Trombose bij kanker: een ingrijpende complicatie

Trombose en kanker
Verpleegkundig Specialisten Oncologie
Voorjaars Symposium
Arne de Kreuk, internist-hematoloog
OLVG Amsterdam
24 maart 2016
Doorn
Disclosure belangen spreker
Voor bijeenkomst mogelijk
relevante relaties met bedrijven
Bedrijfsnaam
Honorarium
LEO Pharma BV
Sponsoring
Bayer Healthcare
Inhoud presentatie
1. Theorie van stolling en trombose
2. Praktijk van trombose bij de oncologische
patiënt:
• Tromboseprofylaxe
• Behandeling van trombose bij kanker
• Bijzondere situaties:
• Bloedingsneiging bij trombose
• Recidief trombose onder antistolling
Theorie stolling en trombose
Theorie stolling en trombose
Theorie stolling en trombose
Theorie stolling en trombose
Arteriële versus veneuze trombose
•
Arteriële trombose:
– CVA*, hartinfarct, etalagebenen
– Overwegend trombocyten (‘wit’)
– Roken, cholesterol, diabetes
•
Veneuze trombose:
– DVT, longembolie
– Overwegend fibrine (‘rood’)
– Immobilisatie, orthopedische
ingrepen, zwangerschap
* Niet op basis van atriumfibrilleren
Theorie stolling en trombose
een versimpelde weergave (1)
Theorie stolling en trombose
een versimpelde weergave (2)
Theorie stolling en trombose
een versimpelde weergave (3)
Antistolling
maakt het
cement zwak
Trombocyten
aggregatieremmers maken
de bakstenen glibberig
Theorie stolling en trombose
een versimpelde weergave (4)
Theorie stolling en trombose
Een nauwkeurige balans
• Stolling staat niet 'aan' of 'uit'
• Continue proces waarbij stolselvorming en
stolselafbraak met elkaar in evenwicht zijn.
• Trombogene of anti-coagulante factoren
kunnen balans doen doorslaan.
Stolling
Ontstolling
Thrombose
Bloedingen
Theorie stolling en trombose
Risicofactoren voor veneuze trombose
Trias van Virchow (1846)
Theorie stolling en trombose
Risicofactoren voor trombose dagelijks leven
Relatieve risico's:
Theorie stolling en trombose
De balans kan doorslaan naar trombose
• Naarmate de leeftijd vordert neemt de
kans op trombose toe
• Aangeboren factoren of verworven
aandoeningen kunnen het risico
vergroten.
• Bepaalde triggers kunnen een
daadwerkelijke trombose uitlokken
Theorie stolling en trombose
Kanker en trombose
Een aantal feiten:
• Kanker geeft een verhoogd risico op ontwikkeling van VTE.
• Gemiddeld 7x zo veel gevallen van trombose bij patiënten met
kanker.
• 18% van alle patiënten met VTE is een oncologische patiënt.
• VTE is doodsoorzaak nummer 2 bij oncologische patiënten.
• Meer dan 10% van de patiënten met een idiopathische trombose
wordt binnen 1 jaar gediagnosticeerd met kanker
• 80% van de gevallen van VTE bij kanker treden buiten het
ziekenhuis op
AA Khorana, Cancer-associated thrombosis: updates and controversies; Hematology 2012
Theorie stolling en trombose
Kanker en trombose
Trombose: sterke invloed op quality of life bij kanker
patiënten
• Langdurig antistolling noodzakelijk
• 12% kans per jaar op bloedingscomplicaties
• 21% kans per jaar op nieuwe trombo-embolie, zelfs bij gebruik
antistolling.
• Uitstel of staken chemotherapie / behandeling
• Hogere morbiditeit en kortere overleving
AA Khorana, Cancer-associated thrombosis: updates and controversies; Hematology 2012
Tromboseprofylaxe:
Wie wel en wie niet?
Uw mening:
Tromboseprofylaxe bij kanker?
Zou u tromboseprofylaxe overwegen bij?
• Alle klinische patiënten met een maligniteit
• Alle patiënten met een maligniteit
• Alle patiënten met een gemetastaseerde
maligniteit
• Alle patiënten met een maligniteit en een
verhoogd risico op trombose
Voorkómen van trombose bij kanker
To prophylax or not to prophylax
Overwegingen m.b.t. tromboseprofylaxe:
• Effectief?
