De invloed van het hormoon levonorgestrel, aanwezig in het

FACULTEIT GENEESKUNDE EN
GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2015-2016
De invloed van het hormoon levonorgestrel,
aanwezig in het hormoonspiraal, op de incidentie
van borstkanker
Liesbeth VANLEENE
Promotor: Prof. Dr. Herman Depypere
Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie
beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander
gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking
tot
de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit
deze
masterproef.”
Datum
(handtekening student(en))
(handtekening promotor)
(Naam student)
(Naam promotor)
I
Voorwoord
Voor u ligt de masterproef met als titel: De invloed van het hormoon levonorgestrel,
aanwezig in het hormoonspiraal, op de incidentie van borstkanker. Deze masterproef is
een literatuurstudie geschreven in het kader van de opleiding tot ‘Master of medicine in
de Geneeskunde’ aan de Universiteit Gent.
Twee jaar geleden ben ik aan deze masterproef begonnen. Ik was heel blij, want ik had
mijn eerste keuze van onderwerp gekregen. Die blijdschap sloeg nogal snel om in
verbijstering toen bleek dat er maar 5 grote studies over dit onderwerp onderzoek
gedaan hebben. Nu ik veel over het hormoonspiraal gelezen en geleerd heb, ben ik
ervan overtuigd dat het een uiterst waardevol anticonceptiemiddel is. Ik vind het daarom
belangrijk dat er meer onderzoek gedaan wordt naar de veiligheid van het
hormoonspiraal en de mogelijke invloed op de borstkankerincidentie, zodat hier
zekerheid over geschept kan worden.
Bij deze wil ik ook graag mijn promotor prof. Dr. Herman Depypere bedanken voor al
de tijd die hij in mijn masterproef heeft gestoken en voor de adviezen. Tevens wil ik
mijn mama en mijn collega Evelyn bedanken, omdat ze vorig jaar Masterproef I hebben
nagelezen. Tot slot wil ik mijn ouders, vriend en vrienden bedanken. Hun motiverende
woorden hebben mij geholpen deze masterproef tot een goed einde te brengen.
Ik wens u veel leesplezier toe.
Liesbeth Vanleene
II
Inhoudstafel
1. Abstract………………………………………………………………........................1
2. Inleiding/Vraagstelling……………..…………………………...……..….................2
3. Methodologie……………………………………..……………………......................8
4. Resultaten…………………………….……….………………………….................10
4.1 Dierenproeven………………………………………………....….....................10
4.2 In vitro……….…………………………….….………...……….......................10
4.2.1 Progesteron en progesteronreceptoren……………………....................10
4.2.2 T47D en MCF-7………………………………………….…................11
4.2.3 17βHSD5…………………………………………...…..…...................12
4.2.4 MCF10A………………………………………….......……..................12
4.2.5 HCC1500………………………………………………........................12
4.2.6 Conclusie………………………………………………........................13
4.3 In vivo………….……………………………………….………..................…13
4.3.1 ‘progestin-only pill’ en Norplant….…….……..………………..….......13
4.3.2 Hormoonspiraal…………………….………...…………………...........15
4.3.2.1 Soini………………………….........................................................15
4.3.2.2. Trinh……………………...……………………………................17
4.3.2.3 Dinger………………………………………………..…................21
4.3.2.4 Lyytinen…………………………..……………………................24
4.3.2.5 Backman………...…...……….…………………….......................27
4.3.2.6 Lundström.........................................................................................30
5. Discussie………...……………………………………………..………...................31
6. Referentielijst….................……………….……………..………………....….......33
III
1.
Abstract
Doelstelling: De doelstelling van deze masterproef is een antwoord te geven op
volgende onderzoeksvraag: “Houdt het gebruik van een hormoonspiraal een risico in
met betrekking op de incidentie van borstkanker?” De onderzoeksvraag is door het
stijgend gebruik van het hormoonspiraal uiterst relevant.
Methodologie: Literatuur omtrent dit onderwerp werd gezocht op de zoekmachine
Pubmed. Aan de hand van zoektermen en ‘Meshtermen’ werd naar relevante
wetenschappelijke artikels gezocht. 36 artikels werden in totaal voor deze masterproef
gebruikt.
Resultaten: Er waren 5 artikels die het meest aansloten bij onderzoeksvraag. Deze
artikels waren van Soini, Dinger, Lyytinen, Backman en Trinh. Soini deed een
observationele cohort studie, Trinh een retrospectieve gecontroleerde cohort studie.
Lyytinen, Backman en Dinger deden een retrospectieve case-control studie. Backman
en Dinger concludeerden dat er geen verhoogd risico op borstkanker is bij
premenopauzale vrouwen. Soini vond echter wel een verhoogd borstkankerrisico bij
premenopauzale vrouwen en Lyytinen vond een verhoogd risico bij postmenopauzale
vrouwen, vooral in combinatie met oestrogeentherapie.
Trinh deed een ietwat apart onderzoek. De vrouwen hadden reeds borstkanker.
Vrouwen die de hormoonspiraal bleven gebruiken na borstkankerdiagnose hadden een
hoger risico op herval.
Lundström onderzocht de borstdensiteit en borstcelproliferatie bij postmenopauzale
vrouwen onder hormoontherapie. Er werd geen verhoogde borstcelproliferatie
gevonden, maar bij enkele vrouwen wel een toegenomen borstdensiteit.
Verder werden dierenproeven en in vitro testen met levonorgestrel die de invloed op de
borstproliferatie onderzochten geïncludeerd in deze masterproef evenals onderzoeken
met de ‘progestin-only pills’ en Norplant®. Deze literatuur kon ook geen overtuigend
en sluitend antwoord geven op de onderzoeksvraag
Interpretatie: Gezien de 5 artikels elkaar tegenspreken, kon er geen eenduidig
antwoord op de onderzoeksvraag geformuleerd worden. Gezien het belang van de
onderzoeksvraag is verder onderzoek aangewezen.
1
2.
Inleiding/Vraagstelling
Het hormoonspiraal is een wereldwijd verspreid contraceptivum met een groeiende
populariteit [1,2]. Naar schatting gebruikt tussen 13,6 en 16 procent van de vruchtbare
vrouwen een spiraal [2,3]. In totaal is er ongeveer 96 miljoen vrouwjaren ervaring met
het hormoonspiraal [4]. Het hormoonspiraal werd in 1990 uitgebracht onder de naam
Mirena®. Mirena® heeft heden ten dage meer dan 12 miljoen gebruikers [5,6].
Het actief bestanddeel is het hormoon levonorgestrel [2,5]. De Mirena® is T-vormig en
opgebouwd uit polyethyleen. Het wordt transvaginaal ingebracht in de baarmoeder. Het
bevat 52 mg levonorgestrel, bedekt door een snelheidsregelend polydimethylsiloxane
membraan zodat er per 24 uur 20µg wordt vrijgesteld in de baarmoeder [5,6]. De afgifte
vermindert gradueel met de jaren tot ongeveer 10µg per dag na 5 jaar gebruik, met een
gemiddelde loslating van 14µg per dag [2,5,7]. Daarnaast bevat het T-lichaam
bariumsulfaat, zodat het goed zichtbaar is op het rx overzicht van het abdomen [2].
In 2014 is een nieuw type hormoonspiraal, Jaydess®, op de markt gebracht. Jaydess® is
ietwat kleiner dan Mirena® en bevat 13.5 mg levonorgestrel. Deze kan tot 3 jaar
betrouwbaar gebruikt worden in tegenstelling tot de Mirena-spiraal, die 5 jaar gebruikt
kan worden. Jaydess® zou gemakkelijker en minder pijnlijk in te brengen zijn wegens
de kleinere omvang. Dit zou een voordeel kunnen zijn voor het gebruik bij nullipare
vrouwen die een kleinere baarmoeder hebben dan multiparae. Jaydess® heeft een lagere
afgiftesnelheid en het serumlevel van levonorgestrel ligt lager dan bij Mirena®. De
Jaydess-spiraal heeft contraceptie als enige indicatie [8,9]. Wegens de zeer recentelijke
ingebruikname van de Jaydess-spiraal, met derhalve geen langetermijnstudies, wordt
deze buiten beschouwing gelaten in deze literatuurstudie.
Levonorgestrel is een synthetisch progestageen (13-ethylgonane) dat een progestagene
en androgene werking
heeft
voornamelijk
op
gebonden
[10,11,12,13]. Plasma-LNG
het
sekshormoon-bindend
(levonorgestrel)
globuline
en
is
wordt
gemetaboliseerd via het gewoonlijke steroid metabolisme (extensieve A ring reductie en
in mindere mate hydroxilatie) [10,14]. Het wordt voornamelijk gesecreteerd via urine
(45%) en feces (32%). De serumspiegels van LNG nemen bifasisch af met
halfwaardetijden van respectievelijk 12-24 minuten en 20 uur [10].
2
Het hormoonspiraal werkt voornamelijk lokaal met hoge concentraties ter hoogte van
het endometrium. Deze lokale concentratie is meer dan 100 keer hoger dan de
concentratie verkregen met een oraal tablet van 30 µg LNG [2,10,15]. De systemische
concentraties zijn relatief laag [1,2,15,16]. Gecombineerde orale contraceptie, met LNG
als bestanddeel, heeft ongeveer een plasmaconcentratie LNG die 10 maal hoger (13005500 pg/ml) is dan bij intrauteriene toediening van LNG [17]. Volgend figuur
“Plasmaconcentratievergelijking van verschillende LNG-bevattende contraceptiva
(figuur 1)” visualiseert de plasmaconcentraties LNG van verschillende contraceptiva die
LNG bevatten [2]. De weken na insertie bereikt men een stabiele plasmaconcentratie
van 0.4-0.6nmol/l (150-200pg/ml) bij premenopauzale vrouwen en 1 nmol/l (300pg/ml)
bij vrouwen onder oestrogeentherapie. Na 12, 24 en 60 maanden is dit respectievelijk
180 ± 66 pg/ml, 192 ± 140 pg/ml en 159 ± 60 pg/ml bij premenopauzale vrouwen en
276 ± 119 pg/ml, 196 ± 87 pg/ml en 152 ± 43 pg/ml bij postmenopauzale vrouwen
[5,17]. De serumspiegels liggen tussen 0.1 en 0.4 ng/ml [7]. Dit is ongeveer 10 maal
lager dan bijvoorbeeld het serumspiegel na 250µg LNG oraal gegeven [18]. Niettemin
zijn er hogere LNG concentraties beschreven bij specifieke subgroepen (vrouwen met
endometriosis, uterusperforatie) die vergelijkbaar zijn met de concentraties bij inname
van 30µg LNG pillen, dat een ‘steady state’ plasmaconcentratie geeft van 312 ± 211,9
pg/mL [15,17].
