`La fièvre jaune`, nog steeds actueel

2
Casuïstiek
’La fièvre jaune’, nog steeds actueel
‘La fièvre jaune’: still relevant
A.M. Zonneveld, M.L. Hijmering, J. Vecht, J. Weel
Samenvatting
‘La fièvre jaune’ verwijst naar een ziekte die beschreven is door de Franse traumachirurg
dr. Larrey, die tijdens de Napoleontische oorlog een ziekte beschreef die later de ziekte
van Weil bleek te zijn. Leptospirose is een bacteriële ziekte, die endemisch voorkomt in
tropische gebieden. In landen met een gematigd klimaat is leptospirose relatief zeldzaam.
Hier wordt met behulp van een casus met een uitzonderlijk beloop de typische klinische
verschijnselen van leptospirose beschreven. Daarbij demonstreren we hoe gemakkelijk
een klinische blik de ernst van de ziekte kan onderschatten. Een score-systeem, bijvoorbeeld de APACHE, is geschikt om onderschatting van de ernst te voorkomen.
(Tijdschr Infect 2013;8:57-62)
Summary
‘La fièvre jaune’ refers to a disease described by dr Larrey, a French surgeon in the Napoleontic
war, nowadays known as Weil’s disease. Leptospirosis is a bacterial disease and is endemic
in tropical areas. It is relatively rare in countries with a temperate climate. We describe a fatal
case of leptospirosis, demonstrating the typical clinical features of the disease with a remarkable course. We also demonstrate that the doctor’s eye underestimates the severity of the
disease easily; an APACHE score is an easy but adequate tool to prevent this.
Inleiding
In 1812 beschreef de Franse chirurg dr. DominiqueJean Larrey, in dienst van Napoleon, in zijn memoires
een ziektebeeld met maligne biliaire koorts in september en oktober.1 Hij noemde dit ziektebeeld ‘la
fièvre jaune’, de gele koorts. De Duitse wetenschapper
Adolf Weil beschreef later hetzelfde ziektebeeld en
voegde eraan toe dat patiënten nierinsufficiëntie
konden ontwikkelen. De ziekte die door beide wetenschappers werd beschreven, is nu bekend als de ziekte
van Weil en wordt veroorzaakt door pathogene spirocheten, bijvoorbeeld Leptospiro icterohaemorrhagica,
L. ponoma en L. gryppotyhposa.
Auteurs: mw. A.M. Zonneveld, MDL-arts in opleiding, afdeling Maag-, Lever- en Darmziekten, Isala-klinieken, Zwolle (thans werkzaam
asl MDL-arts in het Antonius Ziekenhuis, Sneek), M.L. Hijmering, internist-intensivist, Isala klinieken, Zwolle, dr. J. Vecht, MDL-arts, Isala
Klinieken Zwolle, dr. J. Weel, arts-microbioloog, Izore Centrum Infectieziekten Friesland, Leeuwarden.
Correspondentie richten aan: mw. A.M. Zonneveld, MDL-arts, afdeling Interne Geneeskunde/Maag-, Lever- en Darmziekten, Antonius
Ziekenhuis, Bolswarderbaan 1, 8601 ZK, Sneek, tel.: 0515 48 88 88, e-mailadres: [email protected].
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Trefwoorden: APACHE II, jarisch-herxheimer, leptospirose, sepsis, ziekte van Weil.
Keywords: APACH II, Jarisch-Herxheimer, leptospirosis, sepsis, Weil’s disease.
Ontvangen 25 juli 2012, geaccepteerd 16 januari 2013.
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
vol 8 - nr. 2 - 2013
57
Casuïstiek
1A
1B
Figuur 1A. Gastroscopie. Mallory-Weiss laesie in de distale oesofagus (voedingssonde in situ).
Figuur 1B. Petechiën in het corpus van de maag (voedingssonde in situ).
Casus
In juni 2008 werd op de afdeling Intensive Care (IC)
opgenomen na beoordeling op de spoedeisende hulp
(SEH) een 57-jarige patiënt met een blanco voorgeschiedenis. De patiënt had sinds vijf dagen heftige
spierpijn, waardoor hij niet kon lopen. Daarbij had
de patiënt last van braken en diarree en had hij mogelijk koude rillingen gehad. De temperatuur had hij
niet gemeten. De patiënt woonde op een woonboot
en bracht veel tijd door in de buurt van oppervlaktewater en zwom er geregeld in. Hij gebruikte geen
medicatie of alcohol en was niet op reis geweest.
Zijn vrouw vertelde later, dat hij enkele dagen eerder
bij de huisarts was geweest vanwege hallucinaties, die
werden toegeschreven aan een beginnende burn-out.
