Lymfomen en EBV infecties epidemiologie, klinisch beeld

Lymfomen en EBV
epidemiologie, klinisch beeld, behandeling
viraal geïnduceerde tumoren
28/03/2014
dr Karolien Beel, PhD, hematologie
Epstein-Barr virus
EBV is een DNA virus van de herpes familie (HHV4),
in 1964 eerste maal beschreven in lymfoomcellen van
patiënten met Afrikaans Burkitt lymfoom.
genetisch ontrafeld tijdens vroege jaren 1980
miljoenen jaren evolutie -> efficiënte levenscyclus
EBV is overal: 95% van de volwassenen, wereldwijd verspreid
milde symptomen
levenslange latente aanwezigheid in het lichaam: 3 types van latentie I, II en III
type 1 meest frequent, type 2 verschilt in nucleaire antigenexpressie tijdens latente
fase, geen correlatie met ziektebeeld
Overdracht
EBV wordt overgedragen via speekselcontact tussen
asymptomatische verspreiders en vatbare personen
evidentie voor genitale verspreiding is beperkt
enkel bij mensen en een paar ‘subhumane primaten’
Lytische virale replicatie is enkel mogelijk in epitheel van de
oropharynx, ook tijdens latentie treedt sporadische virusreplicatie
op, die verspreiding mogelijk maakt
bimodale infectieratio in ontwikkelde landen:
bij jonge kinderen speekselcontact met ouders of in crèches, via handen of
speelgoed
bij adolescenten bij eerste intiem contact, vroeger bij meisjes
Primo infectie
infectieuze mononucleosis, alias ziekte van Pfeiffer
incubatietijd: 4-7 weken
in jonge kinderen:
vaak asymptomatische primo infectie
indien symptomatisch: otitis media, diarree en bovenste LWI
bij adolescenten
symtomatisch in >50%
koorts, pijnlijke klieren, pharyngitis met necrotisch tonsillair exsudaat
90% milde hepatitis: anorexie, nausea, braken
50% splenomegalie, miltruptuur zeldzaam, maar
levensbedreigend en soms eerste symptoom
herstel normaal 1-2 weken, verlengde asthenie is berucht
Primo infectie (2)
zeldzame presentaties:
periorbitaal oedeem, palatale petechiae, pneumonie, myocarditis,
pancreatitis
neuro: Guillain-Barré, facialisparese, meningitis
hemato: AIHA, TTP/HUS, DIC, hemophagocytair syndroom
rash na ampi: antistoffen tegen AB spelen een rol
orale hairy leukoplakie: pathognomonisch voor HIV
infectie tijdens de zwangerschap is zeldzaam en niet geassocieerd met
congenitale afwijkingen
Behandeling
supportieve zorgen voor self-limiting disease
steroïden: controversieel, overweeg bij luchtweg obstructie, AA of
overwhelming infection
aciclovir: onderdrukt virale verspreiding kortstondig, geen klinisch benefit
in serum: viruspiek op 7d, in speeksel: hoog tot 6m
DD CMV
mononucleosis bij CMV is vooral gekenmerkt door systemische
symptomen en koorts en minder frequent met vergrote klieren en
splenomegalie (15% vs 80% bij EBV)
kinderen met CMV hebben net vaker cervicale klieren
geen exsudatieve tonsillopharyngitis
infectie op iets oudere leeftijd dan EBV
cucumber mosaic virus
Antistoftiters
hoge titers
bij kinderen: primo infectie
ouderen: leeftijdsgebonden reactivatie door tanende immuniteit
hogere titers bij vrouwen door meer vigoureuze immunrespons, d.i.
een klassiek fenomeen, niet enkel bij EBV
vroegtijdige infectie is gerelateerd met lagere socio-economische
status
Associatie met lymfoom
3 virussen zijn geassocieerd met bepaalde lymfomen:
HTLV-1
HHV8
EBV
adult T-cel lymfoma
primary effusion lymphoma, multicentric Castleman disease,
MCD-associated plasmablastic lymphoma and HHV-8+, EBV+
germinotropic lymphoproliferative disorder.
