Factoranalyse binnen het astmaonderzoek

Allergie
Factoranalyse binnen het
astmaonderzoek
Factor analysis in asthma research
Auteur: H.G.M. Arets
Trefwoorden: allergie, astma, eigenvalues, factoranalyse, inflammatie, longfunctie, symptomen
Key words: allergy, asthma, eigenvalues, factor analysis, inflammation, lung function, symptoms
Samenvatting
Astma wordt steeds minder gezien als een eenvoudige en duidelijk omschreven aandoening. Het multivariabele klinische beeld en de tegenstrijdige bevindingen van de duizenden
studies bij astma en ‘wheezing’ tonen aan dat astma een multifactoriële ziekte of symptomencomplex is. Elke patiënt heeft zijn eigen astma, met een sterk variabele klinische presentatie, etiologie, diagnostische bevindingen en reactie op interventie. Hoewel in veel studies astma zelfs wordt vereenvoudigd tot een enkel symptoom (bijvoorbeeld piepen in de
laatste 12 maanden) leert klinische ervaring ons dat binnen astma zeer veel verschillende
variabelen bestaan.
Met behulp van zogenoemde factoranalyse wordt bevestigd dat er vele onafhankelijke en
complementaire factoren bestaan. Binnen deze factoren (bijvoorbeeld subjectieve astmasymptomen) hangen allerlei variabelen met elkaar, maar niet met andere variabelen, samen
en correleren niet of nauwelijks met andere (objectieve) parameters, zoals luchtwegobstructie, luchtweginflammatie en allergie. In de toekomst zal de factoranalyse nieuwe inzichten geven in de vele astmavariabelen en daarmee nieuwe richting geven aan onderzoek en patiëntenzorg. Daarbij zal individuele fenotypering de basis vormen van diagnostiek
en behandeling.
(Ned Tijdschr Allergie & Astma 2010;2:41-7)
Summary
Since long asthma has no longer been considered a simple and clearly described disease.
The multivariable clinical picture and contradictory findings of thousands of studies into
asthma and wheezing show that asthma is rather a multifactorial disease or symptom
complex. Every patient has his own asthma, with a highly variable clinical presentation,
etiology, diagnostic findings and reaction to intervention. Although in many (epidemiologic)
studies asthma is even simplified to one simple symptom (for example wheezing during the
last 12 months) clinical experience shows us that within asthma many different variables
exist, that together make up the clinical picture.
Using so-called factor analysis the many independent and complementary factors of asthma, made up of several variables that are or are not correlated, can be shown. These
factors (for example subjective symptoms) hardly correlate with other factors (for example
Auteur: dhr. dr. H.G.M. Arets, kinderarts-pulmonoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Wilhelmina Kinderziekenhuis, Afdeling Kinderlongziekten, Postbus 85090, 3508 AB Utrecht, tel.: 088 755 49 35, e-mailadres: [email protected]
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Nederlands Tijdschrift voor Allergie & Astma
Jaargang 10, nr. 2 - 2010
2
41
Allergie
objective parameters like lung function, airway inflammation and allergy).
In the future factor analysis will give new insigths into the many astma variables and give
direction to both research and patient care. New individual phenotyping will be the basis
for adaptation of diagnosis and treatment.
Inleiding
Recidiverende klachten van benauwdheid, piepen
en/of hoesten komen veel voor, zeker bij jonge kinderen, maar ook op latere leeftijd en bij volwassenen.
Vaak wordt bij deze klachten de diagnose ‘astma’
gesteld, vooral als piepen en benauwdheid op de
voorgrond staan en sprake is van objectiveerbare
luchtwegobstructie, reversibiliteit en verhoogde
luchtwegprikkelbaarheid.1-4 Zeker ook een anamnese van allergie bij de patiënt of de familie of het
aantonen van specifieke allergische kenmerken via
RAST of huidtesten, verhoogt de waarschijnlijkheid
van de diagnose ‘astma’. Toch blijkt in de dagelijkse
praktijk het stellen van de diagnose ‘astma’ vaak
niet eenvoudig, ook niet na de vroege kinderjaren.