[2]
Figuur 1: Plasmaconcentratievergelijking van verschillende LNG-bevattende
contraceptiva.
Inlichtingen: “levonorgestrel-releasing intrauterine system” (LNG-IUS) duidt op het
hormoonspiraal; “Implant” duidt op Norplant®; “Progestogen-only pill” (POP) is een
oraal contraceptivum dat enkel gebruik maakt van progestagenen; “Combined oral
contraceptives” (COC) staat voor gecombineerde orale contraceptiva.. Deze tabel toont
duidelijk aan dat de plasmaconcentratie LNG bij een hormoonspiraal beduidend lager
ligt in vergelijking met de andere contraceptiva.
3
Het
hormoonspiraal bekomt
zijn contraceptieve werking door verschillende
mechanismen.
Ten eerste inhibeert levonorgestrel de endometriale synthese van oestrogeenreceptoren
en induceert het endometriale glandulaire atrofie. Het stroma ondergaat een deciduale
reactie en de mucosa en het epitheel worden inactief. Het spiraal onderdrukt de spirale
arteriolen, verdikt de arteriole wand en vermindert capillaire trombose. Dit leidt tot
hypo- of amenorree en endometriale groeisuppressie [6,16,19]. Het endometrium wordt
met andere woorden ongevoelig voor circulerend oestrogeen [19].
Ten tweede induceert het spiraal een steriele inflammatie in de baarmoeder wat een
ongunstige omgeving creëert voor spermatozoa [2,20]. In het endometrium komen meer
mastcellen, neutrofielen, macrofagen en plasmacellen voor. Verder is er een verlies van
oppervlakte-epitheel en trilhaarcellen en een hogere cytokine-expressie [20]. Dit
tezamen veroorzaakt een verdikking van de cervicale mucus, waardoor de
spermatozoapassage verhinderd wordt en de motiliteit en functie van de spermatozoa
worden aangetast [2,7].
Ten derde induceert het hormoonspiraal de expressie van Glycodeline A. Dit
glycoproteïne inhibeert de zaadcel-eicel binding [2]. De werking is met name preconceptueel en in het zeldzame geval van fertilisatie vermijdt de ongunstige
endometriale toestand mogelijke innesteling van het embryo [7]. Door de lage
serumlevels LNG wordt de ovulatie in de meeste gevallen niet onderdrukt. Dit gebeurt
pas indien er meer dan 50µg LNG per dag wordt vrijgegeven [2,7]. Door individuele
serumvariatie wordt 5-15% anovulatoir [2].
Gezien levonorgestrel aanwezig is in het serum is er kans op systemische bijwerkingen.
Zo hebben de gebruiksters een verhoogd risico op hypertensie en galblaasziekte. Andere
mogelijke systemische bijwerkingen zijn huidaandoeningen, hoofdpijn, neuropathieën
van de bovenste ledematen, duizeligheid, nervositeit, malaise, mineure visuele
stoornissen,
ademhalingsaandoeningen,
arthropatieën,
gewichtsveranderingen,
ovariacystes, verminderd libido, angst en niet-klinische depressie [5,7,17]. Nietsystemische bijwerkingen zijn expulsie, perforatie en ongewenste zwangerschap
[2,6,10,21]. Abnormale bloeding is de meest voorkomende bijwerking [7,15,19]. Dit
verbetert echter en er is geen verschil met de controlegroep zonder hormoonspiraal na
12 maanden [16,19].
4
Er is onenigheid in de literatuur of het hormoonspiraal meer leidt tot PID (‘pelvic
inflammatory disease’) en ectopische zwangerschappen [6]. Waarschijnlijk beschermt
het hormoonspiraal tegen PID en komen ectopische zwangerschappen in absolute cijfers
minder voor bij hormoonspiraalgebruikers [2,5].
Bovengenoemde bijwerkingen komen echter zeer zelden voor. De grote meerderheid
van de vrouwen verdraagt het hormoonspiraal goed en is zeer tevreden [2,5,7,15,18]. Na
een periode van 4-6 cycli vermindert de ‘spotting’ en is er een reductie in hoeveelheid
menstrueel bloedverlies, aantal menstruatiedagen en menstruatiepijn [2,5,7,22]. Bij 1520% van de vrouwen wordt amenorroe bekomen na één jaar gebruik en dit loopt op tot
30-40% bij langer gebruik [2]. Andere voordelen van het hormoonspiraal zijn dat het
makkelijk in te brengen is, het compliance garandeert en dat LNG constant in lage dosis
wordt afgegeven [10]. Vrouwen met diabetes en trombofilie kunnen veilig het
hormoonspiraal gebruiken [2,23]. Verder is het mogelijks aan te raden bij vrouwen met
anemie, omdat het zorgt voor minder menstrueel bloedverlies. Het resulteert in een
toename van hemoglobine, hematocriet en serum ferritine [2,22,23]. Een bijkomend
voordeel is dat de fertiliteit snel terugkeert na verwijdering van het hormoonspiraal [2].
De voornaamste indicatie voor het gebruik van het hormoonspiraal is contraceptie. Het
hormoonspiraal is een zeer betrouwbaar, veilig, kosteneffectief, reversibel en langdurig
anticonceptiemiddel [1,2,3,5,6,7]. Het aantal onbedoelde zwangerschappen (failure rate)
bedraagt slechts 0.1% na 1 jaar en <2% na 5 jaar gebruik [2,7]. Het is één van de meest
betrouwbare middelen met een ‘failure rate’ gelijk of zelfs beter dan sterilisatie [2]. Zijn
effectiviteit is bewezen voor 5 jaar gebruik, maar mogelijks werkt het tot 7 jaar na
insertie [2].
De indicatie voor het gebruik van het hormoonspiraal bij nullipare vrouwen staat ter
discussie. Nullipare vrouwen hebben een kleinere baarmoeder en een nauwe cervix,
waardoor mogelijks de insertie bemoeilijkt wordt. Er is hierdoor eventueel meer kans op
expulsie, bloeding en pijn. [2,5,7]. De WHO stelt dat bij nullipariteit de voordelen
opwegen tegen de mogelijke nadelen en dat het hormoonspiraal een veilige en
betrouwbare contraceptie is bij nullipare vrouwen [7]. De Jaydess®-spiraal zou
mogelijks een alternatief contraceptiemiddel kunnen zijn met minder kans op
complicaties bij nullipare vrouwen [8,9].
5
Overige klinische indicaties zijn hypermenorragie [1,2,7,22,24], endometriosis,
adenomyosis [7] en endometriale protectie bij het gebruik van tamoxifen
[6,10,15,19,21,24]. Tamoxifen reduceert het risico dat borstkanker terugkeert met de
helft bij oestrogeen receptor- positieve borstkanker [19,21]. Het wordt gebruikt als
adjuvante therapie bij borstkanker, metastatische borstkanker en preventief bij vrouwen
met hoog borstkankerrisico [15]. De behandelingsperiode is meestal 5 jaar [25]. Het is
een selectieve oestrogeenreceptor modulator (SERM) die via competitief antagonisme
de groei van borstkanker inhibeert door het antioestrogeen effect op de borst
[15,16,19,25].
Tamoxifen verhoogt echter de kans op postmenopauzale bloeding,
endometriale hyperplasie, poliepen en endometriale kanker door het oestrogeen effect
op de baarmoeder [2,10,15,16]. Tamoxifen verdubbelt de kans op endometriale kanker
bij postmenopauzale vrouwen. Desalniettemin weegt het voordeel op tegen het nadeel
[15,16,21]. De standaardbehandeling hiervoor is hysterectomie. Atypische endometriale
hyperplasie komt echter ook voor op jonge leeftijd. Aangezien hysterectomie een
invasieve ingreep is en deze leeftijdsgroep vaak een kinderwens heeft, is er nood aan
een fertiliteitsparende therapie [6,7,10]. De hormoonspiraal reduceert significant het
ontstaan van endometriale poliepen tijdens de tamoxifentherapie [2,5,10,15,16,19,21].
Dit is te verklaren doordat het lokale levonorgestrel endometriale epitheliale atrofie,
decidualisatie en vasculaire veranderingen teweegbrengt, zodat het endometrium
ongevoelig wordt voor oestrogenen [10,16,19,21].
Levonorgestrel is een progestageen. Progestagenen hebben echter een bewezen
proliferatieve werking op de borstcellen bij zowel pre- als postmenopauzale vrouwen,
vooral in combinatie met oestrogenen. Aangezien er een laag serum gehalte
levonorgestrel
(progestagene
hormoonspiraalgebruikers,
is
werking)
er
een
kan
mogelijk
gevonden
effect
op
worden
bij
borstkanker
en
borstkankerrecidief [18,21]. Het blijft controversieel of progestagenen het risico op
borstkanker vermindert of vermeerdert [15]. Er is onvoldoende bewijs dat het
hormoonspiraal bij tamoxifen behandelde vrouwen met borstkanker te verantwoorden is
[15]. Het progestageen effect zou de tumorigenesis kunnen promoten of het
antitumoraal effect van tamoxifen op de borst teniet doen [10]. De WHO stelt dan ook
dat het hormoonspiraalgebruik bij vrouwen met huidig borstkanker of in de
voorgeschiedenis niet acceptabel is [5,10]. Borstkanker is een absolute contra-indicatie
voor het gebruik van een hormoonspiraal [2]. Het is daarom van belang dat er
6
duidelijkheid komt of het hormoonspiraal bij vrouwen met borstkanker veilig is. Is
endometriale protectie een te verantwoorden indicatie voor het gebruik van
hormoonspiraal bij borstkankerpatiënten die met tamoxifen behandeld worden?
Deze vraag kan uitgebreid worden naar alle vrouwen die het hormoonspiraal gebruiken.
Borstkanker is wereldwijd de meest voorkomende kanker met ongeveer 1.68 miljoen
nieuwe gevallen per jaar en de tweede dodelijkste kanker in de vrouwelijke populatie
[12,15,24]. Het is bijgevolg een groot gezondheidsprobleem. Postmenopauzale
hormoontherapie is geassocieerd met een verhoogd risico op borstkanker [12,26].
Oestradiol-progestageen therapie houdt een hoger risico in dan oestradiol-alleen
therapie
[26].
Oestradiol-alleen
therapie
is
echter
geassocieerd
met
endometriumhyperplasie en -kanker [12].
Is concomitant gebruik van oestradiol en het hormoonspiraal veilig of zorgt het voor een
verhoogd risico op borstkanker? Houdt het gebruik van het hormoonspiraal een risico in
voor het ontwikkelen van borstkanker bij pre- en/of postmenopauzale vrouwen? Deze
vraag wordt door de groeiende populariteit van het hormoonspiraal steeds meer en meer
van belang. Het doel van deze masterproef is bijgevolg het antwoord krijgen op deze
vragen door middel van een literatuurstudie. Heeft het hormoon levonorgestrel,
aanwezig in het hormoonspiraal, een invloed op de incidentie van borstkanker?