PTLD, NK/T-cel lymfomen, DLBCL, BL en classical HL
EBV gastheercellen: epitheel (virale replicatie), B-lymfocyten, Tlymfocyten en myocyten
Evidentie voor associatie met lymfomen is indirect maar sterk:
EBV induceert B-cel proliferatie
EBV is monoclonaal in EBV+ lymfomen (zie verder)
na stoppen van immuunsuppressie kunnen lymfomen regresseren
EBV en lymfomen
EBV heeft een unieke genenset , die groeiactivatie veroorzaakt in
geïnfecteerde cellen zonder nood aan virale replicatie
latent geïnfecteerde B-cellen zijn oncogeen getransformeerd: in
staat om eeuwig te blijven delen (onsterfelijkheid)
1 per miljoen geheugen B-cellen is EBV+ latent geïnfecteerd,
deze B-cellen zijn bron voor lymfoom
meestal bij wegvallen van T-cel immuniteit; toename door
gebruik van immuunsuppressie, allogene stamceltransplantatie,
(aids)
Virologie
EBV: 172 kb paren, 100 genen waarvan 10 actief in latente fase
receptor: complement factor C3d receptor CD21
endocytose en nucleair transport
EBV gebruikt normale B-cel mechanismen en kan bepaalde virale merkers
uitschakelen om herkenning door immuunsysteem te omzeilen
nucleaire transportgenen verschillen in aantal variable tandem repeats (VTR)
VTR zijn repetitieve DNA sequenties, die gelijk blijven in dochtercellen die
afstammen van dezelfde progenitor -> maat voor clonaliteit, bruikbaar is bij
de diagnose van lymfomen.
Virologie (2)
EBV virus DNA lineair, in B-cel nucleus wordt deze een episoom
circulair dubbelstrengs DNA
1-20 episomen per geïnfecteerde B-cel
DNA blijft aanwezig in gastheer, zonder dat virale replicatie nodig is
episoom replicatie gaat DNA replicatie van de cel vooraf
Naar schatting zijn er wereldwijd 215.000 EBV-gerelateerde kankers per jaar,
waarvan 80.000 lymfomen, 80.000 maagkanker en 55.000 nasopharyngeaal ca
(Levin and levine 1998)
Lymfoom
lymfoom = kanker van de lymfocyten (in klieren)
lympha (latijn) = helder water
afweer
drainage
Lymfomen: praktische indeling
Categorie
NonHodgkin
lymfoom
Hodgkin
lymfoom
overleving
zonder
therapie
geneesbaarh
eid
therapie
nodig?
Indolent
Jaren
ongeneeslijk
Therapie
enkel bij
symptomen
Agressief
Maanden
soms
geneesbaar
Therapie
Zeer
agressief
Weken
Soms
geneesbaar
Therapie
4 types
Variabel
Meestal
geneesbaar
Therapie
Non-Hodgkin lymfomen
5de kanker in beide geslachten
Cancer research UK 1975-2008
5% van de kankerdoden
toename +3-4% per jaar 19701980, > 1990 +1%/jaar,
onverklaard (infecties,
immunosuppressiva, genetische
en omgevingsfactoren?)
♂>♀
toename van NHL
NHL: toename met leeftijd
Hodgkin lymfoom
eerst beschreven subtype Thomas Hodgkin 1832
jonge leeftijd
goede prognose 70-95%
ABVD +/- radiotherapie (2 – 8 kuren ambulant)
laattijdige neveneffecten van chemotherapie
HL:
2 pieken: adolescenten en 65+
Diagnose:
morfologie,immunohistochemie
-> biopsie: intacte lymfeklier
combinatie van abnormale architectuur, abnormaal immunofenotype en
monoclonaliteit (lichte keten restrictie op flow)
microscopy
immunohistochemistry surface markers and proteins
FL
bcl2
Cell of origin
Burkitt lymfoom?
