Milman 2006)
Indien alle zwangere vrouwen moeten worden gescreend voor anemie aan het begin van de
zwangerschap, speelt de kosten-effectiviteit ook een belangrijke rol. Dit aspect kwam in de
geanalyseerde studies te weinig aan bod. De efficiëntste screeningsmethode is het meten van
de ferritineconcentratie in het serum via een bloedstaal. (Scholl and Hediger 1994) Maar deze
methode heeft ook nadelen, want de concentratie van ferritine is zeer variabel. Het
ferritinegehalte kan worden beïnvloed door acute of chronische inflammaties en infecties,
door alcohol, door de hemodilutie en er bestaat ook een fysiologische dag-tot-dag variabiliteit.
(Beard 1994) (Haram, Nilsen et al. 2001) Een minder varieerbare parameter voor het
evalueren van de ijzerstatus bij de moeder is het meten van de soluble transferrinereceptoren
in het bloed. Ook het gebruik van de ratio sTfR\ferritine kan worden aangewend. (Milman
2008) Beide screeningsmethodes zijn sensitief en specifiek, maar de transferrinereceptoren
moeten worden gedetecteerd in het serum via de ELISA-techniek. (Beard 1994) Het is
waarschijnlijk dat dit onderzoek duurder dan een courant labo-onderzoek is, maar hierover
werd weinig informatie gevonden in de geanalyseerde literatuur. Daarom is er nood aan een
onderzoek, dat de kosten en de effectiviteit van de verschillende tests vergelijkt. Dit is
belangrijk omdat screening nodig is bij een grote groep van de bevolking, namelijk bij alle
zwangere vrouwen.
Naast een gebrek aan informatie over de kosten-effectiviteit van de screeningsmethodes,
bestaat er ook een groot tekort aan informatie over de relatie tussen anemie en fertiliteit.
Reflecties over de invloed van anemie op de vruchtbaarheid.
Het beperkte aantal onderzoeken over de invloed van anemie op de vruchtbaarheid en het
significante effect van ferriprieve anemie op de zwangerschap, doen de nood aan verder
onderzoek over de invloed van ijzerdeficiëntie (met of zonder anemie) op de fertiliteit stijgen.
Verschillende studies konden aantonen dat ferriprieve anemie een negatieve
zwangerschapsoutcome veroorzaakt. Daaruit volgt de vraag of de aanwezigheid van een
ijzerdeficiëntie gevolgen kan hebben op de fertiliteit.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
54
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Vrouwen met een reproductieve leeftijd hebben een hoog risico voor de aanwezigheid van
ijzerdeficiëntie, vooral ten gevolge van een lage ijzerinname in de voeding, het menstruele
bloedverlies en één of meerdere zwangerschappen.
Anemie, aanwezig tijdens de zwangerschap, heeft een nadelig effect op de
zwangerschapsoutcome. Maar dan kan ook worden de vraag gesteld of de preconceptuele
aanwezigheid van ferriprieve anemie niet kan leiden tot problemen in verband met de
fertiliteit of een verhoogd miskraamrisico.
De verschillende onderzoeken, hierboven vermeld, tonen een mogelijk verband aan tussen
fertiliteitproblemen en anemie. Vooral het onderzoek van Collin, Vilska et al. uit 1996 over
het verhoogde risico voor de aanwezigheid van silentieuze coeliackie bij infertiele vrouwen
spreekt over een verklaring voor deze correlatie via de aanwezigheid van ijzerdeficiëntie.
Hoewel er aanwijzingen worden gegeven in deze verschillende onderzoeken, bestaan er toch
nog veel onzekerheden over het effect en over het mogelijke verklaringsmechanisme.
Er is nood aan prospectieve of experimentele studies, die onderzoeken wie van de infertiele
vrouwen last heeft van anemie, wel of niet ten gevolge van ijzerdeficiëntie. Ook moet er
worden onderzocht of het geven van ijzersupplementen een gunstig effect heeft op de
fertiliteit van de patiënte. Er bestaat een duidelijk tekort aan onderzoek over dit onderwerp,
terwijl dit toch belangrijke gevolgen voor de praktijk zou kunnen hebben. Want indien er zou
kunnen worden aangetoond dat ferriprieve anemie een negatieve invloed heeft op de
vruchtbaarheid, dan zou dit een mogelijkheid bieden voor het screenen naar en behandelen
van een ijzertekort bij sub- of infertiele vrouwen. Dit zou implicaties hebben voor de
patiënten, die in aanmerking komen voor In Vitro Fertilisatie-therapie. Het is belangrijk om
eerst alle mogelijke negatieve invloeden op de vruchtbaarheid te onderzoeken en te
behandelen vooraleer over te schakelen op de, zowel fysisch als psychisch, ingrijpende en
dure in vitro fertilisatietechniek om zwanger te kunnen worden. In het kader van in vitro
fertilisatie, kan ook worden onderzocht of de aanwezigheid van anemie een negatieve
outcome kan veroorzaken van de IVF-behandeling. Het vormt dus een nieuwe invalshoek
voor fertiliteitscentra voor het opsporen van een behandelbare oorzaak van de
vruchtbaarheidsproblemen.