7
3.
Methodologie
Door middel van literatuur werd getracht een antwoord te vinden op de
onderzoeksvraag. Er diende gezocht te worden naar gegevens over het hormoonspiraal,
borstkanker en de mogelijke invloed van het hormoonspiraal op het ontstaan van
borstkanker.
Voor het bekomen van relevante artikels werd via de database Pubmed gezocht aan de
hand volgende Meshtermen: "Intrauterine Devices" AND "Breast Neoplasms" (58
resultaten); "Levonorgestrel" AND "Breast Neoplasms" (53 resultaten); “Levonorgestrel
Carcinogenesis” (5 resultaten); "Levonorgestrel intrauterine device (1426 resultaten)";
"Jaydess" (4 resultaten); "LNG-ius incidence" (62 resultaten). Bij gevonden artikels
werd steeds gekeken naar Related Citations en er werd zo eveneens naar relevante
artikels gezocht.
Daarnaast werd er via UpToDate achtergrondinformatie opgezocht met als zoekterm:
”intrauterine device”. Het artikel dat op deze manier bekomen werd, werd niet geciteerd
in deze masterproef. De referenties van dit artikel werden echter wel bekeken en hier
werden een paar interessante titels gevonden. Deze artikels werden opgezocht en
gevonden in Pubmed.
Voor het selecteren van de artikels werd gekeken naar de relevantie, naar de impact
factor en naar het jaartal van verschijnen. De grens van het jaartal werd gelegd op het
jaar 2000. Dit is binnen het tijdskader van wetenschappelijk onderzoek niet recent, maar
deze limiet werd vastgelegd nadat een nuttig en nog steeds zeer relevant artikel werd
gevonden dat uitgegeven werd in 2000. Verder werd er ook geselecteerd op taal.
Relevante artikels dienden in het Engels of het Nederlands te zijn geschreven. Er zijn
echter geen Nederlandse artikels gevonden. Alle gebruikte artikels zijn met andere
woorden in het Engels. Op deze manier bleven 45 artikels over. Vervolgens werden de
gevonden artikels gescreend op basis van titel en abstract. Er moest een free full tekst
beschikbaar zijn. Acht betalende artikels werden als volgt uitgesloten uit de
literatuurstudie. Wat leidde tot een resterende 24 artikels die volledig werden gelezen
en werden gebruikt voor het schrijven van masterproef I.
8
Tijdens masterproef II werden er 12 artikels aan toegevoegd. Met de zoekmachine
GoogleScholar werd met de filter ‘sinds 2015’ gezocht op de zoekterm “women-years
levonorgestrel-releasing intrauterine device” (38 resultaten).De volgende zoektermen
werden ingegeven in Pubmed: “Norplant serum level” (132 resultaten); “Jadelle serum
level”(2 resultaten); “levonorgestrel in vitro breastcancer” (10 resultaten). Via deze
zoektermen werden via bovenstaande selectieprocedures 4 artikels geselecteerd. De
overige 8 artikels werden bekomen via het sneeuwbaleffect.
9
4.
Resultaten
De resultaten bestaan uit dierenproeven, in vitro en in vivo studies.
4.1 Dierenproeven
Tijdens dierenproeven werd de carcinogeniciteit van levonorgestrel getest door middel
van orale toediening aan honden en apen en parenterale toediening aan ratten. Bij beagle
honden werd er na hoge dosissen van levonorgestrel meer mammaire nodules
gevonden,
waarvan de
meerderheid
goedaardige
adenomen waren.
Beagles
metaboliseren hormonen anders dan mensen en de dosis is niet te vergelijken met een
hormoonspiraal. Hierdoor is het resultaat van deze test eerder irrelevant voor de
praktijk. Bij de testen op honden en apen induceerde LNG geen hogere incidentie van
tumoren of palpeerbare mammaire nodules [17].
Andere dierproeven hebben dan weer aangetoond dat progestagenen groei en
metastasering van borstkanker induceren [23,27]. Een studie concludeerde dat
verschillende
klinisch
relevante
progestagenen
de
groei
van
menselijke
borstkankercellen als xenograft tumoren in naaktmuizen bevordert. Deze progestagenen
zouden een gelijkaardig effect kunnen uitoefenen op humaan borstweefsel met latente
tumorcellen of microtumoren. De progestagenen leken ook de metastasering van de
borstkankercellen in de lymfeklieren te doen toenemen [27].
4.2 In vitro
4.2.1 Progesteron en progesteronreceptoren
Progesteron bindt op progesteronreceptoren (PgRn) en reguleert zo signaalpathways via
PgR-afhankelijke transcriptieactiviteit. De activiteit van de progesteronreceptoren is ook
gemoduleerd door andere factoren zoals mirco-RNA’s en epigenetische factoren. Er zijn
verschillende isovormen. PgR-α is de voornaamste vorm in het stroma, PgR-β heeft de
overhand in het glandulaire epitheel. De ductale elongatie verloopt normaal in geval van
PgR-deficiëntie. Dit toont aan dat Pg niet essentieel is voor borstontwikkeling in de
puberteit. Het is echter wel onmisbaar voor het vertakken van de borstklieren. PgR-β is
de primaire mediator van de proliferatieve effecten van de progesteronreceptoren. Het
10
blijft echter controversieel of progesteron het risico op borstkanker vermindert dan wel
vermeerdert. De aanwezigheid van PgR in primaire borstkanker heeft een gunstige
prognose omdat het geassocieerd is met meer gedifferentieerde en minder invasieve
fenotype dan PgR-negatieve tumoren. Anderzijds is er wel een proliferatief stimulerend
effect van progesteron op lobuloalveolaire borstcellen [15].
4.2.2 T47D en MCF-7
De studie van Mirkin et al. wees uit dat levonorgestrel leidt tot verhoging van vasculaire
endotheliale groeifactor messenger RNA (VEGF mRNA) in T47D borstkanker cellijnen
[14,15,17]. T47D is progesteronreceptorrijk [17]. Progestagenen hebben over het
algemeen vermoedelijk een gelijkaardig werkingsmechanisme als progesteron in T47D
borstkankercellen [13]. In vitro stimuleert levonorgestrel de celgroei in T47D- A cellen.
T47D-S cellen worden echter niet door levonorgestrel beïnvloed. Hieruit blijkt dat
subklonen van cellijnen verschillend kunnen reageren op hoge farmacologische LNGwaarden [17].
Levonorgestrel stimuleert celgroei in MCF-7 borstkankercellijnen in alle bestudeerde
subklonen door overexpressie van de progesteronreceptor. Bij zowel MCF-7 als T47-A
konden antiprogestagenen dit stimulerend effect niet onderdrukken. Antioestrogenen
konden dit wel. Dit suggereert dat het stimulerend effect door LNG te maken heeft met
de oestrogeenreceptor. Toediening van oestradiol (E2) of LNG afzonderlijk stimuleert
celgroei in MCF-7 enT47-A borstkankercellijnen. Wanneer men ze gecombineerd
toedient, kan echter de E2- geïnduceerde celgroei significant geïnhibeerd worden
[15,17]. Deze in vitro studies suggereren dat LNG toediening zonder E2
borstkankercelgroei kan stimuleren. Dit
effect
kan een rol spelen in de
kankerangiogenese door toename van VEGF mRNA [17]. Wel moet rekening gehouden
worden met het feit dat in vitro veel grotere concentraties progestagenen gebruikt
worden, dan in vivo plasmaconcentraties [14].
De studie van Seeger et al. toonde aan dat gecombineerd met oestradiol, sequentieel
toegediende LNG de oestradiolgestimuleerde celproliferatie niet reduceerde. Continu
toegediende LNG kon de proliferatie wel reduceren. Verder was er volgens deze studie
geen significante invloed van levonorgestrel op MCF-7 [28].
11
4.2.3 17βHSD5
Een studie van Sivik et al. heeft als resultaat dat levonorgestrel de expressie van 17β
hydroxysteroïde
dehydrogenase
(17βHSD5)
in
ZR75-1
(een
epitheliale
borstkankercellijn) verhoogt. 17βHSD5 converteert androstenedione in het meer
krachtige testosteron. Het is een belangrijke speler in de lokale regulatie van
sekssteroïden in borsttumoren. De tumorale expressielevels van 17βHSD-enzymes zijn
een voorspellende waarde voor prognose en behandeling.
Verder wijzen de resultaten erop dat systemische behandeling met progesteron of
progestagenen de expressielevels van 17βHSD-enzymes kunnen wijzigen. Over het
algemeen is er een hogere expressie van de reducerende enzymes ten opzichte van de
oxiderende enzymes. Deze verandering van expressie kan leiden tot een toename van
bioactieve vrouwelijke hormonen zoals oestradiol. Deze hormonen stimuleren via hun
mitogene interactie met de oestrogeenreceptoren de proliferatie van borstepitheelcellen.
Progestagenen beïnvloeden dus indirect de oestrogeenreceptoractiviteit door middel van
‘steroid converting enzymes’ [29].
17βHSD-enzymes staan dus onder controle van progesteron en progestagenen in
borstkankercellijnen. Dit is bij de T47D-cellen wegens de hoge PgR expressie het
duidelijkst [29].
4.2.4 MCF10A
Een studie van Mueck et al. onderzocht MCF10A. Dit is een humane, niet-tumorigene,
oestrogeen- en progesteronreceptornegatieve borstepitheliale cellijn. De parameters
voor borstepitheliale celproliferatie waren: epitheliale groeifactor (EGF), fibroblastische
groeifactor (FGF) en insuline-like groeifactor-I (IGF-I). Levonorgestrel had geen effect
op deze groeifactoren [30].
4.2.5 HCC1500
Diezelfde studie van Mueck et al. onderzocht ook HCC1500. Dit is een humaan
oestrogeen- en progesteronreceptorpositieve primaire borstkankercellijn. Het resultaat
van de combinatie van steroïden en E2 op de oestrogeenreceptorpositieve HCC150
cellen toonde aan dat levonorgestrel significant de verhouding apoptosis op proliferatie
verhoogde in de richting van een in verschillende mate antiproliferatief effect ten
opzichte van E2 alleen [30]. Verder wezen hun resultaten uit dat progestagenen
12
verschillen in hun vermogen om proliferatie te induceren of groei te inhiberen van
benigne of maligne humane borstepitheelcellen. Dit afhankelijk of onafhankelijk van de
effecten van stromale groeifactoren en E2. Ook kan de invloed van progestagenen in
hoge mate verschillen tussen normaal en carcinomateuze borstepitheelcellen [30].
