Geneesmiddelen en voeding bij longfibrose

Geneesmiddelen
bij longfibrose
Prof. dr. Aalt Bast
Universiteit Maastricht
Faculteit Health, Medicine and Life Sciences
Vakgroep Farmacologie en Toxicologie
Houten, 13 november 2015
Wat is een geneesmiddel?
Wat is het verschil tussen orale (via de mond) en
intraveneuze (injectie in bloedbaan) toediening?
Hoe werkt een geneesmiddel?
Activatoren (A) en blokkers (B) van een
receptor
Verschillende typen receptoren
Een heel groot oppervlakte van de darm.
Goed voor de opname vanuit de darm.
Plasmaconcentratie na orale toediening
Biologische beschikbaarheid
De fractie van de dosis die onveranderd in de algemene circulatie komt
(m.u.v. het poortaderstelsel)
Plasmaconcentratie voor orale toediening via drank,
tablet of tablet met gereguleerde afgifte
Plasmaconcentratie bij herhaalde orale toediening of infuus
Biotransformation
of lipophilic drugs
leads to hydrophilic
metabolites, which
can be excreted by
the kidneys.
Geneesmiddelen bij longfibrose
• Prednison
Corticosteroiden remmen ontstekings- en
immuunreacties. Prednison is zelf
onwerkzaam en wordt in de lever omgezet
tot het werkzame prednisolon.
Prednison
Natrium- en vochtretentie, kaliumverlies,
hypertensie, calciumuitscheiding,
spierzwakte, osteoporose,
stemmingswisselingen
Activation of NF-kB
Effects of glucocorticoids on NF-kB
Geneesmiddelen bij longfibrose
• Prednison
• Azathioprine (Imuran®)
Azathioprine (Imuran®)
Is een purine-antagonist werkt als
immunosuppressivum via de vorming van
een metaboliet 6-mercaptopurine.
Bijwerking: >10% leukopenie
Contra-indicatie: ernstige infecties
Thiopurine Metabolism
TPMT
Pharmacogenetics of
Thiopurine S-Methyltransferase (TPMT)
Patients with inherited
low activity of TPMT can
be treated with thiopurine
drugs but only at greatly
reduced doses.
TPMT Genetisch polymorfisme
Klinische gevolgen
• Lage TPMT
–
Toename in thiopurine toxiciteit
–
Afname in therapeutisch effect
• Hoge TPMT
Geneesmiddelen bij longfibrose
• Prednison
• Azathioprine (Imuran®)
• Cyclofosfamide (Endoxan®)
Cyclofosfamide (Endoxan®)
Immuunsuppressief door remming van de
celdelingscyclus.
Bij voorkeur ‘s-ochtends toedienen met
voldoende vochtinname.
Bijwerking: leukopenie
Voorzichtig bij: verminderde lever- of nierfunctie.
Check: bloedbeeld en urinesediment
Geneesmiddelen bij longfibrose
•
•
•
•
Prednison
Azathioprine (Imuran®)
Cyclofosfamide (Endoxan®)
N-acetylcysteine (Fluimicil®)
O2
electron
.
O
2
superoxide radicaal
H2O2
waterstofperoxide
.OH
hydroxylradicaal
2+
Fe
Effect of menadione (50 mM) + dicoumarol (30 mM) after 20 min
in rat isolated hepatocytes. Magnification x2760 (a) and x1725 (d).
H. Thor et al., J Biol Chem 1982
O2
O2.-
O2
Vitamine E beschermt tegen
vetzuuroxidatie
• Hierbij wordt vitamine E verbruikt. Herstel
van vitamine E gebeurt door vitamine C en
uiteindelijk door glutathion (GSH)
Total
glutathione in
the epithelial
lining fluid
Cantin, et. al
Am. Rev. Respir. Dis. 1989
Effect of NAC (3x600 mg per day for
5 days) on total glutathione in the
ELF of IPF patients
Meyer et al., Eur. Respir. J. 1994
Effect of NAC
on GSH in ELF
NAC 600 mg p.o. 3
times daily for 12 wk
J. Behr et al., AJRCCM 1997
N-acetylcysteine wordt omgezet in glutathion
cysteinyl
SH
COO-
CH2
+
H3N
CH
CH2
CH2
C
NH
CH
O
C
NH
O
Glutathione (GSH)
SH
CH2
H3C
C
NH
CH
O
N-Acetylcysteine
C
O
OH
CH2
COO-
Effect of NAC on lung function in
fibrosing alveolitis
J. Behr et al., AJRCCM 1997
High dose acetylcysteine in
idiopathic pulmonary fibrosis
New England Journal of Medicine 353, 2229-2252 (2005)
IFIGENIA studie:
Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group
Exploring N-Acetylcysteine I Annual trial
Dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo
gecontroleerde, multicentra studie
Een jaar 3 x 600 mg oraal N-acetylcysteine (bovenop
de standaardtherapie prednison + azathioprine)
N-acetylcysteine bij longfibrose
Vitale capaciteit en diffusiecapaciteit
NEJM 353,2229 (2005)
Geneesmiddelen bij longfibrose
•
•
•
•
•
Prednison
Azathioprine (Imuran®)
Cyclofosfamide (Endoxan®)
N-acetylcysteine (Fluimicil®)
Pirfenidone (Esbriet ®)
Primary and key secondary efficacy
outcomes during the 52-week study period
King TE Jr et al., N Engl J Med (2014)
Pirfenidone (Esbriet®)
Remt de vorming van TGF-beta en daarmee
de collageenvorming.
Effectief (verminderde FVC afname)
Bijwerking: maagdarmklachten,
fotosensitiviteit, duizeligheid.
Geneesmiddelen bij longfibrose
•
•
•
•
•
•
Prednison
Azathioprine (Imuran®)
Cyclofosfamide (Endoxan®)
N-acetylcysteine (Fluimicil®)
Pirfenidone (Esbriet ®)
Nintedanib (Ofev®)
Nintedanib (Ofev®)
Remt tyrosine kinase. Effectief (FVC)
n=1061
INPULSIS-1: 115 (n=309) vs. 240 ml
(n=204) na 1 jaar
INPULSIS-2: 114 (n=329) vs. 207 (n=219)
ml na 1 jaar
Bijwerking: diarree (60% van de gebruikers
tegen 18% in de placebo groep)
N. Ahluwalia et al., AJRCCM (2014)
Products that have failed in phaseII/II trials in IPF
(continued)
N. Ahluwalia et al., AJRCCM (2014)
continue
N. Ahluwalia et al., AJRCCM (2014)
Ongoing and recently completed phase II/III trials in IPF
N. Ahluwalia et al., AJRCCM (2014)
Lancet Respir. Med. (2014)
Lancet Respir. Med. (2014)
De rol van superoxide radicalen in fibrose
http://www.pneumotox.com/
Andere **** geneesmiddelen/situaties op
pnemotox.com:
Stralingsschade
Bleomycine
Paraquat
Nitrofurantoine
Aminorex
Amiodarone
Captopril
Phenytoin