Partiële acenocoumarol- en fenprocoumonresistentie door

casuïstische mededelingen
Partiële acenocoumarol- en fenprocoumonresistentie door
enzympolymorfisme
E.B.Wilms, R.F.Veldkamp, E.van Meegen en D.J.Touw
Een 78-jarige man werd na een voorwandinfarct behandeld met een cumarinederivaat. Er werd geen
verhoging van de ‘international normalized ratio’ bereikt met het normale oplaad- en doseerschema
voor acenocoumarol en fenprocoumon. Met een hoge dosering fenprocoumon (18-21 mg per dag) werd
uiteindelijk de gewenste mate van antistolling bereikt. Deze dosering gaf een fenprocoumonserumconcentratie die 10 maal de normale therapeutische waarde bedroeg. De serumconcentratie van vitamine K1 was laag normaal. Na het uitsluiten van andere oorzaken werd de noodzakelijke hoge dosering
fenprocoumon toegeschreven aan (partiële) resistentie die kan worden veroorzaakt door polymorfisme
van het gen dat codeert voor het enzym vitamine K-epoxidereductase. Patiënt werd vervolgens langdurig
succesvol behandeld met een hoge dosis fenprocoumon. Cumarinederivatenresistentie door een aangeboren polymorfisme in het vitamine K-reductase is een zeldzaam fenomeen. De resistentie is vrijwel
nooit absoluut. Met een 10-20 maal zo hoge dosering als gebruikelijk kan het gewenste antistollingsniveau worden bereikt. Fenprocoumon heeft hierbij het voordeel van een geringer aantal benodigde
tabletten in vergelijking met acenocoumarol. Bepaling van de serumconcentratie acenocoumarol en
fenprocoumon kan worden gebruikt om andere oorzaken van therapiefalen uit te sluiten.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:2095-8
Antistolling met cumarinederivaten (fenprocoumon, acenocoumarol, warfarine) vormt de hoeksteen bij de preventie
van trombo-embolische aandoeningen. Cumarinederivaten
hebben een nauwe therapeutische breedte en er zijn grote
verschillen tussen individuen ten aanzien van de benodigde
dosering.
De werking van cumarinederivaten berust op de competitieve remming van het enzymcomplex vitamine K-epoxidereductase (VKOR). Vitamine K vormt in gereduceerde vorm
(vitamine K-hydrochinon) een noodzakelijke cofactor bij de
vorming van de stollingsfactoren II, VII, IX en X. Activering
van deze stollingsfactoren vindt plaats door γ-carboxylering, waarbij de cofactor wordt geoxideerd tot vitamine
K-epoxide. Vitamine K-epoxide wordt vervolgens in twee
stappen gereduceerd, eerst door VKOR tot vitamine K1 en
vervolgens door VKOR en/of andere reductasen tot vitamine
K-hydrochinon, waarna het weer beschikbaar is als cofactor.1 In de figuur staat de vitamine K-cyclus schematisch
weergegeven. Het remmen van VKOR leidt zodoende tot
verminderde aanwezigheid van vitamine K-hydrochinon.
Apotheek Haagse Ziekenhuizen, Escamplaan 900, 2547 EX Den Haag.
Hr.E.B.Wilms, ziekenhuisapotheker (tevens: Medisch Centrum Haaglanden, Apotheek, Den Haag); hr.dr.D.J.Touw, ziekenhuisapotheker en
klinisch farmacoloog.
Medisch Centrum Haaglanden, afd. Cardiologie, Den Haag.
Hr.dr.R.F.Veldkamp, cardioloog.
Stichting Rode Kruis Trombosedienst ’s-Gravenhage en Omstreken, Rijswijk.
Hr.E.van Meegen, arts en directeur.
Correspondentieadres: hr.E.B.Wilms ([email protected]).
Hierdoor kunnen er minder functionele stollingsfactoren
worden gevormd en wordt de stollingstijd verlengd. Dit
effect wordt gemeten middels de geactiveerde protrombinetijd en uitgedrukt met de ‘international normalized
ratio’ (INR).
In dit artikel beschrijven wij een patiënt bij wie verhoging
van de INR aanvankelijk niet optrad toen hij werd ingesteld
met het gebruikelijke oplaadschema en de vervolgdosering.
Met een uitzonderlijk hoge dosering fenprocoumon kon de
patiënt uiteindelijk langdurig worden ontstold.
ziektegeschiedenis
Patiënt A, een 78-jarige man, werd na het doormaken van
een groot voorwandinfarct ingesteld op orale antistolling.
Gestart werd met acenocoumarol in de gebruikelijke oplaaddosering. Na 1,5 maand controle door de trombosedienst, waarbij de dosering werd opgevoerd tot 8 mg per
dag, bedroeg de INR 1,1. De beoogde INR was 2,5 tot 3,5.