4.2.6 conclusie
Meerdere in vitro studies toonde een stimulerend effect van levonorgestrel op
borstkankercelproliferatie aan. Dit proliferatief effect staat in verband met de
oestrogeenreceptoractiviteit [5]. Uit de in vitro resultaten kunnen echter geen sluitende
conclusies getrokken worden aangezien de concentratie LNG niet overeenkomt met de
in vivo serumspiegels.
4.3 In vivo
Het verband tussen orale contraceptie en kanker is uitgebreid onderzocht en hier bestaat
aldus veel literatuur over [31]. Het verband tussen kanker en spiraaltjes is echter relatief
minder onderzocht [31].
4.3.1 ‘progestin-only pill’ en Norplant
Een gepoolde analyse toonde een lichte niet-significante associatie tussen het gebruik
van ‘progestin-only’ orale contraceptie en het risico op borstkanker [20]. Een studie
waarbij vrouwen 150 μg levonorgestrel oraal namen, vond een correlatie tussen
borstcelproliferatie en het serumgehalte LNG [18]. De systemische concentraties van
levonorgestrel zijn aanzienlijk lager bij hormoonspiraalgebruikers dan bij zij die
‘progestin-only’ pillen nemen. Enig risico voor borstkanker zou vergelijkbaar of lager
moeten zijn dan het risico op andere ‘progestin-only’ methoden [20].
Norplant® en Jadelle®, beide een staaf die subdermaal wordt ingepland, geeft net zoals
het hormoonspiraal gradueel levonorgestrel vrij [32,32]. Het hormoonspiraal geeft
ongeveer 20µ levonorgestrel per 24 uur af. De Norplant® en Jadelle® bevatten 75mg
levonorgestrel en geven 40-50 µg per dag af bij 1 jaar van gebruik. Dit neemt af tot 2530 µg per dag na 5 jaar van gebruik [33]. Onderstaand figuur “Serumgehalte
levonorgestrel in functie van aantal maanden gebruik Jadelle® (Figuur 2)” toont de
evolutie van het serumgehalte levonorgestrel bij het gebruik van Jadelle® [34].
13
Jadelle® heeft een gemiddelde levonorgestrelconcentratie na 1 maand gebruik van 435
± 13 (SE) pg/ml. Na 12 maanden is de gemiddelde concentratie gedaald naar 340 pg/ml.
Dit is 78% van de waarde na 1 maand. Na 2 jaar is de gemiddelde concentratie verder
gedaald naar 312 pg/mL, 72% van het gemiddelde na 1 maand. Na 36 maanden daalde
de concentratie verder naar 280 pg/mL, 64% van het gehalte van de 1 e maand. Deze
concentratie blijft ongeveer dezelfde waarde tijdens het 4 e en 5e jaar van gebruik [34].
Als men dit vergelijkt met het serumgehalte levonorgestrel bij het hormoonspiraal (zie
inleiding), ligt het serumgehalte bij Jadelle® ongeveer dubbel zo hoog.
Een studie met 7977 Norplantgebruiksters vergeleek de kankerincidentie met vrouwen
die een tubale sterilisatie of koperspiraal (zonder progestagenen) als contraceptie
gebruikten. Bij deze studie werd geen verhoogde incidentie van kanker gevonden [35].
Een retrospectieve ‘case-control’ studie bekeek de borstkankerincidentie bij 127
vrouwen (58 ‘cases’/69 ‘controls’) die depots broxyprogesteron acetaat gebruikte als
contraceptieve injectie, 77 kregen een ongekende contraceptieve injectie (36 cases/41
controls); en 12 kregen Norplant (5 ‘cases’/7 ‘controls’). Deze studie vond geen
aantoonbaar
verband
tussen
‘progesterin-only’
implantaten
en
injecties
en
borstkankerincidentie [36]. Hier dient opgemerkt te worden dat de studie geen grote
studiepopulatie had.
[34]
Figuur 2: Serumgehalte levonorgestrel in functie van aantal maanden gebruik Jadelle®
14
4.3.2 Hormoonspiraal
Er zijn vijf grote studies die het mogelijk verband tussen hormoonspiraal en borstkanker
onderzocht hebben. Dit zijn studies gedaan door Dinger, Trinh, Soini, Lyytinen en
Backman [1,17,24,26,32].
Soini deed een observationele cohort studie, Trinh een retrospectieve gecontroleerde
cohort studie. Lyytinen, Backman en Dinger deden een retrospectieve case-control
studie [1,17,24,26,32]. Lundström heeft naar een mogelijk verband gezocht tussen het
gebruik van het hormoonspiraal en borstdensiteit en borstcelproliferatie [18]. Merk op
dat er geen gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT) zijn.
4.3.2.1 Soini
Soini onderzocht de associatie tussen premenopauzaal gebruik van het hormoonspiraal
met de kankerincidentie in Finland. Er lag een speciale focus op het endometriaal
adenocarcinoom. Zoals reeds vermeld is het een observationele cohorte studie bij Finse
vrouwen. Ze hebben een database aangelegd van alle Finse vrouwen met
hormoonspiraal tussen 30 en 49 jaar in de tijdspanne van 1994 tot 2007. Zo kwamen ze
aan een totale populatie van 93843 vrouwen. Deze database had gegevens verzameld uit
het nationaal Terugbetalingsregister van het Sociaal Verzekeringsinstituut. Dit register
bevat de data over de aankoop van de hormoonspiralen sinds 1994. Ze vergeleken deze
data met het Fins Kankerregister waar de Finse kankerincidentie verzameld wordt. De
ziekenhuizen en pathologie laboratoria zijn in Finland verplicht de kankergevallen door
te geven aan deze database.
De
data
van
kankergerelateerde
‘confounders’
(bijvoorbeeld:
rookgedrag,
alcoholconsumptie, dieet, beweging, socio-economische status) werd bekomen door een
serie van ‘cross-sectionele’ nationale enquêtes naar het gezondheidsgedrag. Deze
vragenlijsten werden jaarlijks naar ongeveer 5000 Finnen gestuurd van 1978 tot 2002.
Deze vragenlijsten werden willekeurig gemaild naar mensen in de leeftijdsgroep van
15-64 jaar oud. De jaarlijkse steekproeven voor het onderzoek kwamen uit het Finse
bevolkingsregister. De ‘response rate’ bij de vrouwen schommelde tussen 75% en 86%.
Vrouwen tussen 30-49 jaar die de vragenlijst over gezondheidsgedrag hadden
teruggestuurd, werden geanalyseerd (4056 hadden een hormoonspiraal, 25801 hadden
er geen). Informatie over de socio-economische status werd bekomen uit de
volkstellingdossiers van de Finse Statistieken.
15
De data werd aan elkaar gelinkt, gebruik makend van een unieke persoonlijke
identificatiecode uitgevaardigd door Het Finse Populatie Registercenter.
De onderzoekers hebben de vrouwenjaren ‘at risk’ berekend in 5-jaar groepen. Deze
startten vanaf het eerste hormoonspiraalgebruik en eindigden op 31 december 2009 of
wanneer de vrouwen emigreerden, 55 jaar werden, een bilaterale of unilaterale
salpingectomie/salpingo-oophorectomie/oophorectomy/hysterectomie lieten uitvoeren
of stierven.
Om het effect van de gebruiksduur op het kankerrisico te analyseren, werden de
vrouwen bestudeerd die minstens twee hormoonspiralen gebruikt hebben.
De 93843 gevolgde vrouwen uit de database leverden in de periode van 1994-2009
855324 vrouwenjaren at risk op. 2781 kankergevallen werden er vastgesteld tijdens de
follow-up. 14324 vrouwen hadden minstens 2 hormoonspiralen laten plaatsen. 454
vrouwen werden gediagnosticeerd met kanker na hun 2e hormoonspiraal.
Met behulp van de verzamelde gegevens bleek dat het geobserveerde aantal van
kankergevallen bij hormoonspiraalgebruiksters 7% hoger was dan het verwachte aantal.
Dit percentage lag aanzienlijk hoger bij de vrouwen met minstens 2 hormoonspiralen,
namelijk 20%. De resultaten toonden ook aan dat het gebruik van het hormoonspiraal
geassocieerd is met een verlaagde incidentie van endometriale adenocarcinoma,
ovariumkanker, pancreas- en longkanker.
Wat deze masterproef het meest interesseert, is uiteraard het risico op borstkanker. De
gestandaardiseerde ratio hiervoor was 1.19 (95% CI 1.13-1.25; 1542 geobserveerde
gevallen i.v.m. 1292 verwachtte gevallen) met P<0.001. Bij de vrouwen met minstens 2
hormoonspiralen was de incidentieratio 1.40 (95% CI 1.24-1.57; 271 geobserveerde
gevallen i.v.m. 193 verwachtte gevallen). Er werd ook een gestandaardiseerde
incidentieratio berekend voor vrouwen blootgesteld aan 1 hormoonspiraal. In deze
analyse werd de follow-up beëindigd op het moment dat het tweede hormoonsyteem
werd ingebracht. Dit was 1.16 (95% CI 1.09-1.22; 1271 geobserveerde gevallen i.v.m.
1099 verwachtte gevallen). De incidentie is significant verhoogd. De verhoogde
gestandaardiseerde incidentieradio’s werden vooral gevonden in de leeftijdscategorie
van 45-54 jaar. De gestandaardiseerde incidentieratio nam toe naargelang de ‘followuptijd’ vorderde.
16
In de steekproef hadden de hormoonspiraalgebruikers een hogere socio-economische
positie, waren meer getrouwd, hadden minder overgewicht en waren er minder rokers in
vergelijking met niet-gebruikers. Daarentegen consumeerde ze iets meer alcohol en
namen ze vaker de auto naar werk in plaats van wandelen of fietsen.
De sterktes van deze studies zijn:
-
Een lange follow-up en een grote cohorte.
-
De Finse registratie is een grote hulpbron, omdat alles minutieus bijgehouden
wordt in hun database.
De nadelen van deze studie zijn:
-
Er werd geen rekening gehouden met mogelijke ‘confounders’ zoals pariteit,
leeftijd van menarche, leeftijd bij eerste kind, familiale voorgeschiedenis,
levensstijlfactoren of gebruik van exogene hormonen.
-
Er is niet geweten of een grotere fractie van de studiegroep in vergelijking met
de referentiepopulatie oestrogeentherapie nam. Mocht dit het geval zijn, kon de
gezamenlijke blootstelling aan levonorgestrel en oestrogeen het verhoogd risico
op borstkanker verklaren. Men heeft getracht deze ‘confounder’ zo veel
mogelijk te laten minimaliseren door de follow-up te beëindigen op de leeftijd
van 55 jaar [24].
CONCLUSIE: Deze studie vond een significant verhoogde borstkankerincidentie bij
premenopauzaal gebruik van het hormoonspiraal [24].