Hiervoor zijn meerdere oorzaken te noemen. De
belangrijkste oorzaak is wellicht dat de definitie van
astma niet eenduidig is, sterk varieert tussen verschillende landen en internationale (onderzoeks)groepen, en in de tijd met toenemende kennis uit
duizenden onderzoeken geregeld wordt bijgesteld.
Het niet eenduidig zijn van een definitie maakt het
natuurlijk moeilijk de individuele patiënt en diagnostiek hieraan te spiegelen.
Ten tweede wordt steeds duidelijker dat de klinische
uitingsvorm van wat astma wordt genoemd, sterk
varieert, niet alleen binnen de patiënt, maar vooral
ook tussen patiënten. Ten derde blijkt de effectiviteit
van gangbare astmatherapie bij patiënten soms minder dan verwacht en te verschillen, ook weer zowel
binnen als tussen patiënten.5
Zo is steeds duidelijker geworden dat, wellicht
enigszins gechargeerd, iedere patiënt zijn eigen astma heeft, variërend in tijd en situatie, met een wisselende invloed van een veelheid aan etiologische factoren, een wisselend klinisch beeld en een wisselende
reactie op wisselende medicatie. Daarbij is het al dan
niet spreken van astma een kwestie van persoonlijke
voorkeur en soms couleur locale geworden.
Hoe kunnen we wijs worden uit deze soep van astmakenmerken? Welke kenmerken hebben met elkaar te maken? Welke zijn complementair en staan
dus los van andere kenmerken of symptomen? In dit
42
Jaargang 10, nr. 2 - 2010 artikel zal vanuit de definitie(s) van astma, de mogelijke rol van factoranalyse bij het ontrafelen van dit
probleem worden besproken.
Ziektebeeld en definities: astma als
multifactoriële ziekte
Noch in de Nederlandse, noch in de Anglicaanse
literatuur is er een eenduidige definitie van astma.1
Astma is een klinische diagnose die gesteld wordt op
basis van de anamnese, het lichamelijk onderzoek en
eventueel de resultaten van aanvullend onderzoek.
Astmadefinities zijn in Nederland meermaals opgesteld, onder andere bij consensus door kinderlongartsen, voor het eerst in 1991, en in besprekingen
binnen het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO uit onder andere 1992.2,3 Deze definities
bevatten als belangrijkste componenten ‘recidiverende, aanvalsgewijze reversibele bronchusobstructie
met als symptomen kortademigheid, hoesten en/of
piepen op basis van verhoogde gevoeligheid van de
luchtwegen (bronchiale hyperreactiviteit) voor allergene en niet-allergene prikkels met als pathologisch
substraat een chronische ontstekingsreactie’, waarbij recentere definities hieraan meestal toevoegen
dat dit beeld ‘ de resultante van een interactie tussen genetische en omgevingsfactoren is’.1,4 In latere
publicaties werd dit herhaald en ook in de recentste
herziene richtlijnen van de sectie Kinderlongziekten
werd deze definitie als basis voor de diagnose ‘astma’ opnieuw vermeld.4 In deze definities ontbreekt
een eenduidige pathognomonische factor, op basis
waarvan je de diagnose met zekerheid kunt stellen.
Bij de pathofysiologie van astma spelen verschillende factoren een meer of minder belangrijke rol:
anatomische factoren (bijvoorbeeld basale luchtweggrootte, gladdespierdikte en tonus, longgrootte en
elasticiteit), functionele factoren (contractiekracht,
reactiviteit, luchtwegobstructie en reversibiliteit) en
ontstekingskenmerken (ernst en soort inflammatie).
Dit alles, zoals gezegd, geplaatst in de context van
genetische kenmerken en de interactie met omgevingsfactoren (prikkels en leefomgeving, levensstijl,
voorgeschiedenis zoals vroeggeboorte, rook- en in-
Nederlands Tijdschrift voor Allergie & Astma
voor de niet-ingewijde nauwelijks uit te leggen statistische methode die veel voorkennis en uitvoerige
uitwerking vraagt. In de volgende tekst wordt getracht om stap voor stap het analytische proces uit
te leggen. Voor de geïnteresseerde lezer zijn er voldoende referenties voor verdere verdieping.6-15
Figuur 1. Factoranalyse kan worden gezien als een
Factoranalyse stap voor stap
methode om de vele componenten (ingrediënten)
1. Eerst dienen uit alle variabelen van het ziektebeeld die factoren te worden geëxtraheerd die zich
onderscheiden van andere factoren. De 2 meest
gebruikte methoden voor het extraheren van deze
individuele factoren bij FA zijn de zogenoemde principale componentanalyse (PCA) en principale FA
(PFA). Het enige verschil tussen beide methoden is
het type variantie dat in de analyse wordt gebruikt.