cell of origin
B-CLL
B-precursor
ALL
marginale zone
lymfoom
mantel
lymfocytencorona
mantelcellymfoom
germinatief
follikel
centrum
folliculair lymfoom
diffuus grootcellig lymfoom
Evidentie EBV - lymfoom
Sterkst in:
Burkitt lymfoom
Immuundeficiëntie:
HIV
PTLD
deel van de Hodgkin lymfomen
Nasale NK/T cel lymfomen
Burkitt lymfoom
3 varianten: histologisch gelijk, maar epidemiologisch, klinisch en genetisch
verschillend
Endemisch: >95% EBV+
Sporadisch: 30% EBV+ (1/2 van de kinderlymfomen)
Immuundeficiëntie-gerelateerd: 40% EBV+
Het precieze mechanisme is niet gekend, maar verhoogde B-cel proliferatie
lijkt oncogene translocaties te bevorderen met verhoogde c-MYC expressie
tot gevolg. (Virus-as x2 = kans op BL x5)
Malaria: cofactor in de pathogenese van EBV-gerelateerde Burkitt lymfomen
verhoogt de EBV virustiter x6
stimuleert B-cel proliferatie
onderdrukt EBV-specifieke T-cel controle (aangetoond bij kinderen <9j)
antimalaria behandeling doet EBV virustiters dalen
Endemisch Burkitt lymfoom
kanker van de kinderleeftijd
frequentste kinderkanker in Equatoriaal Afrika en Papua nieuw Guinea
7,5:100,000 in Oost-Afrika, hoge mortaliteit 5:100,000
piek 5-9 jaar
2-3 ♂ > ♀
epidemiologie heeft geleid naar de ontdekking van het EBV virus
HIV, EBV en lymfomen
feiten
50-90% van de AIDS gerelateerde lymfomen in EBV+
HIV verhoogt de kans op NHL x100 en HL x10
HAART heeft incidentie van HIV NHL niet doen afnemen
Relatie tussen HIV en EBV is het grootst bij Burkitt lymfomen.
Waar HIV en BL endemisch zijn, komen meer volwassen BL voor
NH lymfoom is een laattijdige presentatie van HIV
CNS lymfomen komen vaker voor bij HIV
EBV DNA titers zijn HIVpos kinderen = acute EBV infectie in HIVneg kinderen
mechanisme
HIV -> afname van EBV-specifieke T-lymfocyten
bij HIV patiënten is het aantal EBV-geïnfecteerde B-cellen hoger
PTLD (postTX lymfoproliferatieve ziekte)
PTLD een ernstige complicatie van TX van solide organen of hematopoietische cellen
PTLD is vaakst voorkomende maligniteit na orgaantransplantatie, minder frequent na HCT.
Kleincellige lymfomen worden niet als PTLD beschouwd.
spectrum van ziekten, >80% binnen 1ste jaar, (1 week - 9 jaar)
4 histologische categorieën:
plasmacytic hyperplasia and IM-like PTLD (benigne)
polymorphic PTLD,
monomorphic PTLD
classical Hodgkin lymphoma like PTLD (least common).
late onset is vaker EBVneg
Hart en longpatiënten lopen het hoogste risico (hogere immuunsuppressie), maar door de
hoge aantallen worden niertransplant patiënten vaak gezien.
5-year cumulatief risico voor PTLD:
HCT and leverTX: 1-2%,
renal transplants: 1-3%,
heart 2-6%, lung: 2-9%,
multi-organ or intestinal: 11-33%.
PTLD (postTX lymfoproliferatieve ziekte)
vervolg
Mediane latentietijd tussen transplantatie en PTLD
3 maanden voor HCT
6 maanden voor solide organen.
De meerderheid van de gevallen (90%) is EBV geassocieerd.
EBV negatieve gevallen
onbekende virussen?
agressiever
langere latentietijd
pathogenese:
Verlies van controle door cytotoxische T-cellen door chronische T-cel immuun
suppressie, laat latent EBV-geïnfecteerde B-cellen toe te prolifereren en te
transformeren, waarschijnlijk onder invloed van defectieve immuunregulatie
en chronische immuun stimulatie.
PTLD en bron van EBV+ cellen
De EBV+ cellen kunnen afkomstig zijn van receptor of van donor.
Bij orgaantransplantaties is reactivatie bij de receptor meestal de bron
In dit geval is de ziekte systemisch en treedt ze op na gemiddeld 76 dagen.
Indien toch van de donor afkomstig, is de ziekte beperkt tot het transplantorgaan en
is de gemiddelde latentietijd 5 maanden. 50% van EBVneg ontvangers van EBVpos
donororgaan maakt primo infectie door, frequent gevolgd door PTLD. De
immuunsupressie voorkomt de volledige ontwikkeling van immuniteit tegen EBV
grootste risico bij EBVpos receptor van EBVneg donor
EBV-seronegative recipient (especially with an EBV-seropositive donor
Na HCT is de donor meestal de bron, waarbij de kans is groter bij EBVnegatieve ontvangers.
risicofactoren:
(Loren et al.)