4.3.2.2. Trinh
De studie van Trinh gaat niet zo zeer over een verhoogde incidentie van borstkanker. De
studie heeft als doel te onderzoeken of gebruik van het hormoonspiraal de recidiefgraad
op borstkanker verhoogt. Ze hebben hiervoor een retrospectieve gecontroleerde
cohortenstudie gedaan bij twee groepen: patiënten die het hormoonspiraal zijn blijven
gebruiken na hun diagnose van borstkanker en patiënten die het hormoonspiraal pas zijn
gebruiken na hun behandeling.
17
Ze hebben data verzameld over borstkankerpatiënten die het hormoonspiraal gebruikt
hebben van juni 2005 tot april 2006. In zes Vlaamse centra werden patiënten
geselecteerd tijdens borstkanker ‘follow-up’ programma’s.
De inclusiecriteria waren:
-
De vrouwen hadden de diagnose van een invasieve borstkanker.
-
De vrouwen hadden een hormoonspiraal gebruikt gedurende een daaropvolgend
ziektevrije periode.
De exclusiecriteria waren:
-
Vrouwen die een hormoonspiraal hadden plaatsen na herval.
-
Vrouwen met metastasen op afstand op het moment van plaatsing van het
hormoonspiraal.
-
Vrouwen met een in situ carcinoma.
Informatie omtrent
de borstkankerkaratkeristieken,
het
hormoonspiraalgebruik,
behandeling en ‘follow-up’ gegevens werden verzameld in een database.
Een controlegroep werd gematcht aan de studiegroep naar leeftijd op initiële diagnose,
tumorgraad, tumorhistologie, tumor TNM classificatie en behandelingsopties. Bijna alle
(97.4%) patiënten van de studiegroep waren premenopauzaal op het moment van initiële
diagnose. Daarom werd gekozen een bestaande database van premenopauzale
borstkankerpatiënten te gebruiken voor de matching. Deze databank bestond uit 277
patiënten met
invasieve borstkanker met gegevens over follow-up en het
contraceptiegebruik. De patiënten uit de database die het hormoonspiraal gebruikten
werden aldus uitgesloten van de controlegroep alvorens de matching.
Eerst werd de leeftijd gematcht, nadien de progesteronreceptorstatus. De nodale
betrokkenheid is van groot prognostisch belang. Om deze reden werd deze ingesteld op
vergelijkbare percentages met behoud van de matching. Na deze aanpassing bleven er
120 patiënten over in de controlegroep.
De studiegroep bestond uit 79 patiënten die een hormoonspiraal gebruikten en een
verleden van borstkanker hadden. Als men de controlegroep met de studiegroep
vergeleek had de hormoonspiraalgroep een herval van 21,5% en de controlegroep een
herval van 16.6%. Het relatief risico bedraagt 1.86 (95% CI, 0.86-4.00), met een Pwaarde van 0.11. De graad van herval is niet-significant verhoogd.
18
De studiegroep werd opgesplitst in twee subgroepen, omdat de onderzoekers tijdens het
verzamelen van de gegevens opmerkten dat er twee soorten groepen onderscheiden
konden worden. Subgroep A (n=38) bestond uit patiënten die het hormoonspiraal
gebruikten op het moment van diagnose en die het hormoonspiraal zijn blijven
gebruiken. Subgroep B (n=41) waren patiënten die de hormoonspiraal hebben laten
plaatsen na het beëindigen van hun borstkankertherapie of tijdens het gebruik van
adjuvante antihormonale therapie.
Men vond voor subgroep A een relatief risico van 3.39 (95% CI, 1.01-11.35; P-waarde=
0.048) en voor subgroep B een relatief risico van 1.48 (95% CI, 0.62-3.49; P=0.38). In
subgroep A had 47.4%. een axillaire lymfeknoopinvasie. Bij subgroep B was dit 29.3%
(P>0.05). Dit verschil in axillaire lymfeknoopinvasie kan verklaren waarom subgroep A
meer chemotherapie kreeg toegediend dan subgroep B (84% versus 51%).
Op het moment van de laatste follow-upafspraak hadden alle patiënten in subgroep A
metastasen op afstand. Ze waren allemaal in leven met ziekte. In subgroep B kon bij
70% de ziekte niet meer worden aangetoond en was 30% in leven met ziekte. In de
controlegroep kon bij 35% de ziekte niet meer worden aangetoond, was 55% in leven
met de ziekte en was 10% gestorven door de ziekte. Bij subgroep A waren er bij alle
patiënten metastasen op afstand wat zou kunnen betekenen dat subgroep A mogelijks
een hogere mortaliteit heeft.
De studie concludeerde dat er geen hogere hervalkans was bij borstkankerpatiënten die
het hormoonspiraal gebruikten. De subgroepanalyse suggereert dat het hormoonspiraal
niet geassocieerd is met een verhoogd hervalrisico bij patiënten die het gebruik gestart
zijn na het beëindigen van hun therapie (subgroep B). Deze patiënten hadden een
overlevingscurve gelijkaardig aan deze van de gematchte controlegroep.
Desalniettemin hadden patiënten die hun hormoonspiraal bleven gebruiken na de
borstkankerdiagnose (subgroep A) een hoger risico op herval. Deze groep had ook
beduidend meer klierinname bij diagnose dan subgroep B. Verder had subgroep A meer
metastasen op afstand bij herval, terwijl groep B meer lokaal herval had.
Hieruit formuleerden ze de hypothese dat tumoren die ontwikkelen tijdens blootstelling
aan LNG agressiever zijn.
19
Verder concludeerden ze dat meer research nodig is, door de mogelijke impact op de
dagelijkse praktijk. Zo is het essentieel te weten of bij diagnose van borstkanker van een
patiënt
met
hormoonspiraal
deze
verwijderd
moet
worden.
Wanneer
een
borstkankeroverlever contraceptie wenst, is het interessant te weten dat een
hormoonspiraal niet geassocieerd is met een hoger hervalrisico [17]. Adjuvante
antihormonale therapie zoals tamoxifen bij borstkankeroverlevers is geassocieerd met
endometriale pathologieën zoals endometriale poliepen, hyperplasie en carcinoma. Het
hormoonspiraal reduceert significant de incidentie van endometriale poliepen bij
tamoxifengebruikers Er is echter meer onderzoek nodig over het voordeel/risicoprofiel
het profylactisch gebruik van het hormoonspiraal bij tamoxifengebruikers [10].
De studie had volgende voordelen:
-
Deze studie onderzocht als enige van de vijf studies het effect van het
hormoonspiraal na de borstkankerdiagnose. Het is daarom een nuttige studie om
te achterhalen of het hormoonspiraal een mogelijke vorm van anticonceptie is na
de
behandeling
of
als
mogelijke
endometriale
protectie
tijdens
de
tamoxifenbehandeling.
De studie had volgende beperkingen:
-
Beide cohorten waren niet perfect gematcht en er waren wat ‘confounders’. Zo
was er bijvoorbeeld een verschil in graad 3 tumoren van 7.2% tussen beide
cohorten.
-
Mogelijks was er sprake van ‘prescribing bias’ en werd de hormoonspiraal meer
voorgeschreven aan vrouwen die een verhoogd risico hebben op borstkanker.
-
Er was een kleine groep patiënten,vooral in de subgroepanalyse. Ook was er een
beperkte mediane opvolgperiode. In subgroep A werd er een hoger hervalrisico
gevonden. Het betrouwbaarheidsinterval was echter door de kleine studiegroep
groot.
-
De subgroepanalyse was geen geplande analyse, maar tijdens de verwerking van
de data erbij gekomen.
-
Groep A had bij diagnose meer lymfeklierinname dan groep B. Dit kan een
vertekend beeld geven van de resultaten [17].
20
CONCLUSIE: Deze studie had als resultaat dat vrouwen die hun hormoonspiraal
bleven gebruiken na borstkankerdiagnose een hoger risico hadden op herval. Vrouwen
die een hormoonspiraal zijn gaan gebruiken na het beëindigen van hun therapie hadden
geen hoger risico op herval [17].
4.3.2.3 Dinger
De studie van Dinger heeft een retrospectieve ‘case-control’ studie gedaan,
gebruikmakend van Finse en Duitse kankerregisters. In de Scandinavische landen is er
een hoge prevalentie qua hormoonspiraalgebruik (8-10% van de vruchtbare vrouwen).
De prevalentie in Duitsland is ongeveer 2-3%.
Als controlegroep hebben ze de koperspiraalgebruikers gekozen, omdat er geen
vermoeden is dat het borstkanker zou induceren of promoten wegens hormoonvrij.
Verder is het risicoprofiel van de gebruikerspopulatie gelijkaardig aan dat van het
hormoonspiraal.
Wegens
de
lage
systemische
hormoonblootstelling
bij
het
hormoonspiraal en geen hormonen bij het koperspiraal worden deze preferentieel
voorgeschreven aan vrouwen met een hoog borstkankerrisicoprofiel.
De Duitse borstkanker ‘cases’ werden gerekruteerd uit kankerregisters of oncologische/
borstkanker centers. De Finse ‘cases’ kwamen uit het Nationaal kankerregister. In
Finland werden de ‘controls’ verkregen van het populatieregister, in Duitsland via
wijkondervragingen. De ‘controls’ werden bij beide willekeurig gekozen. De ‘controls’
werden gematcht aan de ‘cases’ volgens geboortejaar en woonplaats. Aan 1 ‘case’
werden 4 ‘controls’ gematcht.
De ‘cases’ werden gedefinieerd als vrouwen, gediagnosticeerd met borstkanker
(invasief carcinoom of carcinoom ‘in situ’) tussen januari 2000 en december 2007. De
vrouwen waren jonger dan 50 jaar op het moment van diagnose.
De exclusiecriteria:
-
Vrouwen die gestorven waren voor de start van de studie.
-
Vrouwen met een eerdere geschiedenis van maligniteiten.
-
Vrouwen die tijdens de studie in het buitenland woonden of de vereiste studieinformatie niet konden geven in de respectievelijke nationale taal.
21
‘Cases’ en ‘controls’ kregen identieke zelf in te vullen vragenlijsten over blootstelling
en prognostische factoren inzake borstkanker. Informatie over het geboortejaar,
woonplaats, ‘body mass index’ (BMI), leeftijd van menarche, reproductieve
geschiedenis, borstvoeding, hormoonblootstelling (contraceptie, ‘hormone replacement
therapy’),
periode
van
spiraalgebruik,
sociale
indicatoren,
familiale
borstkankergeschiedenis, morbiditeitgegevens, gezondheidsgedrag, socio-economische
status en levensstijlfactoren (hieronder valt alcoholconsumptie, rookgedrag, fysieke
activiteit en opleidingsgraad) werden bevraagd.
De studie gebruikte als nulhypothese dat de ‘odds ratio’ voor hormoonspiraalgebruik
meer dan of gelijk is aan 1.5 ten opzichte van het koperspiraalgebruik.