• Kosten?
• Welke middelen?
• Klinische patiënten of ook poliklinische patiënten?
– Focus van oudsher op klinische en chirurgische
patiënten
– Echter, tot 80% van de kanker gerelateerde
trombose vindt in de poliklinische populatie plaats.
Wat zeggen de richtlijnen?
Tromboseprofylaxe:
Situatie
Aanbeveling
Bijzonderheden
•
ESMO Guidelines. Ann Oncol.
2011;22(Suppl 6):vi85-92
Postoperatief bij
ingreep voor
maligniteit
LMWH profylaxe
standaard
•
ASCO guidelines: J Clin Oncol.
2013;31(17):2189-2204
Postoperatief bij
hoog-risico situatie
LMWH profylaxe,
standaard of
dubbele dosis
Tot 4-6 weken na
ontslag;
Alle opgenomen
patiënten met
maligniteit ongeacht
reden
LMWH profylaxe
overweeg
Ambulante
patiënten met
chemotherapie
Geen profylaxe
Thalidomide of
lenalidomide
combinaties
Asa of LMWH
profylaxe
Centraal veneuze
katheter
Geen profylaxe
Voorkómen van trombose bij kanker
Studies naar tromboseprofylaxe
In poliklinische patiënten
• PROTECHT trial:
– 779 patiënten LMWH; 387 patiënten placebo gedurende 4 maanden
– 2,0 % patiënten met trombose; 3,9 % patiënten met trombose
• SAVE-ONCO trial:
– 1608 patiënten LMWH; 1604 patiënten placebo gemiddeld 3.5
maanden
– 1,2 % patiënten met trombose; 3,4 % patiënten met trombose
•
Dus: om 1 geval van trombose te voorkomen, moeten ongeveer 45
patiënten langdurig behandeld worden met tromboseprofylaxe!
G Agnelli Lancet Oncol. 2009 Oct;10(10):943-9
G Agnelli. N Engl J Med. 2012 Feb 16;366(7):601-9
Voorkómen van trombose bij kanker
Identificatie van risicofactoren
•
•
•
•
Patiënt gerelateerde factoren
Therapie gerelateerde factoren
Tumoreigenschappen
Biomarkers
Voorkómen van trombose bij kanker
Identificatie van risicofactoren
Patiënt gerelateerde factoren:
•
•
•
•
•
•
•
BMI > 35 kg/m2
Geslacht (vrouwen > mannen)
Leeftijd
Ras (Aziatisch: relatief lager; negroïde hoger)
Co morbiditeit (nierziekten; infecties)
Voorgeschiedenis van VTE
Lage WHO performance status
Voorkómen van trombose bij kanker
Identificatie van risicofactoren
Therapie gerelateerde factoren:
•
•
•
•
•
•
•
•
(grote) chirurgie
Chemotherapie (cisplatin!)
Hormonale therapie
Angiogeneseremmers (bevacizumab, sunitinib)
Immuunmodulatoire middelen (thalidomide, lenalidomide)
Erytropoietine
Bloedtransfusie
Centraal veneuze catheters
Two-year cumulative incidence (%) of venous thrombosis per type and stage of cancer.
Jasmijn F. Timp et al. Blood 2013;122:1712-1723
©2013 by American Society of Hematology
Voorkómen van trombose bij kanker
Biomarkers: welke mechanismen spelen een rol?
Tumor eigenschappen
Voorkómen van trombose bij kanker
Biomarkers voor risico identificatie:
Gebruik van biomarkers
Voorbeeld experiment met d-dimeer:
Bij colorectaal carcinoom patiënten pre-operatief d-dimeer
bepaald.