Verder was het haar opgevallen, dat hij sinds de ochtend traag was. Bij lichamelijk onderzoek werd een
niet-acuut zieke patiënt gezien met een opvallende
icterus. Hij had een bloeddruk van 120/70, een hartfrequentie van 125/min, een temperatuur van 37,2 oC
en een saturatie van 99% (met 4 liter zuurstof) bij een
ademfrequentie van 18/min. De EMV-score was maximaal. Hij had geen conjunctivitis. De capillaire ‘refill’
was vertraagd en de huid was gemarmerd. Onderzoek
van de thorax was normaal. Palpatie van de buik
was pijnlijk, maar er werden normale darmgeluiden
gehoord en de buik was niet geprikkeld.
Bij bloedonderzoek bleek een verhoogd C-reactief
Proteïne (CRP) van 290 mg/l, een bezinking van
58
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
>120 mm/uur, leukopenie (3,8 x109/l), trombopenie
(66 x109/l) en een normocytaire anemie (hemoglobine; Hb 7,4 mmol/l). Natrium en kalium waren
normaal. Het kreatinine bedroeg 444 µmol/l, het
ureum was 33,2 mmol/l. De leverbiochemie was
fors gestoord met een totaal bilirubine van 570
µmol/l, alanine-aminotransferase (ALAT) 222 IU/l,
aspartate-aminostransferase (ASAT) 688 IU/l, het
gamma-glytamyltransferase (gamma-GT) en alkaline fosfatase (AF) waren normaal. Het lactaat bedroeg
4,5 mmol/l en het creatinine kinase (CK) was 8240
U/l. Urineonderzoek was niet mogelijk vanwege
anurie. Bloedkweken en monsters voor serologisch
onderzoek werden afgenomen. Ecg toonde behalve
een sinustachycardie geen afwijkingen. Röntgenfoto’s
van thorax en abdomen en echografie van het abdomen waren normaal.
Deze patiënt werd gedurende vijfenhalf uur geobserveerd op de SEH, tijdens deze observatieperiode
kreeg hij intraveneus penicilline en ciprofloxacin.
De verdenking op leptospirose met sepsis werd pas
enkele uren later, tijdens de ochtendoverdracht, uitgesproken. Gedurende de observatieperiode is waarschijnlijk onvoldoende agressief gereageerd op de
tachycardie, hypotensie en anurie en na vijfenhalf
uur werd de patiënt uiteindelijk opgenomen op de
IC met een ernstige sepsis. Deze opname vond plaats
voor invoering van de ABCDE-beoordelingssystematiek op de eerstehulp, hierdoor is (achteraf gezien)
vol 8 - nr. 2 - 2013
2
de ernst van de situatie waarschijnlijk onderschat,
gelet op de niet-zieke indruk die de patiënt maakte.
Een APACHE of een andere dergelijke score werd
niet berekend (bij opname op de SEH had hij al een
voorspelde mortaliteit van 50% op basis van zijn
leeftijd, nierinsufficiëntie en tachycardie).2,3
Op de IC werd de patiënt verder behandeld met intraveneus penicilline en ciprofloxacine, werd hij ruim
gevuld en werd gestart met continue veno-veneuze
hemofiltratie (CVVH) en corticosteroïden. Korte tijd
later braakte de patiënt een kleine hoeveelheid rood
bloed, waarop een gastroscopie werd verricht. Hierbij werd een Mallory-Weiss-laesie gezien (zie Figuur 1),
verklaard door het vele braken, waarvoor lokale
behandeling met adrenaline werd toegepast. Daarnaast werden er enkele petechiën in de maag gezien.
In de uren daaropvolgend werd de patiënt hemodynamisch instabiel waarop intubatie en ondersteuning
met inotropie volgde. De patiënt ontwikkelde een
massale gedissemineerde intravasale stolling (DIS,
gesteld op basis van de algemene criteria), met daling
van het Hb tot 3,4 mmol/l) waarvoor massale erythrocyten en plasma-infusie werd gegeven.4 Desondanks overleed de patiënt slechts tien uur na opname
in het ziekenhuis aan een refractaire sepsis met
multi-orgaanfalen, DIS en ernstige lactaatacidose.
De nabestaanden gaven toestemming voor obductie.