In totaal werden er 5113 ‘cases’ en 20452 ‘controls’ geanalyseerd. Van deze 5113
‘cases’ hadden er 1085 (22%) een hormoonspiraal gebruikt voor de kankerdiagnose en
1130 (22%) hadden een koperspiraal gebruikt. Een gelijkaardige verdeling werd
gevonden bij de ‘controls’ (4261 (21%) hormoonspiraal en 4298 (21%) koperspiraal).
Zowel bij ‘cases’ als ‘controls’ was er voldoende blootstelling aan hormoon- en
koperspiraal voor een adequate ‘power’ te garanderen. De gemiddelde leeftijd van de
‘cases’ was 44.5 jaar en van de ‘controls’ 44.2 jaar.
Zoals verwacht hadden ‘cases’ en ‘controls’ een beduidend verschillende verdeling van
meerdere karakteristieken, waaronder familiale borstkankergeschiedenis, pariteit,
leeftijd bij de geboorte van 1e kind, borstvoeding, leeftijd van menarche, fysieke
activiteit en opleidingsgraad. Deze verdeling bevestigt dat gekende risicofactoren meer
voorkomen bij borstkanker’cases’. De enige noemenswaardige verschillen werd
geobserveerd voor “leeftijd bij geboorte van 1e kind”, “opleidingsgraad” en
“alcoholconsumptie”. Deze verschillen wijzen erop dat de prevalentie van risicofactoren
iets hoger ligt bij hormoonspiraalgebruiksters dan bij koperspiraalgebruiksters.
Het risicoprofiel voor borstkanker voor hormoon- en koperspiraalgebruik was
gelijkaardig. Er werd geen verschil gevonden tussen hormoon- en koperspiraal inzake
type kanker (‘in situ’ of invasief), kankerhistologie (ductaal en/of lobulair),
tumorgrootte of uitzaaiinggraad.
Verder werd er naar mogelijke ‘prescribing bias’ gezocht. De meest uitgesproken vorm
van preferentieel voorschrijven zou een switch zijn naar het gebruik van een spiraal
tijdens het diagnostisch uitwerken van onduidelijke borstbevindingen. Daarom hebben
22
de onderzoekers een subanalyse uitgevoerd van borstkankergevallen die voor het eerst
een spiraal gebruikten minstens 3, 6 en 12 maanden voor diagnose. Er was geen
significant verband.
Er werden nog andere subanalyses gehouden voor recall bias te beperken, exclusie van
kort gebruik van het spiraal en exclusie van vrouwen die het hormoonspiraal gebruikten
als preventie van endometriale hyerplasie. Al deze subanalyses konden geen significant
verhoogd borstkankerrisico door gebruik van een hormoonspiraal aantonen.
De studie kon met andere woorden geen associatie vinden tussen het hormoonspiraal en
een mogelijk tumorpromoting en/of tumorinducerend effect.
Sterkte van deze studie:
-
Grote studiepopulatie.
-
Er waren 4 ‘controls’ per ‘case’.
-
Het hormoonspiraal werd met het koperspiraal vergeleken. Het koperspiraal is
hormoonvrij, waardoor er geen vermoeden is dat deze borstkanker zou kunnen
induceren of promoten. De verschillende spiralen hebben een gebruikspopulatie
met een gelijkaardig risicoprofiel. Hierdoor is het koperspiraal uiterst geschikt
om een mogelijk verschil van borstkankerincidentie al dan niet aan te tonen.
-
Mogelijke confounders over blootstelling en prognostische factoren inzake
borstkanker werden in rekening gebracht.
De studie had volgende beperkingen:
-
Informatiebias, vooral mogelijke misclassifaties.
-
‘Recall’ bias.
-
Misclassificatiebias (door een misdiagnose).
-
Secundaire selectiebias, omdat vrouwen kunnen beslissen niet mee te doen aan
de studie.
Door de beperkingen zijn de onderzoekers voorzichtig met een mogelijk risico te
ontkennen, maar kunnen ze concluderen dat er geen indicatie is dat het hormoonspiraal
geassocieerd is met een verhoogd risico op borstkanker bij vrouwen jonger dan 50 jaar.
Het hormoonspiraal was niet geassocieerd met een hoger risico op borstkanker bij ‘ooit
gebruikers’ en ‘huidige gebruikers’. (De studie van Dinger werd gesubsidieerd door
23
Bayer Schering Pharma. Bayer Schering Pharme was volgens Dinger niet betrokken bij
de preparatie of ‘review’ van het manuscript.) [1].
CONCLUSIE: Deze studie vond geen verhoogde borstkankerincidentie bij
premenopauzale vrouwen die het hormoonspiraal gebruiken [1].
4.3.2.4 Lyytinen
De studie van Lyytinen heeft een ‘case-control’ studie ontworpen om het het gebruik
van hormoontherapie (HT) bij patiënten met borstkanker te vergelijken met vrouwen
zonder borstkanker.
De ‘cases’ werden ook hier gezocht uit het Finse Kankerregister. Hieruit werd gezocht
naar de vrouwen die voor het eerst gediagnosticeerd werden met invasieve borstkanker,
in de tijdspanne van 1 januari 1995 tot 31 december 2007. De vrouwen waren tussen 50
en 62 jaar op het moment van diagnose.
Voor elke ‘case’ werden 3 controle vrouwen zonder borstkanker geselecteerd ‘at
random’ uit het Fins Nationaal Populatie Register. Dit register leverde ook de
informatie over de woonplaats en de geboortedagen van de kinderen van de vrouwen.
De 3 controle vrouwen per ‘case’ waren ongeveer even oud (±1 maand) als de ‘case’, in
leven en borstkankervij op het moment van borstkankerdiagnose van de ‘case’.
Het gebruik van hormoontherapie door de ‘cases’ en de ‘controls’ werd opgespoord in
het nationaal Medisch Terugbetalingsregister. Dit register bevat de gegevens van
systemisch hormoontherapiegebruik sinds 1994. Dit register is uiterst nauwkeurig,
omdat hormoontherapie in Finland deels terugbetaald is door het nationaal
gezondheidssysteem.
Enkel vrouwen die minstens 6 maanden systemische hormoontherapie hadden gebruikt,
werden beschouwd als gebruikers. In Finland is oestradiol het enigste systemische
oestrogeen, als deel van de hormoontherapie, beschikbaar in orale of transdermale
vorm. Oestrogeentherapie (ET) mag er enkel bij vrouwen die een hysterectomie hebben
ondergaan. Vrouwen zonder hysterectomie moeten oestradiol aanvullen met een
progestageen. Deze progestagenen kunnen volgens een regime sequentieel of continu
gegeven worden. Bij sequentieel oestrogeen plus progestageen therapie (EPT) wordt er
maandelijks of om de 3 maanden (lange cyclus) een progestageenkuur van 10-14 dagen
24
gegeven. Bij continue EPT wordt er elke dag progestageen toegediend. Dit
progestageen kan oraal, transdermaal of intra-uterien met een hormoonspiraal gegeven
worden.
Wanneer een vrouw meer dan 1 soort progestageen of regime heeft gebruikt, werd ze
ingedeeld in de categorie van het progestageen en/of regime dat ze meer dan de helft
van de totale blootstellingsduur heeft gebruikt. Wanneer een vrouw eerst 6 maanden
met een HT behandeld werd en daarna switchte naar een andere behandeling, werd ze
geïncludeerd in de categorie van gemengd HT gebruik. Sommige perimenopauzale
vrouwen hadden een ‘progestageen-only’ therapie, voornamelijk omwille van een
ontregelde menstruele cyclus. Deze vrouwen werden geanalyseerd in een eigen
categorie. Vrouwen die tibolone gebruikten, werden eveneens in een afzonderlijke
categorie geanalyseerd. Het gebruik van HT werd als postmenopauzaal beschouwd
vanaf de leeftijd van 50 jaar. De leeftijd bij de eerste geboorte, pariteit en
gezondheidsdistrict dienden als ‘confounders’.
De resultaten toonden aan dat borstkanker ‘cases’ vaker nullipara waren of 1-2 kinderen
kregen na de leeftijd van 25 jaar. De ‘cases’ hadden meer HT gebruikt (45%) dan de
‘controls’ (39.9%) (p=0.0001). Het gebruik van EPT kwam meer voor bij de ‘cases’ dan
bij de ‘controls (p=0.001)’. Het gebruik van ET kwam dan weer meer voor bij de
‘controls’ (p=0.01)).
Het gebruik van ET of orale ‘progestageen-only’ therapie was niet geassocieerd met een
verhoogd risico op borskanker. Het gebruik van tibolone, hormoonspiraal en gemengde
therapie was echter significant geassocieerd met een verhoogd risico op borstkanker.
Sequentiële therapie met EPT (1 maal per maand) ging reeds na minder dan 3 jaar
gebruik gepaard met een verhoogd risico. Dit risico was het hoogst na 5 jaar van
gebruik (OR 1,70; 1.43-2.036) (p=0.001). Sequentiële therapie met een lange cyclus
(om de 3 maanden) had een gelijkaardige OR, maar dit resultaat was niet significant (na
5 jaar: OR 1.34; 0.90-2.00) (p=0.15)).
Continu EPT therapie was significant geassocieerd met een verhoogd risico op
borstkanker. Dit gold voor elke blootstellingsduur en het risico steeg naargelang de
blootstellingsduur. Het gecombineerd gebruik van oraal of transdermaal oestradiol met
het hormoonspiraal leidde tot een meer dan tweevoudig verhoogd risico op borstkanker
25
na 3 jaar van blootstelling. Het risico was het hoogst na 5 jaar van gebruik (OR 2.79;
2.12-3.67) (p=0.001). Continu EPT had een hoger risico dan sequentieel EPT. Dit
verschil was echter niet significant.
Het resultaat van deze studie dat deze masterproef het meest aanbelangt, is dat het
gebruik van het hormoonspiraal bij postmenopauzale vrouwen significant geassocieerd
is met een verhoogd risico op borstkanker en dat dit risico verder stijgt bij toegevoegde
oestrogeentherapie. De onderzoekers vonden dit een verrassend resultaat. Er zou echter
een kans op selectie- en prescriptiebias kunnen zijn. Vrouwen die door bepaalde
eigenschappen een inherent verhoogd risico op borstkanker hadden, kregen mogelijks
vaker een hormoonspiraal aangeraden. Deze eigenschappen kunnen een hyper
oestrogene status inhouden, zoals obesitas of een latere leeftijd van spontane
menopauze. Een verhoogd familiaal risico zou ook geleid kunnen hebben tot het
gebruik van een hormoonspiraal, alleen of tezamen met oestradiol als HT. Dit omwille
van de gekende lage levonorgestrelvrijstelling.