Hierop werd besloten acenocoumarol te vervangen door
fenprocoumon. Vier weken nadat hiermee was begonnen,
werd bij een dosering van 9 mg per dag nog steeds een INR
van 1,1 gevonden. Om therapieontrouw en resorptieproblemen uit te sluiten, werd de fenprocoumonserumconcentratie bepaald. Deze bedroeg 11 mg/l (referentiewaarde voor
een therapeutische spiegel: 1-3). Als comedicatie gebruikte
de patiënt irbesartan, carvedilol, pravastatine, furosemide,
spironolacton, pantoprazol en temazepam. Tijdelijk werd
carbasalaatcalcium aan de medicatie toegevoegd.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 23 september;150(38)
2095
voorlopers van
stollingsfactoren
actieve stollingsfactoren
II, VII, IX en X
γ-carboxylase
vitamine K-hydrochinon
vitamine K-epoxide
vitamine K-epoxidereductase
cumarinederivaat (remming)
Schematische weergave van de cyclus van vitamine K als cofactor
bij de vorming van biologisch actieve stollingsfactoren (figuur gebaseerd op een eerdere publicatie: www.ovc.uoguelph.ca).
In overleg tussen de behandelend cardioloog, de ziekenhuisapotheker en de trombosedienst werd besloten de
dosering verder te verhogen op geleide van de INR en daarbij tevens nog enkele malen de serumconcentratie fenprocoumon te bepalen. Uiteindelijk werd bij een dosering van
gemiddeld 18,4 mg fenprocoumon per dag en een fenprocoumonserumconcentratie van 28 mg/l een INR tussen de
2,5 en 3,5 bereikt. Tevens werd de vitamine K1-concentratie bepaald. Deze bedroeg 0,6 nmol/l (referentiewaarde:
0,8-5,3). Er leek derhalve een (partiële) cumarinederivatenresistentie te bestaan.
Bij het beoordelen hiervan werd een aantal mogelijke
oorzaken in overweging genomen. Een resorptieprobleem
kon bij patiënt worden uitgesloten vanwege de bereikte
serumconcentraties, die overtuigend aantoonden dat fenprocoumon werd geresorbeerd. De gebruikte comedicatie
leidde niet tot een interactie die de afbraak van fenprocoumon zou versnellen. Het dieet van patiënt bevatte geen buitensporige hoeveelheden vitamine K die de werking konden
antagoneren en de vitamine K1-concentratie in bloed was
laag normaal. Na het uitsluiten van andere oorzaken werd
de waarschijnlijkheidsdiagnose ‘cumarinederivatenresistentie door polymorfisme van het enzym vitamine K-epoxidereductase’ gesteld.
Bij controle na bijna 2 jaar werd patiënt nog steeds ontstold met een hoge dosering fenprocoumon. De serumconcentratie bedroeg ongeveer het 10-voudige van de reguliere
therapeutische concentratie. Patiënt verdroeg de relatief
hoge dosering fenprocoumon goed; bijwerkingen waren er
niet geweest.
beschouwing
Mogelijke oorzaken voor het falen van orale antistolling met
cumarinederivaten staan vermeld in de tabel.
Cumarinederivatenresistentie. Reeds in 1964 heeft O’Reilly
aan de hand van een indexpatiënt warfarineresistentie ontrafeld en de wijze van overerving aangetoond.6 Hij onderzocht dit fenomeen bij een patiënt, zijn familie en bij gezonde proefpersonen en hij keek in het bijzonder naar de reactie van een ingestelde INR op toediening van fytomenadion
(vitamine K1). Hieruit kon worden geconcludeerd dat een
gelijke hoeveelheid vitamine K een veel groter antagonerend
effect bij de indexpatiënt (met warfarineresistentie) opleverde dan bij de gezonde proefpersonen. Dit experiment en
2 vergelijkbare experimenten wijzen erop dat de resistentie
wordt veroorzaakt door een grotere affiniteit van het doelenzym, vitamine K-epoxidereductase, voor vitamine K dan
voor cumarinederivaten, waardoor bij een normale vitamine
Mogelijke oorzaken van therapiefalen van orale antistolling met cumarinederivaten
Metabole variatie
Grote metabole variatie is mogelijk door polymorfisme van het cytochroom P2C9 bij acenocoumarol en warfarine.12 Er zijn alleen varianten
waarbij het cytochroom P2C9 minder actief is, met als gevolg een trager
metabolisme en een lagere benodigde dosering.