Conclusie.
Er kan worden geconcludeerd dat anemie een vroegtijdige bevalling veroorzaakt. Deze
correlatie geldt enkel in het eerste en tweede trimester van de zwangerschap en voor een
ferriprieve vorm van anemie. Het risico is hoger bij een ernstigere vorm van anemie, dus bij
een lagere hemoglobineconcentratie.
Daarnaast veroorzaakt een anemische conditie bij de moeder ook een daling van het
geboortegewicht van de foetus. Deze correlatie geldt ook enkel voor de aanwezigheid van
ferriprieve anemie tijdens het eerste en tweede trimester van de zwangerschap.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
55
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Maar het risico voor een daling van het geboortegewicht en een kortere lichaamslengte is ook
verhoogd in de aanwezigheid van een verhoogde hemoglobineconcentratie tijdens het eerste
en tweede trimester van de zwangerschap.
De conclusies in verband met de screeningsmethodes kunnen worden toegepast in de praktijk.
Bij een eerste consultatie van een zwangere vrouw is een goede anamnese en klinisch
onderzoek van belang. Daarnaast wordt het hemoglobinegehalte en de ferritineconcentratie
gemeten in het bloed om een ijzerdeficiëntie of een ferriprieve anemie op te sporen. De
hematocrietwaarde en het MCV kunnen extra informatie geven, maar zijn onvoldoende
sensitief en specifiek als screeningsmethode. Een combinatie van een laag
hemoglobinegehalte en een lage ferritineconcentratie (een concentratie kleiner dan 10-15 µg/l)
is kenmerkend voor de aanwezigheid van een ferriprieve anemie. Een andere, betrouwbare
screeningsmethode is het meten van de oplosbare (soluble) vrije transferinnereceptoren in het
serum (sTfR). Dit kan worden gecombineerd met het meten van de ferritineconcentratie. De
relatie tussen beide kan worden uitgedrukt via de sTfR\ferritine-ratio. Metingen van beide
parameters is een efficiënte screeningsmethode bij zwangere vrouwen.
Deze screening moet worden uitgevoerd bij alle zwangere vrouwen en zo vroeg mogelijk in de
zwangerschap, met voorkeur tijdens het eerste gynaecologische consult in het eerste trimester
van de zwangerschap.
Hoewel screening nodig is bij alle vrouwen, is het toch van belang om met een aantal
aandachtspunten rekening te houden. Namelijk het verhoogde risico voor ijzerdeficiëntie bij
adolescenten, bij vrouwen met een lagere socio-economische situatie, bij rokers, bij
vegetarische vrouwen, bij vrouwen die medische en\of obstetrische antecedenten hebben, bij
multipara, bij vrouwen die frequent bloed doneren en de aanwezigheid van een fysiologisch
lagere hemoglobineconcentratie bij zwarte vrouwen en de hogere nood aan ijzersupplementen
bij vrouwen die afkomstig zijn uit ontwikkelingslanden.
Ook de conclusies omtrent de preventieve en therapeutische strategieën kunnen in de praktijk
worden toegepast. De praktisch en fysiologisch beste methode is alle zwangere vrouwen
screenen voor anemie tijdens de zwangerschap en enkel de vrouwen met een ijzerdeficiëntie te
behandelen met ijzersupplementen, afzonderlijk naast de gebruikelijke prenatale vitamines.
Het dagelijks toedienen 45-66mg bivalent ijzer is effectief ter preventie van ferriprieve
anemie. Dit moet zo vroeg mogelijk in de zwangerschap worden gestart en de volledige
zwangerschap worden ingenomen. Supplementen worden bij voorkeur peroraal toegediend,
maar kunnen ook parenteraal worden toegediend, indien het ijzer per os slecht wordt
verdragen of indien er een slechte compliantie aanwezig is of indien een intestinale
malabsorptie van het ijzer aanwezig is. De absorptie van ijzer is het best indien de
ijzersupplementen worden toegediend zo ver mogelijk tussen de maaltijden of bij het naar bed
gaan.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
56
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Bij de diagnose van een ferriprieve anemie moet er een behandeling worden ingesteld. De
voorkeur wordt gegeven aan een perorale vorm van therapie via het toedienen van 80mg
bivalent ijzer. Intraveneus kan er ook worden ijzer toegediend, indien er onvoldoende controle
optreedt of indien de anemie zeer ernstig is of indien de anemie aanwezig is tijdens het derde
trimester van de zwangerschap.