PCA gebruikt de totale variantie van alle variabelen,
PFA alleen de variantie die elke variabele deelt met
andere variabelen. PCA en PFA geven in principe
vergelijkbare resultaten, mits het aantal data en het
aantal variabelen groot genoeg is.
2. Nadat de factoren zijn geëxtraheerd, moet de onderzoeker bepalen hoeveel factoren echt van belang
zijn en in de verdere analyse worden meegenomen.
Hiervoor bestaan verschillende criteria, die hier verder niet worden besproken. Een factor krijgt een
bepaald gewicht (‘eigenvalue’). Alleen factoren met
een ‘eigenvalue’ >1 worden meegenomen.7 Hierbij
zal de onderzoeker op basis van zijn voorkennis en
verwachtingen ook zelf de praktische waarde en relevantie van (het aantal) specifieke factoren moeten
inschatten.
3. Na het vaststellen van de factoren volgt verdere
interpretatie aan de hand van een zogenoemd rotatieproces waarmee de onafhankelijkheid van en correlaties tussen factoren worden geëvalueerd.7
4. De volgende stap is vast te stellen welke variabelen
in welke factor ‘laden’, met andere woorden bij elkaar horen. Tevens geeft de laadfactor aan hoe sterk
de positie van een variabele binnen deze factor is. De
vuistregel is dat laadfactoren minimaal 0,30 en liefst
0,40 dienen te zijn.7 Het mooiste is als een variabele
slechts in 1 factor laadt, hoewel dat in de praktijk
soms niet zo is. Variabelen laden dan in meerdere of
in geen factor. Soms wordt dan de keuze gemaakt
een dergelijke variabele uit het model weg te laten,
omdat deze geen eenduidige informatie geeft dan
wel niets aan het model toevoegt.
5. Ten slotte kan ervoor worden gekozen om de zelf-
van een complex ziektebeeld (‘soep’) terug te brengen tot enkele overzichtelijke factoren (bij elkaar horende ingrediënten).
fectieblootstelling voor en na geboorte, et cetera).
Uit het bovenstaande blijkt wel dat het klinische
beeld dat astma wordt genoemd, niet een duidelijk
omschreven ziektebeeld is. Daarom wordt steeds
meer gesproken over het astmacomplex, astmatische
klachten en symptoomcomplexen, waarbinnen elke
patiënt zijn eigen beeld en etiologie laat zien. Astma
(en allergie) omvatten een heterogeen complex van
kenmerken. In hoeverre allerlei symptomen, patiëntkenmerken en objectieve onderzoeksbevindingen
met elkaar te maken hebben, blijft niet alleen binnen de individuele patiënt, maar ook binnen grotere
patiëntengroepen onduidelijk.
Factoranalyse
Met behulp van een relatief nieuwe statistische methode, de factoranalyse (FA), is het mogelijk om binnen deze ‘soep van kenmerken’ die factoren te onderscheiden die met elkaar te maken hebben of die
complementair zijn.
Bij FA wordt via een multistep analytisch proces
geprobeerd de onderliggende componenten binnen
een grotere set van variabelen te definiëren (zie Figuur 1). Variabelen die correleren met elkaar, maar
niet met andere variabelen worden gecombineerd in
zogenoemde factoren. De variabelen binnen deze
factoren worden verondersteld een gezamenlijk onderliggend ziekteproces te weerspiegelen. Daardoor
kan met FA een groot aantal ziektekenmerken worden gereduceerd tot een klein aantal onafhankelijke
en analyseerbare factoren. Dit gebeurt onbevooroordeeld, dus zonder een à-priorihypothese.