Therapie voor PTLD
Symptomen: niet specifiek en constitutioneel: koorts, gewichtsdaling, vermoeidheid en
orgaanspecifiek zoals adenopathie en orgaandysfunctie
Monitoring: index of suspicion! stijging in virustiter is suggestief - Protocollen voor EBV
viral load monitoring na transplantatie: na HCT wekelijks tot 3 maanden, later
maandelijks tot 1 jaar na TX. Bij niertransplantatie maandelijks tot 6 maanden, nadien
om de 3 maanden tot 1 jaar, wanneer het risico lager wordt. Histologische confirmatie
en stadiëring met PET-CT
Het onderscheid tussen PTLD en afstoting is essentieel: totaal verschillende therapie
Reductie van immuun suppressie is de hoeksteen van de behandeling van PTLD,
eventueel geassocieerd met of gevolgd door rituximab met of zonder chemotherapie.
nadeel: immuunsuppressief en mogelijke selectie van CD20- lymfoomcellen
Immunotherapie
Voor patiënten met refractaire PTLD: tumorspecifiek
geen werkzaam vaccin beschikbaar om pretransplant toe te dienen
Antivirale therapie is niet werkzaam tegen latent EBV (episoom in B-cellen)
na stamcelTX: trage reconstitutie (>6m) van donor T-cel immuniteit, receptor heeft
geen effectieve immuunrespons tegen latente EBV
Oplossingen
ongeselecteerde donorlymfocyten: 70% respons, maar GVHD risico ++
HLA getypeerde EBV specifieke T-cel donorbank, bruibaar bij EBVneg donor
EBV specifieke T-cel stimulatie en expansie: duurt 4-12 weken, kostelijk, logistiek beperkt
beschikbaar
Snellere methode (Icheva et al.): EBVpos donor T-cellen worden gestimuleerd via APC, die worden
blootgesteld aan virale eiwitten EBNA-1 (latent en in alle EBV+ lymfomen) en worden geselecteerd
op basis van INFγ captatie. 70% respons, weinig GVHD, reductie viral load -1 log en resolutie van
PTLD mogelijke bruikbaar voor behandeling van andere viraal geïnduceerde tumoren
risico: virale immune evasion strategies
EBV en Hodgkin lymfoom
clonaal EBV is gedetecteerd in Reed-Sternbergcellen
proportie EBV+ cellen verschilt
late blootstelling aan EBV
relatief risico voor Hodgkin x2-5 na infectieuze mononucleosis vs blanco VG
mediane latentietijd tussen EBV infectie en Hodgkin lymfoom bedraagt vier
jaar.
EBV as zijn verhoogd voorafgaand aan de diagnose van HL
EBV plasma DNA voor behandeling correleert met ziektevrije overleving (30
copies/100 µl cutoff)
De EBV associatie met Hodgkin is afhankelijk van histologie, geografie,
geslacht, leeftijd, etniciteit en socio-economische status
geografie: 20% - 50% van HL is EBV+ in VS and Europa, 57% in China, 6090% in Peru and Kenia
EBV en Hodgkin lymfoom
EBV is geassocieerd met agressieve ziekte en slechtere survival
na standaard Hodgkin therapie is er een hogere kans op secundaire tumoren.
HL kan voorkomen bij immuundeficiëntie, steeds EBV+ en meestal ‘mixed
cellularity’ type.
EBV associatie is frequenter in Hispanics
roken is gelinkt met EBV+ Hodgkin
Mechanisme:
LMP-1 gen van EBV stimuleert NFkappaB pathway: anti-apoptotisch
LMP-2a simuleert Ig en houdt defecte B-cellen zonder Ig in leven
specifieke therapie voor refractaire ziekte: fase I studies met
immunotherapie : specifieke T-cellen die EBV eiwitten herkennen
EBV en nasale NK/T-cel lymfomen
sterke associatie EBV en extranodale, meestal nasale NK / T-cel lymfomen.
aantonen van het virus in tumorcellen.
correlatie EBV DNA in plasma na therapie en risico op herval
zeldzaam in de westerse wereld, maar vaker gezien in Azië, Mexico en
Centraal-en Zuid-Amerikaanse landen
De incidentie ligt hoger bij mannen.
De behandeling bestaat uit agressieve concomitante chemoradiotherapie.