Bij obductie werden in alle organen petechiën gezien
en een grote hoeveelheid ongecoaguleerd bloed in
longen, maag en darmen (zie Figuur 2 en 3 op pagina
59 en 60). Microscopisch toonde het hart, behalve
licht interstitieel oedeem, geen afwijkingen; necrose
of myocarditis werd niet gezien. De milt was licht
vergroot, maar toonde niet de verweking zoals die vaak
bij sepsis wordt gezien. Microscopisch toonde de
lever uitsluitend geringe inflammatie met invasie van
lymfocyten en plasmacellen, zonder aanwijzingen voor
necrose. Een specifieke immuunkleuring op spirocheten was positief in een nierbiopt (zie Figuur 3 op
pagina 60), deze kleuring werd niet op andere weefsels uitgevoerd. De nier toonde microscopisch interstitiëel oedeem en tubulusnecrose. Biopten uit spieren
werden niet genomen en schedelobductie werd niet
verricht. Polymerase kettingreactie (polymerase chain
reaction; PCR) bleek positief in het bloed, specifieke
anti-IgM-antilichamen werden niet gevonden. De
diagnose acute leptospirose werd door middel van
de PCR bevestigd.
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
2A
2A
2C
Figuur 2. Macroscopisch onderzoek tijdens obductie.
2A. Maag (binnenstebuiten) bevat ongecoaguleerd bloed.
2B. Tracheabifurcation bevat ongecoaguleerd bloed.
2C. Blaas (binnenstebuiten) met diffuus petechiën.
Epidemiologie en verspreiding van leptospirose
Leptospirose is een bacteriële infectie en is de meest
verspreide zoönose in de wereld, maar is relatief zeldzaam in landen met een gematigd klimaat.5 Natuurlijke gastheren zijn ratten en muizen, maar ook varkens,
koeien en konijnen kunnen gastheer zijn. Mensen
raken besmet via contact met besmet oppervlaktewater, indien deze urine van geïnfecteerde gastheren
bevat. Besmetting vindt plaats via slijmvliezen of
vol 8 - nr. 2 - 2013
59
Casuïstiek
spirocheet
3A
3B
Figuur 3A en B. Nierbiopsie na specifieke immunokleuring op spirocheten. Bron: beelden met dank aan dr F. Moll,
patholoog Isala Klinieken te Zwolle.
wondjes, faecaal-orale besmetting of besmetting via
inademing is zeldzaam. In Nederland worden jaarlijks 30 mensen in een ziekenhuis opgenomen vanwege leptospirose, de mortaliteit wordt geschat op
5-20%.6 De incubatietijd varieert van 5 tot 14 dagen.
Leptospirose is een meldingsplichtige ziekte van de
C-categorie.
Klinische verschijnselen
Leptospirose kent een uitermate gevarieerd beloop:
van mild en zelflimiterend tot diepe sepsis. Geschat
verloopt 5-15% van de infecties ernstig.5 Uit de literatuur blijkt het serovar, de immuunstatus van de
patiënt en de duur van de symptomen belangrijk
te zijn.6 In de literatuur wordt onderscheid gemaakt
tussen anicterische en icterische leptospirose. Anicterische leptospirose is een systemische zelflimiterende ziekte met een lage mortaliteit. Icterische
leptospirose is een ernstig ziektebeeld met kans op
nier- en leverfalen en verhoogde bloedingsneiging,
waarbij de mortaliteit oploopt tot 20%.
Klassiek kent icterische leptospirose een bifasisch ziektebeloop met een plotseling ontstaan van symptomen
gevolgd door een immunologische fase, gekarakteriseerd door leptospirurie. In de eerste fase worden
vooral spierpijn, koorts (vaak met koude rillingen),
gastro-intestinale symptomen en hoofdpijn gezien.
Conjunctivitis is zeldzaam. De tweede of immuno-
60
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
logische fase wordt gekarakteriseerd door terugkeer
van koorts, nierinsufficiëntie, icterus en soms sepsis
met multi-orgaanfalen met dan een hoge mortaliteit.
De patiënt uit onze casus was reeds volledig anuur
en ernstig icterisch, passend bij de tweede fase. Het
typische bifasische beloop wordt gezien bij 50% van
de leptospirosepatiënten.7
De nierinsufficiëntie wordt waarschijnlijk veroorzaakt
door een combinatie van dehydratie (door gastrointestinaal verlies), tubulusnecrose veroorzaakt door
sepsis en interstitiële nefritis, veroorzaakt door neerslag van immuuncomplexen en rhabdomyolyse. Ook
aanwezigheid van spirocheten in het nierparenchym
kunnen een acute nierinsufficiëntie veroorzaken.
Onze patiënt ontwikkelde een DIS, waarschijnlijk
veroorzaakt door systemische inflammatie waarbij
cytokinen de stollingscascade activeren. Deze cascade wordt geactiveerd door toxinen of specifieke
celmembraaneiwitten van de micro-organismen.8
Overigens kan massale bloeding bij leptospirose ook
optreden door trombopenie zonder andere meetbare
stollingsafwijking.