Wel is FA afhankelijk van de variabelen die de onderzoeker inbrengt, en is het ook de onderzoeker die de
resultaten moet interpreteren.6 FA is een moeilijke,
Nederlands Tijdschrift voor Allergie & Astma
Jaargang 10, nr. 2 - 2010
2
43
Allergie
Tabel 1. Factoranalytische resultaten van recente studies bij astma (de variabelen die
binnen een factor het sterkste laden).
Studie
Populatie Factor 1
Factor 2
Factor 3
Factor 4
Factor 5
Holt et al.
20088
5-12 jaar
inflammatie atopie
(FeNO)
symptomen van
medicatie (piepen, B2-gebruik)
exacerbaties
longfunctie
(FEV1, FVC)
longfunctie
(B2-respons,
FEV1/FVC)
Pillai et al.
200811
7-35 jaar
sensibilisatie
(huidpriktest)
symptomen van
astma
symptomen
van hooikoorts
longfunctie
(FEV1, FVC)
zelfgerapporteerde allergie
Shatz et al.
200610
18-56 jaar kwaliteit van leven
symptomen
exacerbaties
Juniper et al. >12 jaar
20049
kwaliteit van leven
symptomen
(overdag en B2gebruik overdag)
symptomen
(‘s nachts en
B2-gebruik ‘s
nachts)
longfunctie
Leung et al.
200513
allergie inflammatie (totaal en specifiek IgE, eosinofiden en FeNO)
chemokines
(TARC, ‘macrofage derived chemokine’ (MDC))
ademcondensaat (MDC,
eotaxine, leukotrieen B4)
overig (plasma
eotaxine, ‘body
mass index’,
ernst van ziekte)
7-18 jaar
de analyse nogmaals op dezelfde data, een nieuwe
dataset of een deelgroep los te laten, zodat de robuustheid of de reproduceerbaarheid van de resultaten wordt geëvalueerd. De robuustheid en de
reproduceerbaarheid van de bevindingen binnen
astmaonderzoek blijken overigens zeer goed te zijn,
ook na stratificatie op bijvoorbeeld leeftijd, geslacht,
ras of socio-economische status.8-11
Interpretatie van de resultaten
Het is goed te beseffen dat de interpretatie altijd
een subjectief karakter houdt. Een bekende fout
is overinterpretatie van de resultaten. Het blijven
groepsresultaten, geen individuele resultaten en de
bevindingen bij FA betekenen niet per definitie dat
dit ook klinische implicaties heeft voor die individuele patiënt (zoals inschatting ernst van ziekte,
diagnostiek en (reactie op) therapie, kans op exacerbaties). Het belang voor de individuele patiënt
is dan ook anders dan voor verdere research. Een
voordeel van FA is namelijk wel dat de betekenis
van een variabele binnen een factor wordt weergegeven door de genoemde laadfactor. Dit kan
richting geven aan toekomstig onderzoek. Als bijvoorbeeld binnen een factor ‘inflammatie’ stikstofmonoxide (NO) veel sterker laadt dan IgE of
Phadiatop®, dan ligt het voor de hand om eerstgenoemde als variabele te nemen in een nieuwe studie
en kan je ervan uitgaan dat de andere 2 geen toegevoegde waarde hebben op dit gebied. Binnen een
andere factor ‘allergie’ kan dit echter weer geheel
44
Jaargang 10, nr. 2 - 2010 anders zijn. Hierdoor neemt de statistische precisie
toe; minder variabelen zijn nodig bij een nieuwe studie en de power met minder deelnemers verbetert.12
FA heeft inmiddels bij vele ziektebeelden (zoals diabetes, COPD en reuma) haar waarde bewezen.
Beperkingen van factoranalyse
FA kent een aantal belangrijke beperkingen:
1. Jammer genoeg geldt voor veel studies (zeker ook
bij astma) dat FA wordt gebruikt voor secundaire
analyse van een bestaande dataset waarin niet alle
relevante variabelen beschikbaar zijn, zodat niet alle
domeinen worden geïncludeerd.