• Indien > 0,3 mg/L:
– 20% (12-31%) DVT binnen 1 jaar
• Indien < 0,3 mg/L:
– 5% (2-12%) DVT binnen 1 jaar
Voorkómen van trombose bij kanker
Biomarkers voor risico identificatie:
Gebruik van biomarkers (2)
Overige geïdentificeerde biomarkers:
• Trombocyten
> 350 x 10e9/l
pre-chemotherapie
• Leukocyten
> 11 x 10e9/l
pre-chemotherapie
• Hemoglobine
< 6,2 mmol/l
pre-chemotherapie
• D-dimeer
• Tissue Factor (TF)
expressie, activiteit of micropartikels
• Soluble P-selectin
> 53.1 ng/ml
• Factor VIII
• Protrombine fragment
> 358 pmol/L
AA Khorana, Cancer-associated thrombosis: updates and controversies; Hematology 2012
Voorkómen van trombose bij kanker
Voorspellend effect klinische score
Kaplan-Meier curves van het cumulatieve tromboserisico afhankelijk van klinische
risicoscore:
Cihan Ay et al. Blood 2010;116:5377-5382
Voorkómen van trombose bij kanker
Voorspellend effect biomarkers
Cumulatief risico op VTE bij gebruik d-dimeer en p-selectine
Cihan Ay et al. Blood 2010;116:5377-5382
Behandeling van trombose
bij kanker:
Middelen van keuze
Behandeling van trombose bij kanker
Algemeen: antistollingsmiddelen
Middel
Voordeel
Nadeel
Coumarines
(acenocoumarol, fenprocoumon)
Tablet
Effect meetbaar (INR)
Eenvoudig couperen
Wisselende instelling
Frequente bloedcontroles
Laag-moleculair heparine
Stabiele instelling
Vaste dosering
Injecties
Minder eenvoudig couperen
Tablet
Vaste dosering
Interacties
Niet eenvoudig couperen
Goede nierfunctie nodig
(tinzaparine, nadroparine etc.)
NOACs
(rivaroxaban, dabigatran)
Behandeling van trombose bij kanker
Antistolling: specifieke uitdagingen bij kanker
Er moet met de volgende risico's rekening worden
gehouden:
•
•
•
•
•
•
•
Hoger bloedingsrisico door bijvoorbeeld tumor ingroei.
Hoger bloedingsrisico door bijvoorbeeld trombopenie.
Sterke fluctuaties INR door bijvoorbeeld braken, diarree.
Verandering INR door bijvoorbeeld antibiotica gebruik.
Interacties met chemotherapie en andere middelen.
Kwetsbaardere huid; nadeel bij frequente injecties.
Hoger recidiefrisico VTE ten opzichte van normale
populatie.
Wat zeggen de richtlijnen?
Behandeling trombose:
Situatie
Aanbeveling
Bijzonderheden
Behandeling initiële
VTE bij maligniteit
LMWH
Na 6 maanden evt
over op VKA
VTE tijdens
adjuvante /
curatieve
chemotherapie
LMWH
Staken na 6
maanden
VTE bij aanwezige
actieve maligniteit
LMWH
Onbepaald; op
lange termijn evt
75% dosis
Acute VTE en diepe
niet-herstellende
trombopenie of
ernstige
bloedingsneiging
Vena cava filter
Recidief VTE
ondanks adequate
antistolling
Switch, escaleer of
vena cava filter
•
ESMO Guidelines. Ann Oncol. 2011;22(Suppl 6):vi85-92
•
ASCO guidelines: J Clin Oncol. 2013;31(17):2189-2204
Behandeling van trombose bij kanker
Welke anticoagulantia hebben de voorkeur?
Klinische trials:
• Randomisatie tussen coumarine en LMWH:
–
–
–
–
CLOT trial (2003)
LITE trial (2006)
CANTHANOX trial (2002)
CATCH trial (2015)
6 mnd dalteparine of coumarine
3 mnd tinzaparine of coumarine
3 mnd enoxaparine of coumarine
6 mnd tinzaparine of coumarine
• Randomisatie tussen coumarine en NOAC:
– Niet gedaan!
– Wel subgroep analyses gedaan op patiënten met kanker in
grote NOAC studies voor behandeling DVT.
Behandeling van trombose bij kanker
Vergelijking coumarines met LMWH
Agnes Y. Y. Lee, and Erica A. Peterson Blood
2013;122:2310-2317
Behandeling van trombose bij kanker
Vergelijking coumarines met LMWH
CATCH trial
• Patiënten ingesteld op coumarine:
– Tijd in therapeutische range:
47%
– Tijd onder therapeutische range: 26%
– Tijd boven therapeutische range: 27%
normaal 65-88%
• Patiënten ingesteld op tinzaparine:
– 86% van de patiënten kreeg op tenminste 75% van de dagen
injectie
Behandeling van trombose bij kanker
Vergelijking coumarines met LMWH
CATCH trial
AY Lee, JAMA 2015; 314: 677-686
Behandeling van trombose bij kanker
Vergelijking coumarines met LMWH
CATCH trial: geen verschil?