Het is bekend dat leptospirose een encefalitis kan
veroorzaken, maar neurologische verschijnselen zijn
eveneens een frequent voorkomend verschijnsel bij
sepsis. Aangezien er geen schedelobductie werd verricht, is de oorzaak van de hallucinaties en de traagheid niet duidelijk.
Cardiale betrokkenheid wordt vaak gezien bij lep-
vol 8 - nr. 2 - 2013
2
tospirose; interstitiële myocarditis, endocarditis en
afwijkingen van de coronairarteriën is mogelijk.
Cardiale petechiën zijn zeldzaam.9
Geen enkele van de hiervoor genoemde verschijnselen is typisch voor leptospirose, maar in combinatie
moet de verdenking op leptospirose onmiddellijk
ontstaan. Daarbij is de anamnese (inclusief hobby’s
en beroep) erg belangrijk.
Onze patiënt werd voor het eerst gezien ruim een
week na het ontstaan van de eerste symptomen en
toen bleek hij al in de immunologische fase te zijn.
In deze fase zijn antibiotica minder effectief omdat
de inflammatie dan vooral veroorzaakt wordt door
de circulerende immuuncomplexen. Een andere verklaring voor de snelle verslechtering van onze patiënt
is een mogelijke jarisch-herxheimerreactie, gekenmerkt door rillingen, koorts en hypotensie, die kan
ontstaan na toediening van antibiotica bij bepaalde
infecties. Pro-inflammatoire cytokinen zoals tumor
necrosis factor-alfa (TNF-α), interleukinen-6 en -8
zijn vermoedelijk de oorzaak van een dergelijke
reactie.10 Corticosteroïden voorafgaand aan de antibiotica zouden de kans hierop kunnen verkleinen.11
In onze casus konden we echter een jarisch-herxheimerreactie niet onderscheiden van hypotensie in het
kader van sepsis en we zagen geen enkele verbetering
na toediening van hydrocortison.
Diagnose
Vooral door de combinatie van klinische verschijnselen moet de clinicus denken aan leptospirose als
oorzaak. Aanvullend onderzoek is in eerste instantie
gericht op het uitsluiten van andere oorzaken: vooral
een echografie van lever en nieren is belangrijk.
Differentiaaldiagnostisch moet verder gedacht worden
aan virale hepatitis (met name A en E), epstein-barrvirus, cytomegalovirus, hantavirus en borreliose. Bij
tropenbezoek moet nog gedacht worden aan gele
koorts, malaria, tyfus en dengue.
Het Nederlands Referentiecentrum voor Leptospirose in Amsterdam voert alle diagnostische testen
(kweek, PCR, Microscopische Agglutinatie Test
(MAT) en ELISA-IgM) in Nederland uit.
Het kweken van spirocheten is moeilijk (alleen
mogelijk op speciale media) en tijdrovend (weken
tot maanden). De diagnose kan ook gesteld worden
door het aantonen van seroconversie (met behulp
van de MAT, maar dit duurt ook vier tot zes weken.
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
PCR is pas sinds 1 september 2012 officieel beschikbaar. Sneltesten zijn (nog) niet gevalideerd. Wij
konden de diagnose bevestigen met behulp van de
PCR en de specifieke immuunkleuring voor spirocheten in een nierbiopt.
Behandeling
Spirocheten zijn gevoelig voor de meeste antibiotica,
met uitzondering van chinolonen. Bij milde verschijnselen volstaat orale penicilline, amoxicilline of doxycycline. Bij ernstig zieke patiënten kan intraveneus
penicilline of een derdegeneratie cefalosporine gegeven worden. De literatuur suggereert dat bij toediening
van een cefalosporine de jarisch-herxheimerreactie
minder vaak voorkomt.11
De patiënt uit de casus was al in een zeer slechte
conditie bij opname op de IC en bij opname op de
SEH had hij een voorspelde mortaliteit van 50%,
gebaseerd op de actuele APACHE-score. Maar door
de niet-zieke indruk die de patiënt wekte bij het personeel op de SEH en de normale bloeddruk werd de
ernst van de situatie achteraf gezien niet juist ingeschat. Routinematig gebruik van de scoringssystemen
kan deze onderschatting voorkomen. Deze casus
illustreert dat de klinische blik alleen niet voldoende
is voor inschatting van de ernst. Gezien het beloop in
deze casus moeten patiënten in de immunologische
fase (met vaak anamnestisch een lange ziekteduur)
van leptospirose, zeer laagdrempelig op de IC worden
opgenomen voor hemodynamische bewaking en
eventueel dialyse.