De sterktes van deze studie waren:
-
De uitgebreide en nauwkeurige informatie over HT gebruik uit de Finse
registratie.
-
De kans is groot dat de vrouwen die HT voorgeschreven kregen, het ook
daadwerkelijk gebruikten, aangezien het maar gedeeltelijk terugbetaald is.
-
Er was informatie over
het gebruik van hormoonspiraal alleen en
hormoonspiraal in combinatie met estradiol.
-
Deze studie heeft vrouwen geïncludeerd uit geheel Finland. De vrouwen
kwamen dus zowel uit urbaan als uit ruraal gebied. De vrouwen in de grote
steden hadden het hoogste risico op borstkanker. Dit waren voornamelijk
vrouwen uit Zuid-Finland.
-
Er waren gegevens over de pariteit en leeftijd bij geboorte van 1 e kind. Dit zijn
belangrijke risicofactoren voor borstkanker.
Beperkingen van de studie:
-
Er was geen controle over andere ‘confounders’ zoals leeftijd van menarche,
leeftijd van menopauze, lichaamsgewicht of socio-economische status. Een late
menopauze is geassocieerd met een verhoogd risico op borstkanker en deze
26
vrouwen starten later met hormoontherapie. Beide factoren zouden een rol
kunnen spelen in de resultaten, waardoor het risico bij EPT lichtjes te hoog is
geschat.
-
Er waren geen gegevens over de mammografiescreeningen van de vrouwen. In
Finland wordt echter om de 2 jaar een gratis mammografie aangeboden. Dit
bereikt 95% van de vrouwen tussen 50 en 59 jaar oud. Dit verkleint de kans op
diagnosebias.
-
De studie duurde 12 jaar, wat ietwat kort is voor conclusies te trekken voor het
meer dan 5 jaar gebruik van hormoontherapie.
-
Mogelijk selectie- en ‘prescribing’ bias.
Conclusie: Deze studie had als resultaat dat het gebruik van het hormoonspiraal bij
postmenopauzale vrouwen significant geassocieerd is met een verhoogd risico op
borstkanker en dat dit risico verder stijgt bij toegevoegde oestrogeentherapie [26].
4.3.2.5 Backman
Backman heeft eveneens Finse vrouwen onderzocht in een epidemiologische studie. Er
werd een vragenlijst gestuurd naar 23885 Finse vrouwen die een hormoonspiraal
hebben laten plaatsen tussen januari 1990 en december 1993. Aan de vrouwen werd
gevraagd een vragenlijst, die in de hormoonspiraalverpakking zat, in te vullen en terug
te sturen. In april 1996 werd een vragenlijst gestuurd naar de vrouwen die het formulier
hadden teruggestuurd.
Van de 23885 zijn er 17360 bruikbare vragenlijsten teruggestuurd. 66.5% van de
vrouwen gebruikte in 1996 nog steeds het hormoonspiraal. De gemiddelde leeftijd van
de vrouwen bij insertie was 35.4 jaar.
Het Fins Kankerregister leverde de gegevens omtrent de borstkankerdiagnoses (n=165)
in de studiegroep gedurende de studieperiode van 1990 tot 2000. De diagnose van
borstkanker kwam bij vrouwen jonger dan 30 en ouder dan 54 te weinig voor om het
epidemiologisch te analyseren. Om deze reden werd de incidentie bij deze
leeftijdsgroepen niet verder geanalyseerd.
De incidentie van borstkanker bij de studiegroep per leeftijdsgroep werd vergeleken met
de incidentiegegevens van het nationaal Fins Kankerregister van het jaar 1998. In drie
27
leeftijdsgroepen (40-44 jaar, 45-49 jaar en 50-54 jaar) was er in vergelijking met de
gemiddelde populatie een lagere borstkankerincidentie bij de hormoonspiraalgebruikers.
In de twee overige leeftijdsgroepen (30-34 jaar en 35-39 jaar) was er een hogere
incidentie van borstkanker bij hormoonspiraalgebruikers in vergelijking met de
gemiddelde Finse vrouwelijke populatie. Het 95%-betrouwbaarheidsinterval en de
Fisher exact test tonen aan dat er geen significant verschil is inzake de incidentie van
borstkanker tussen de hormoonspiraalgebruikers en de gemiddelde Finse vrouwelijke
populatie in geen enkele leeftijdsgroep (Figuur 3). Er was eveneens geen associatie
tussen de tijdsduur (tot maximum 10 jaar) na de insertie en de jaarlijkse incidentie van
borstkanker in de leeftijdsgroepen.
[31]
Figuur 3: Borstkankerincidentie van levonorgestrelgebruiksters in vergelijking
met het Fins gemiddelde, uitgedrukt met 95%-betrouwbaarheidsintervallen per
leeftijdscategorie.
Inlichtingen: “LNG IUS users” staat voor hormoonspiraalgebruikers; “Average” voor
het Finse gemiddelde. De p-waarde is bij elke leeftijdscategorie hoger dan 0.05. Er is
met andere woorden geen significant verschil gevonden tussen de
hormoonspiraalgebruikers en de gemiddelde Finse borsktankerincidentie.
28
Voordelen van de studie:
-
Er werd gebruik gemaakt van het Fins Kankerregister. Deze database registreert
minutieus de borstkankerdiagnoses. In Finland is bijna 100% van alle
kankerdiagnoses geïncludeerd in het Fins Kankerregister. Vrouwen
-
Er waren 17360 bruikbare vragenlijsten.
Beperkingen van de studie:
-
Met een ‘response ratio’ van 72.7% heeft een grote proportie de vragenlijsten
teruggestuurd. Een non-respons bias valt echter niet uit te sluiten.
-
Korte studieopvolging.
-
Mogelijk ‘prescribing’ bias.
-
Gelimiteerde controle over ‘confounders’. Er werd met bepaalde risicofactoren
geen rekening gehouden zoals: genetische achtergrond, reproductieve en
hormonale factoren en levensstijl- en omgevingsfactoren (bijvoorbeeld roken,
alcohol, woonplaats). Verschillende factoren die de socio-economische status en
opleidingsniveau omschrijven werden eveneens niet bevraagd.
Socio-economische status heeft eveneens een grote invloed op de incidentie van
borstkanker. Vrouwen met een hogere socio-economische status hebben een verhoogd
risico op borstkanker in vergelijking met vrouwen met een lage socio-economische
status. Uit een vorige studie is gebleken dat hormoonspiraalgebruikers vaker een hoge
sociale positie hebben. Dit zou kunnen leiden tot een hogere incidentie van borstkanker
bij hormoonspiraalgebruikers. Op de bijsluiter van het hormoonspiraal staat de
aanbeveling om jaarlijks een gynaecologisch onderzoek te ondergaan (inclusief
borstonderzoek) na de insertie van het hormoonspiraal. Door deze veelvuldige controle
wordt borstkanker sneller/vaker opgespoord en kan dit eveneens de incidentie van
borstkanker beïnvloeden. Er werd echter geen verhoogde incidentie van borstkanker
aangetoond.
Aan de andere kant wordt in Finland het hormoonspiraal beschouwd als
eerstelijnscontraceptie voor vrouwen die reeds kinderen hebben gehad. Hieruit kan
verondersteld worden dat het percentage van vrouwen met kinderen hoger is bij de
hormoonspiraalgebruikers. Dit zou tot gevolg kunnen hebben dat het beschermend
29
effect van een hogere pariteit gedeeltelijk het verhoogde risico geassocieerd met een
hogere socio-economische status kan compenseren.
Als conclusie werd gesteld dat er geen associatie is tussen het hormoonspiraal en een
verhoogd risico op borstkanker. Een verhoogd borstkankerrisico kan echter niet
uitgesloten worden omwille van de beperkte ‘confounder’ controle.
Verder dient vermeld te worden dat deze studie de steun had van Schering, producent
van het hormoonspiraal [32].
CONCLUSIE: Deze studie vond
geen verhoogde borstkankerincidentie bij
hormoonspiraalgebruik.
4.3.2.6 Lundström
Lundström heeft met een prospectieve pilotstudie een onderzoek gedaan over het
mogelijk effect van het hormoonspiraal gecombineerd met oestrogeen op de
borstdensiteit en borstcelproliferatie. Een verhoogde mammografische borstdensiteit is
in verschillende epidemiologische studies een risicofactor gebleken.
Twintig postmenopauzale vrouwen zonder voorgeschiedenis van borstproblemen
werden behandeld met het hormoonspiraal in combinatie met 2 mg E2 valeraat (oraal).
Het effect op mammografische borstdensiteit, borstcelproliferatie en hormoonspiegels
werd 18 maanden opgevolgd.
Drie vrouwen hadden een duidelijke borstdensiteitstoename. De overige 17 vrouwen
hadden
slechts
een
minimale
verandering.
Er
werd
geen
toename
van
borstcelproliferatie gevonden aan de hand van ‘fine-needle’ aspiratiebiopsies. De
borstcelproliferatie werd uitgedrukt door het percentage van MIB-1 positieve
borstcellen.
De onderzoekers stelden dat het onwaarschijnlijk is dat enkele percentages verschil in
densiteit gedurende een gelimiteerde periode een significante invloed heeft op het
borstkankerrisico van een vrouw. De studie had ook een heel beperkte studiegrootte.
CONCLUSIE: De studie vond dat het hormoonspiraal in combinatie met
oestrogeentherapie bij postmenopauzele vrouwen geen aanleiding gaf tot meer
borstcelproliferatie. Wel hadden enkele vrouwen een verhoogde borstceldensiteit [18].
30
5.
Discussie
Als de 5 grote studies vergeleken worden, valt op dat er tegenstrijdige resultaten zijn.
Dinger en Backman concludeerden dat er geen verhoogd risico op borstkanker is bij
premenopauzale vrouwen [1,32]. Soini vond echter wel een verhoogd risico bij
premenopauzale vrouwen en Lyytinen vond een verhoogd risico bij postmenopauzale
vrouwen [24,26]. Trinh deed een ietwat apart onderzoek. De vrouwen hadden reeds
borstkanker. Er werd onderzocht of het hormoonspiraal de kans op herval beïnvloedt.
Deze studie vond dat vrouwen die een hormoonspiraal hadden op het moment van
diagnose en het zijn blijven gebruiken een hoger risico op herval hadden [17].
Aangezien de literatuur elkaar tegenspreekt, kan geen eenduidig antwoord op de
onderzoeksvraag geformuleerd worden.
Elk artikel had eveneens zijn beperkingen. Zo was het voor elk artikel moeilijk om het
aantal ‘confounders’ tot een minimum te beperken, omdat er veel risicofactoren voor
borstkanker zijn [32]. De studie van Trinh had een beperkte studiepopulatie. Met een
grotere studiepopulatie zou de studie meer ‘power’ hebben. De vrouwen met een
hormoonspiraal hadden meer lymfeklierinname bij diagnose. Dit geeft een vertekend
beeld van de kans op herval [17]. Verder was geen enkele studie een ‘randomised
controlled trial’. Dit studiedesign heeft meer evidentie, dan de studiedesigns gebruikt bij
de besproken artikels.