• Grootste studie tot nu toe. Maar toch nog te klein?
• Wel significant minder 'kleine bloedingen'
• Minder recidief trombose in beide groepen (7 versus 10%)
ten opzichte van historische gegevens (21%).
• Wellicht 'gezondere' studiepopulatie (minder actieve
chemotherapie, minder gemetastaseerde ziekte).
AY Lee, JAMA 2015; 314: 677-686
Behandeling van trombose bij kanker
Vergelijking coumarines met NOACs
Data afkomstig uit trombose / longembolie trails
Trial
Coumarine versus:
% maligniteit
Einstein DVT
(n = 4.832)
Rivaroxaban
4,7
Einstein PE
(n = 3.449)
Rivaroxaban
4,5
RE-COVER
(n = 2.539)
Dabigatran
6,8
Hokusai-VTE
(n = 8.240)
Edoxaban
5,2
TB Larssen, PLoS One. 2014;9(12):e114445
Behandeling van trombose bij kanker
Interacties met NOACs
TB Larssen, PLoS One. 2014;9(12):e114445
Agnes Y. Y. Lee, and Erica A. Peterson Blood 2013;122:2310-2317
Behandeling van trombose bij kanker
Vergelijking coumarines met NOACs
Onvoldoende veiligheidsdata
• Geen significante verschillen.
• Groepen te klein
• Subgroep analyse; studies niet opgezet naar gebruik bij
kanker
• Niet alle NOACs zijn hetzelfde
Hokusai VTE-cancer studie:
Edoxaban versus LMWH
Behandeling van trombose
bij kanker:
Specifieke uitdagingen
Behandeling van trombose bij kanker
Bijzondere situaties: bloedingsneiging
Het bloedingsrisico is verhoogd bij de oncologische patiënt
• Aard en lokalisatie tumor
• Noodzaak tot invasieve diagnostiek of procedures
• Trombopenie tgv chemotherapie of ziekteprogressie
• Nierfunctiestoornissen
• Leverfunctiestoornissen
• Vaker sepsis / DIS
Behandeling van trombose bij kanker
Bijzondere situaties: bloedingsneiging
Individuele schatting risico bij elke oncologische patiënt!
• Afweging risico ernstige bloeding t.o.v. afweging ernst
trombo-embolie.
– Geringe bloedingen accepteren
– Bij absolute contra-indicatie antistolling, DVT vervolgen of
eventueel vena cava filter plaatsen
– Transfusie / suppletie
Behandeling van trombose bij kanker
Bijzondere situaties: trombopenie
Trombopenie bij acute DVT / PE
Agnes Y. Y. Lee, and Erica A. Peterson Blood 2013;122:2310-2317
Behandeling van trombose bij kanker
Bijzondere situaties: trombopenie
Trombopenie bij bestaande DVT / PE
Agnes Y. Y. Lee, and Erica A. Peterson Blood 2013;122:2310-2317
Behandeling van trombose bij kanker
Bijzondere situaties: Recidief VTE onder antistolling
Ongeveer 20% kans op recidief onder antistolling!
Enkele vuistregels:
1. Sluit non-compliantie en HITT uit
2. Subtherapeutische antistolling?
1. VKA -> overbrug en herzie doel INR
2. LMWH -> switch naar full dose
3. Therapeutische antistolling?
1. VKA -> switch naar LMWH
2. LMWH -> verhoog dosis met 20-25%
• Stuur evt op geleide anti-Xa spiegels
• Vena cava filter
Behandeling van trombose bij kanker
Bijzondere situaties: nog veel meer…
-
Bij toeval gevonden longembolie
-
Katheter geassocieerde trombose
-
Vena portae trombose
…..
Samenvatting
De oncologische patiënt en trombose
• Stolling staat nooit ‘aan’ of ‘uit’
• Richtlijnen geven richting MAAR
• Individuele inschatting van trombose en bloedingsrisico van
groot belang
• Voorkomen is beter dan genezen
– Identificatie patiënten met hoog risico
• LMWH blijft vooralsnog middel van voorkeur
Zijn er nog vragen?