Resorptie
Is over het algemeen goed. Verminderde resorptie is beschreven bij
patiënten met sondevoeding en patiënten met een ‘short bowel’syndroom.14 15
Vitamine K-inname
Een dieet met veel vitamine K (met bijvoorbeeld veel broccoli) en multivitaminepreparaten kan het effect van cumarinederivaten antagoneren
en leiden tot het falen van cumarinetherapie. De hoeveelheid vitamine K
in sondevoeding en parenterale voeding (circa 20 μg/dag) is te laag om
het effect van cumarinederivaten te antagoneren.15 16
Interacties
Versterking van het effect van cumarinederivaten: azapropazon, imidazolen, amiodaron, amoxicilline, cefalosporinen, co-trimoxazol,
chinolonen en thyreomimetica. Een tegengesteld effect ontstaat door
combinatie met enzyminducerende geneesmiddelen, zoals barbituraten,
carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne en rifampicine en met
thyreostatica.16 Het antistollingseffect kan worden versterkt door
acetylsalicylzuur (verhoging van het bloedingsrisico in het lage doseergebied; verlenging van de INR bij dosering C 3000 mg/dag), NSAID’s
en heparine.16
Polymorfisme van vitamine K-epoxidereductase
Verminderde affiniteit van cumarinederivaten of verhoogde affiniteit van
vitamine K voor het enzym vitamine K-epoxidereductase kan leiden tot
partiële of absolute onwerkzaamheid van cumarinederivaten. Het betreft
een aangeboren autosomaal dominant overerfbaar polymorfisme.
INR = ‘international normalized ratio’.
2096
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 23 september;150(38)
K-serumconcentratie een grotere hoeveelheid cumarinederivaat nodig is om het enzym VKOR te remmen.7-9 Bij drie
generaties familieleden kon daarenboven worden bepaald
dat het een autosomaal dominant overerfbare mutatie betrof.6 7 Bij vrijwel alle casuïstiek die gepubliceerd is, bleek
het mogelijk om de dosering te verhogen tot een niveau
waarbij wel degelijk een verlenging van de INR tot het gewenste niveau kon worden bereikt. Een uitzondering hierop
vormt de beschrijving van Kereveur et al. en Bodin et al. van
een patiënt met een totale resistentie tegen cumarinederivaten; bij een fenprocoumondosering van 30 mg/dag en een
concentratie van 85 mg/l bleef de INR 1.10 11
Bijwerkingen van hoge doseringen cumarinederivaten
zijn tot op heden niet beschreven.
Bij partiële cumarinederivatenresistentie heeft de toepassing van fenprocoumon een doseervoordeel boven
acenocoumarol vanwege het geringer aantal tabletten dat
per dag hoeft te worden ingenomen. Patiënt A had bij een
acenocoumaroldosering van 8 mg per dag (8 tabletten
van 1 mg) een INR van 1,1. De patiënt gebruikte later 6 of
7 tabletten fenprocoumon 3 mg per dag om een INR van 2,5
tot 3,5 te bereiken.
Genetische achtergrond. Er zijn 6 mutaties beschreven die
leiden tot warfarine- of fenprocoumonresistentie. Het gen
dat hiervoor codeert, het VKOR-complex subunit 1 (VKORC1), is
gelokaliseerd op chromosoom 16p11.12 13 Typering van het
polymorfisme dat leidt tot resistentie bij patiënt A bleek
in de door ons geraadpleegde Nederlandse laboratoria
niet mogelijk. Bij knaagdieren (zoals rat en muis) is door
selectiedruk resistentie tegen warfarine waargenomen en
een overeenkomstige mutatie gevonden als bij de mens.14 15
Polymorfisme van VKORC1 kan niet alleen partiële resistentie verklaren, maar ook een deel van de verschillen tussen
individuen in de reactie op cumarinederivaten in het reguliere doseergebied.2 In epidemiologisch onderzoek kon
een relatie worden gelegd tussen polymorfisme van het
VKORC1 en de dosering warfarine.13 Ook Reitsma et al. vonden een relatie tussen VKORC1-polymorfisme en een lagere
benodigde fenprocoumon- en acenocoumaroldosering,
waarbij tevens een relatie werd gelegd met een verhoogde
bloedingskans.16 Typering van enkele specifieke VKORC1polymorfismen die gepaard gaan met een verhoogde gevoeligheid voor cumarinederivaten wordt in verschillende laboratoria in onderzoeksverband uitgevoerd.
vergelijking met acenocoumarol. Bepaling van de serumconcentratie acenocoumarol en fenprocoumon kan worden
gebruikt om andere oorzaken van therapiefalen uit te sluiten.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 12 juli 2006
Literatuur
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
conclusie
Cumarineresistentie door een aangeboren polymorfisme
in het vitamine K-reductase is een zeldzaam fenomeen. De
resistentie is vrijwel nooit absoluut. Met een 10-20 maal zo
hoge dosering als gebruikelijk kan het gewenste antistollingsniveau worden bereikt. Fenprocoumon heeft hierbij
het voordeel van een geringer aantal benodigde tabletten in
14
15
16
Stafford DW. The vitamin K cycle. J Thromb Haemost. 2005;3:1873-8.