De vraag of een hormoonspiraal een te verantwoorden endometriumprotectie is onder
tamoxifenbehandeling na borstkanker kan eveneens niet beantwoord worden. Het is
immers nog onduidelijk of het hormoonspiraal een hogere recidiefkans geeft na
borstkankerbehandeling. De studie van Trinh had een te kleine populatie om hier een
conclusie uit te trekken [17].
Het hormoonspiraal in combinatie met oestrogeen in het kader van hormoontherapie
zorgt ook nog steeds voor controverse. Lundström vond geen verhoogde
borstcelproliferatie, maar wel in enkele gevallen een toegenomen borstceldensiteit [18].
Lyytinen had als resultaat dat het hormoonspiraal met oestrogeen significant
geassocieerd was met een verhoogd risico op borstkanker [26].
31
De studies die de borstkankerincidentie onderzochten bij Norplant®gebruikers vonden
geen verhoogd risico. Dit is een geruststellend resultaat aangezien de serumspiegel
levonorgestrel hoger is bij Norplant® [33-36].
Gezien het belang van de onderzoeksvraag is verder onderzoek aan te raden. Het
hormoonspiraal kent immers een stijgende populariteit en is een waardevol
contraceptivum met bijkomende indicaties zoals hypermenorragie [1,2,7,22,24]. Er
wordt een ‘randomised controlled trial’ aangeraden met een voldoende grote
studiepopulatie en een lange opvolgtijd. Zo is er een hoge evidentie en validiteit met zo
min mogelijk ‘confounders’.
Verder dient vermeld te worden dat een mogelijke selectiebias een beperking is van
deze review. Het is namelijk plausibel dat niet alle relevante artikels in deze masterproef
zijn opgenomen. Er kan ook sprake zijn van publicatiebias. Ondanks grote
oplettendheid is er kans op overschrijf- en interpretatiefouten.
32
6.
Referentielijst
1. Dinger J, Bardenheuer K, Minh TD. Levonorgestrel-releasing and copper intrauterine devices
and the risk of breast cancer. Contraception. 2011 Mar;83(3):211-7.
2. Bednarek PH, Jensen JT. Safety, efficacy and patient acceptability of the contraceptive and
non-contraceptive uses of the LNG-IUS. INT J Womens Health. 2010 Aug 9;1:45-58.
3. Buhling KJ, Zite NB, Lotke P, Black K. Worldwide use of intrauterine contraception: a
review. Contraception. 2014 Mar;89(3):162-73.
4. Depypere H, Inki P. The levonorgestrel releasing intrauterine system for endometrial
protection during estrogen replacement therapy: a clinical review. Climacteric. 2015;18(4):47082. doi: 10.3109/13697137.2014.991302.
5. Concin H, Bösch H, Hintermüller P, Hohlweg T, Mursch-Edlmayr G, Pinnisch B et al. Use of
the levonorgestrel-releasing intrauterine system: an Austrian perspective. Curr Opin Obstet
Gynecol. 2009 Nov;21 Suppl 1:S1-9.
6. Luo L, Luo B, Zheng Y, Zhang H, Li J, Sidell N. Levonorgestrel-releasing intrauterine
system for atypical endometrial hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jun 5;6
7. Beatty MN, Blumenthal PD. The levonorgestrel-releasing intrauterine system: Safety,
efficacy, and patient acceptability. Ther Clin Risk Manag. 2009 Jun;5(3):561-74. Epub 2009
Aug 3.
8. Melvin L, Scott J, Craik J. Jaydess® levonorgestrel intrauterine system. J Fam Plann Reprod
Health Care. 2014 Jul;40(3):165-9.
9. Cristobal I, Neyro JL2, Lete I3 . The new LNG-releasing IUS: a new opportunity to reduce the
burden of unintended pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015 Jul;190:58-64.
10. Ewies AA, Alfhaily F. Use of levonorgestrel-releasing intrauterine system in the prevention
and treatment of endometrial hyperplasia. Obstet Gynecol Surv. 2012 Nov;67(11):726-33.
11. Xu B1, Kitawaki J, Koshiba H, Ishihara H, Kiyomizu M, Teramoto M et al. Differential
effects of progestogens, by type and regimen, on estrogen-metabolizing enzymes in human
breast cancer cells. Maturitas. 2007 Feb 20;56(2):142-52. Epub 2006 Sep 7.
12. Lambrinoudaki I. Progestogens in postmenopausal hormone therapy and the risk of breast
cancer. Maturitas. 2014 Apr;77(4):311-7.
13. Bray JD, Jelinsky S, Ghatge R, Bray JA, Tunkey C, Saraf K et al. Quantitative analysis of
gene regulation by seven clinically relevant progestins suggests a highly similar mechanism of
action through progesterone receptors in T47D breast cancer cells. J Steroid Biochem Mol Biol.
2005 Dec;97(4):328-41.
33
14. Mirkin S, Wong BC, Archer DF. Effect of 17 beta-estradiol, progesterone, synthetic
progestins, tibolone, and tibolone metabolites on vascular endothelial growth factor mRNA in
breast cancer cells. Fertil Steril. 2005 Aug;84(2):485-91.
15. Gizzo S1, Di Gangi S, Bertocco A, Noventa M, Fagherazzi S, Ancona E et al.
Levonorgestrel intrauterine system in adjuvant tamoxifen treatment: balance of breast risks and
endometrial benefits--systematic review of literature. Reprod Sci. 2014 Apr;21(4):423-31.
16. Chin J, Konje JC, Hickey M. Levonorgestrel intrauterine system for endometrial protection
in women with breast cancer on adjuvant tamoxifen. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct
7;(4)
17. Trinh XB, Tjalma WA, Makar AP, Buytaert G, Weyler J, van Dam PA. Use of the
levonorgestrel-releasing intrauterine system in breast cancer patients. Fertil Steril. 2008
Jul;90(1):17-22. Epub 2007 Aug 13.
18. Lundström E, Söderqvist G, Svane G, Azavedo E, Olovsson M, Skoog L et al. Digitized
assessment of mammographic breast density in patients who received low-dose intrauterine
levonorgestrel in continuous combination with oral estradiol valerate: a pilot study. Fertil Steril.
2006 Apr;85(4):989-95.
19. Fu Y, Zhuang Z. Long-term effects of levonorgestrel-releasing intrauterine system on
tamoxifen-treated breast cancer patients: a meta-analysis. Int J Clin Exp Pathol. 2014 Sep
15;7(10):6419-29. eCollection 2014.
20. Curtis KM, Marchbanks PA, Peterson HB. Neoplasia with use of intrauterine devices.
Contraception. 2007 Jun;75(6 Suppl):S60-9. Epub 2007 Feb 20.
21. Wong AW, Chan SS, Yeo W, Yu MY, Tam WH. Prophylactic use of levonorgestrelreleasing intrauterine system in women with breast cancer treated with tamoxifen: a randomized
controlled trial. Obstet Gynecol. 2013 May;121(5):943-50.
22. Luukkainen T. The levonorgestrel intrauterine system: therapeutic aspects. Steroids. 2000
Oct-Nov;65(10-11):699-702.
23. Patel A, Schwarz EB. Cancer and contraception. Contraception. 2012 Sep;86(3):191-8.
24. Soini T, Hurskainen R, Grénman S, Mäenpää J, Paavonen J, Pukkala E. Cancer risk in
women using the levonorgestrel-releasing intrauterine system in Finland. Obstet Gynecol. 2014
Aug;124(2 Pt 1):292-9.
25. Chan SS, Tam WH, Yeo W, Yu MM, Ng DP, Wong AW et al. A randomised controlled
trial of prophylactic levonorgestrel intrauterine system in tamoxifen-treated women. BJOG.
2007 Dec;114(12):1510-5.
26. Lyytinen HK1, Dyba T, Ylikorkala O, Pukkala EI. A case-control study on hormone therapy
as a risk factor for breast cancer in Finland: Intrauterine system carries a risk as well. Int J
Cancer. 2010 Jan 15;126(2):483-9.
27. Liang Y, Benakanakere I, Besch-Williford C, Hyder RS, Ellersieck MR, Hyder SM.
Synthetic progestins induce growth and metastasis of BT-474 human breast cancer xenografts in
nude mice. Menopause. 2010 Sep-Oct;17(5):1040-7.
34
28. Seeger H, Wallwiener D, Mueck AO. The effect of progesterone and synthetic
progestins on serum- and estradiol-stimulated proliferation of human breast cancer cells. Horm
Metab Res. 2003 Feb;35(2):76-80.
29. Sivik T, Jansson A. Progesterone and levonorgestrel regulate expression of 17βHSDenzymes in progesterone receptor positive breast cancer cell line T47D. Biochem Biophys Res
Commun. 2012 May 25;422(1):109-13.
30. Alfred O. Mueck, Harald Seeger and Hans Neubauer (2011). Progestogens and Breast
Cancer Risk – In Vitro Investigations with Human Benign and Malignant Epithelial Breast
Cells, Breast Cancer - Recent Advances in Biology, Imaging and Therapeutics, Dr. Susan Done
(Ed.), ISBN: 978-953-307-730-7, InTech.
31. Dorjgochoo T, Shu XO, Li HL, Qian HZ, Yang G, Cai H et al. Use of oral contraceptives,
intrauterine devices and tubal sterilization and cancer risk in a large prospective study, from
1996 to 2006. Int J Cancer. 2009 May 15;124(10):2442-9.
32. Backman T, Rauramo I, Jaakkola K, Inki P, Vaahtera K, Launonen A et al. Use of the
levonorgestrel-releasing intrauterine system and breast cancer. Obstet Gynecol. 2005
Oct;106(4):813-7.
33.
Sivin
I.
Risks
and
benefits, advantages and disadvantages of levonorgestrelreleasing contraceptive implants. Drug Saf. 2003;26(5):303-35.
34. Sivin I, Wan L, Ranta S, Alvarez F, Brache V, Mishell DR Jr, Darney P. Levonorgestrel
concentrations during 7 years of continuous use of Jadelle contraceptive implants.
Contraception. 2001 Jul;64(1):43-9.
35. Meirik O, Farley TMM, Collins J, et al. Post-marketing surveillance of Norplant
contraceptive implants: II. Non-reproductive health. Contraception. 2001 Apr;63(4):187-209.
36. Strom BL, Berlin JA, Weber AL, Norman SA, Bernstein L, Burkman RT et al. Absence of
an effect of injectable and implantable progestinonly contraceptives on subsequent risk of breastcancer. Contraception. 2004 May;69(5):353-60.
35