Prognose
Milde leptospirose is vaak zelflimiterend of verbetert
snel na antibiotica. Ernstige leptospirose heeft een
slechte prognose met een mortaliteit van 5-20%,
maar de meeste data zijn afkomstig uit endemische
gebieden. Wij zijn van mening dat in non-endemische gebieden de mortaliteit nog hoger kan zijn, door
onbekendheid met het ziektebeeld bij behandelaars,
waardoor adequate behandeling (te) laat gestart wordt.
In de septische fase dient een IC-behandeling te volgen, waarbij, naast intensieve observatie, in ieder
geval behandeld moet worden met antibiotica, ruim
vocht, corticosteroïden en eventueel nierfunctievervangende therapie. Naar aanleiding van deze casus zijn
wij in onze eigen regio alle casus met bewezen lepto-
vol 8 - nr. 2 - 2013
61
Casuïstiek
Aanwijzingen voor de praktijk
1.
De combinatie van anamnese (spierpijn en koude rillingen), klinische verschijnselen (nierinsufficiëntie,
icterus en trombopenie, conjunctivitis) en risicofactoren (contact met oppervlaktewater) moet onmiddellijk de verdenking op leptospirose wekken.
2.
Vroegtijdige behandeling met antibiotica is belangrijk om verslechtering en sepsis te voorkomen,
daarbij is penicilline een goede keus.
3.
Voor de inschatting van de ernst worden scoringssystemen zoals de APACHE aanbevolen.
spirose gaan bestuderen en werden ziektegeschiedenis,
behandeling en klinisch beloop vastgelegd. Tussen
juni 2004 en juni 2010 werden in totaal 22 patiënten
opgenomen in een van de ziekenhuizen, geaffilieerd
aan ons laboratorium. Acht van hen waren zo ernstig
ziek, dat opname op de IC noodzakelijk bleek, drie
patiënten overleden op de IC aan sepsis met multiorgaanfalen, wat overeenkomt met een mortaliteit
van 14%.
university hospital, singapore. Singapore Med J 1993; 34:41-4.
3. Strack van Schijndel RJM, Thijs LG. Klinimetrie: de APACHE score. Ned
Tijdschr Geneeskd 1990;134, nr 30.
4. Levi M. Disseminated Intravascular Coagulation: A Disease-Specific
Approach. Semin Thromb Hemost 2010;36(4):363-5.
5. World Health Organization. Leptospirosis worldwide. 1999. Wkly Epidemiol
Rec 1999;74:237-44.
6. Hartskeerl RA, Collares-Pereira M, Ellis WA. Emergence, control and
re-emerging leptospirosis: dynamics of infection of the changing world.
Clin Microbiol Infect 2011;17(4):494-501.
7. Morgan J, Bornstein SL, Karpati AM, Bruce M, Bolin CA, Austin CC et
Conclusie
Leptospirose is een zeldzame reden voor ziekenhuisopname in Nederland en het stellen van de juiste
diagnose blijkt in de praktijk lastig. De diagnose
niet overwegen, in combinatie met het niet juist
inschatten van de ernst (zoals in de casus), lijkt hiervan de oorzaak.
al. Outbreak of leptospirosis among triathlon participants and community
residents in Springfield, Illinois. 1998. Clin Infect Dis 2002;34:1593.
8. Levi M, Schultz M, van der Poll T. Semin Thromb Hemost 2010;
36(4):367-77.
9. Chakurkar G, Vaideeswar P, Pandit SP, Divate SA. Cardiovascular lesions
in leptospirosis: an autopsy study. J Infect 2008;56:197-203.
10. Bovet P, Yersin C, Merien F, Davis CE, Perolet P. Factors associated
with clinical leptospirosis: a population based case-control study in the
Seychelles. Int J Epidemiol 1999;28:583-90.
Referenties
11. Pound MW, May DB. Proposed mechanisms and preventive options for
1. Larrey DJ. Memoirs of military surgery and campaigns of the French
Jarisch Herxheimer reactions by treatment with antibodies against tumor
Armies. 1814 (translated and available in online libraries).
necrosis factor. N. Eng J Med. 1996 Sep:174(3):627-30.
2. Lee KH, Hui KP, Lim TK, Tan WC. Acute physiology and chronic health
12. Mandell et al. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed.
evaluation (APACHE II) scoring in the medical intensive care unit, national
Churchill Livingstone Elsevier 2010:3059-65.
62
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
vol 8 - nr. 2 - 2013