Shikata E, Ieiri I, Ishiguro S, Aono H, Inoue K, Koide T, et al. Association of pharmacokinetic (CYP2C9) and pharmacodynamic (factors II,
VII, IX, and X; proteins S and C; and gamma-glutamyl carboxylase)
gene variants with warfarin sensitivity. Blood. 2004;103:2630-5.
Iersel MB van, Blenke AAM, Kremer HPH, Hekster YA. Een patiënt
met verminderde gevoeligheid voor acenocoumarol tijdens gebruik
van sondevoeding. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:1155-7.
Pedersen FM, Hamberg O, Hess K, Ovesen L. The effect of dietary
vitamin K on warfarin-induced anticoagulation. J Intern Med. 1991;
229:517-20.
Informatorium medicamentorum. Den Haag: Winap; 2005.
O’Reilly RA, Aggeler PM, Hoag MS, Leong LS, Kropatkin ML. Hereditary transmission of exceptional resistance to coumarin anticoagulant drugs. The first reported kindred. N Engl J Med. 1964;271:
809-15.
O’Reilly RA. The second reported kindred with hereditary resistance
to oral anticoagulant drugs. N Engl J Med. 1970;282:1448-51.
Lewis RJ, Spivack M, Spaet TH. Warfarin resistance. Am J Med.
1967;42:620-4.
Alving BM, Strickler MP, Knight RD, Barr CF, Berenberg JL, Peck CC.
Hereditary warfarin resistance. Investigation of a rare phenomenon.
Arch Intern Med. 1985;145:499-501.
Kereveur A, Leclercq M, Trossaert M, Dupeyron JP, Parent F, Horellou
MH, et al. Vitamin K metabolism in a patient resistant to vitamin K
antagonists. Haemostasis. 1997;27:168-73.
Bodin L, Horellou MH, Flaujac C, Loriot MA, Samama MM. A vitamin
K epoxide reductase complex subunit-1 (VKORC1) mutation in a
patient with vitamin K antagonist resistance. J Thromb Haemost.
2005;3:1533-5.
Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V, Conzelmann E, Hortnagel K, Pelz HJ,
et al. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple
coagulation factor deficiency type 2. Nature. 2004;427:537-41.
Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, Nickerson DA, Eby CS, McLeod HL,
et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and
warfarin dose. N Engl J Med. 2005;352:2285-93.
Kohn MH, Pelz HJ. A gene-anchored map position of the rat warfarinresistance locus, Rw, and its orthologs in mice and humans. Blood.
2000;96:1996-8.
Greaves JH, Ayres P. Heritable resistance to warfarin in rats. Nature.
1967;215:877-8.
Reitsma PH, Heijden JF van der, Groot AP, Rosendaal FR, Büller HR.
A C1173T dimorphism in the VKORC1 gene determines coumarin
sensitivity and bleeding risk. PLoS Med. 2005;2:e312.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 23 september;150(38)
2097
Abstract
Partial resistance to acenocoumarol and phenprocoumon caused by
enzyme polymorphism. – A 78-year-old man was treated with coumarin
derivatives following myocardial infarction. The international normalised ratio was not increased by using standard loading doses and
dose adjustments for acenocoumarol and phenprocoumon. The desired
level of anticoagulation was achieved with a high dosage of phenprocoumon (18-21 mg daily). This dose was associated with a phenprocoumon
serum concentration that was ten times higher than the normal therapeutic concentration. The serum concentration of vitamin K1 was low. After
exclusion of alternative causes, we concluded that the exceptionally high
2098
dose of phenprocoumon needed was due to partial resistance to coumarin derivatives. Partial resistance is related to a polymorphism of the
gene coding for the enzyme vitamin K epoxide reductase. The patient was
successfully treated with chronic high-dose phenprocoumon. Resistance
to coumarin derivatives caused by a congenital polymorphism in the vitamin K reductase gene is a rare phenomenon. Resistance is seldom absolute. The desired anticoagulation effect can be achieved with doses that
are 10-20 times higher than standard doses. Phenprocoumon is advantageous in this situation because it requires fewer tablets than acenocoumarol. Determination of serum concentrations of acenocoumarol and
phenprocoumon can be used to exclude other causes of treatment resistance.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:2095-8
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 23 september;150(38)