Het praktisch beleidsplan houdt dus een screening van alle zwangere vrouwen in het begin van
de zwangerschap en het toedienen van de laagste effectieve dosis ijzersupplementen aan de
vrouwen met een ijzerdeficiëntie in.
Referentielijst
ACOG (2008). "ACOG Practice Bulletin No. 95: anemia in pregnancy." Obstet Gynecol
112(1): 201-7.
Allen, L. H. (2000). "Anemia and iron deficiency: effects on pregnancy outcome." Am J Clin
Nutr 71(5 Suppl): 1280S-4S.
Allen, L. H. (2001). "Biological mechanisms that might underlie iron's effects on fetal growth
and preterm birth." J Nutr 131(2S-2): 581S-589S.
Andersen, H. S., L. Gambling, et al. (2006). "Maternal iron deficiency identifies critical
windows for growth and cardiovascular development in the rat postimplantation
embryo." J Nutr 136(5): 1171-7.
Bashiri, A., E. Burstein, et al. (2003). "Anemia during pregnancy and treatment with
intravenous iron: review of the literature." Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 110(1):
2-7.
Beard, J. L. (1994). "Iron deficiency: assessment during pregnancy and its importance in
pregnant adolescents." Am J Clin Nutr 59(2 Suppl): 502S-508S discussion 508S510S.
Cheng, N. C., H. J. van de Vrugt, et al. (2000). "Mice with a targeted disruption of the
Fanconi anemia homolog Fanca." Hum Mol Genet 9(12): 1805-11.
Collin, P., S. Vilska, et al. (1996). "Infertility and coeliac disease." Gut 39(3): 382-4.
Gambling, L., Z. Charania, et al. (2002). "Effect of iron deficiency on placental cytokine
expression and fetal growth in the pregnant rat." Biol Reprod 66(2): 516-23.
Haram, K., S. T. Nilsen, et al. (2001). "Iron supplementation in pregnancy--evidence and
controversies." Acta Obstet Gynecol Scand 80(8): 683-8.
Kramer, M. S., R. Platt, et al. (1998). "Secular trends in preterm birth: a hospital-based cohort
study." JAMA 280(21): 1849-54.
Lynch, S. R. (2000). "The potential impact of iron supplementation during adolescence on
iron status in pregnancy." J Nutr 130(2S Suppl): 448S-451S.
Makrides, M., C. A. Crowther, et al. (2003). "Efficacy and tolerability of low-dose iron
supplements during pregnancy: a randomized controlled trial." Am J Clin Nutr 78(1):
145-53.
Milman, N. (2006). "Iron and pregnancy--a delicate balance." Ann Hematol 85(9): 559-65.
Milman, N. (2006). "Iron prophylaxis in pregnancy--general or individual and in which
dose?" Ann Hematol 85(12): 821-8.
Milman, N. (2008). "Prepartum anaemia: prevention and treatment." Ann Hematol 87(12):
949-59.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
57
Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.
Milman, N., T. Bergholt, et al. (1999). "Iron status and iron balance during pregnancy. A
critical reappraisal of iron supplementation." Acta Obstet Gynecol Scand 78(9): 74957.
Milman, N., K. E. Byg, et al. (2006). "Body iron and individual iron prophylaxis in
pregnancy--should the iron dose be adjusted according to serum ferritin?" Ann
Hematol 85(9): 567-73.
Offner, F. (2008). "Cursus Hematologie Prof. Dr. Offner. Faculteit Geneeskunde en
gezondheidswetenschappen - Rijksuniversiteit Gent.": p.6 t.e.m. p.10 (Powerpoint
presentatie slides).
Scanlon, K. S., R. Yip, et al. (2000). "High and low hemoglobin levels during pregnancy:
differential risks for preterm birth and small for gestational age." Obstet Gynecol 96(5
Pt 1): 741-8.
Scholl, T. O. (2005). "Iron status during pregnancy: setting the stage for mother and infant."
Am J Clin Nutr 81(5): 1218S-1222S.
Scholl, T. O. and M. L. Hediger (1994). "Anemia and iron-deficiency anemia: compilation of
data on pregnancy outcome." Am J Clin Nutr 59(2 Suppl): 492S-500S discussion
500S-501S.
Scholl, T. O. and T. Reilly (2000). "Anemia, iron and pregnancy outcome." J Nutr 130(2S
Suppl): 443S-447S.
Sifakis, S. and G. Pharmakides (2000). "Anemia in pregnancy." Ann N Y Acad Sci 900: 12536.
Steer, P. J. (2000). "Maternal hemoglobin concentration and birth weight." Am J Clin Nutr
71(5 Suppl): 1285S-7S.
Tamura, T. and M. F. Picciano (2006). "Folate and human reproduction." Am J Clin Nutr
83(5): 993-1016.
Stern Bossier (20056032)
Master in de Geneeskunde 2008-2010
58