2. Het is belangrijk te beseffen dat het niet toevoegen van een belangrijke variabele de onderlinge relatie tussen andere factoren kan verstoren.7
3. De complexiteit van de variabelen die binnen de
analyse worden meegenomen, kan voor problemen
zorgen. Bij astma is dit van belang, omdat verschillende parameters verschillende uitkomstmaten
hebben (bijvoorbeeld ja/nee versus een 5-puntsschaal of een aantal milliliters). Door deze beperkingen kunnen subtiele verschillen tussen de uitkomsten van studies soms meer methodologische
verschillen (keuze van variabele en uitkomstmaat)
weerspiegelen dan werkelijke verschillen in construct of factoren.
Factoranalyse bij astma
Vooral de laatste 10 jaar is FA gebruikt om de relatie tussen de verschillende astmacomponenten te
Nederlands Tijdschrift voor Allergie & Astma
Tabel 2. Regressiecoëfficienten (beta 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) voor
de associatie tussen verschillende subjectieve en objectieve astmafactoren in een
geboortecohort.15
Allergische rinitis
Parenteraal atopie
Beta
(95% BI)
p-waarde
Artsdiagnose
‘astma’
Beta
(95% BI)
p-waarde
Beta
(95% BI)
p-waarde
Beta
(95% BI)
p-waarde
0,23
(0,13; 0,34)
<0,0001
0,13
(0,03; 0,24)
0,02
0,06
(-0,04; 0,16)
0,33
-0,02
(-0,13; 0,09)
0,66
-0,11
(-0,21; -.,003)
0,04
-0,07
(-0,17; 0,04)
0,15
-0,44
(-0,54; - 0,34)
<0,0001
-0,08
(-0,19; 0,03)
0,12
Astmasymptomen
longfunctie
IgE en FeNO
bestuderen.6 Omdat zoals gezegd FA gebaseerd is
op de correlatie tussen variabelen, is het natuurlijk
essentieel welke variabelen in het model worden
gestopt. Idealiter heeft de onderzoeker toegang tot
alle belangrijke variabelen die uit eerder onderzoek
bekend zijn en empirisch of hypothetisch belangrijk
lijken. Zoals verderop gemeld is dat zeker niet altijd
gebeurd.
De belangrijkste studies werden de laatste jaren
gepubliceerd en de resultaten staan samengevat in
Tabel 1.8-11,13 Vrijwel alle studies geven aan dat klachten en medicatiegebruik, longfunctie, reversibiliteit,
exacerbaties en inflammatie onafhankelijke en niet
of nauwelijks gecorreleerde factoren zijn. In de studie van Holt et al. verklaarden deze 5 genoemde
factoren samen 50-60% van de variantie.8 In de
studie van Leung et al. verklaarden de genoemde
factoren eveneens ongeveer 60% van de variantie.13
Deze laatste studie, die vooral naar inflammatie
keek, toont aan dat zelfs binnen atopie en inflammatie verschillende factoren te onderscheiden zijn
die complementaire en onafhankelijke informatie
geven. Individuen met klachten van benauwdheid
hebben niet altijd aantoonbare luchtwegobstructie
en individuen die geen symptomen hebben, kunnen
evidente tekenen van luchtweginflammatie hebben.
In plaats van astma te definiëren als een eenvoudig
ziektebeeld, lijkt het dus reëler om verschillende fenotypen van astma te onderscheiden. Uit de heterogeniteit van astma en de beperkte relatie tussen
de verscheidene onderdelen van het symptomencomplex, zoals klachten, longfunctie en allergische
inflammatie, volgt dat astma uit verschillende onafhankelijke entiteiten bestaat die slechts gedeeltelijk
overlappen en elk hun eigen pathofysiologisch mechanisme hebben.
Factoranalyse naar astmavariabelen
binnen de normale populatie
Ook binnen een ‘random’, niet-astmatische populatie kan de betekenis van astmavariabelen worden
onderzocht. Balemans et al. hebben recentelijk FA
verricht bij een follow-upstudie van een geboortecohort van 1.300 kinderen uit het begin van de jaren 80 van de vorige eeuw.14 De kinderen werden
destijds gevolgd wegens een onderzoek naar otitis
media en op de leeftijd van 21 jaar opnieuw uitgenodigd voor onderzoek op allerlei astmakenmerken.
In deze groep konden de onderzoekers verscheidene
subjectieve (astmasymptomen, dokters diagnose
‘astma’, hooikoorts, en allergische ziekte bij ouder(s))
en objectieve (longfunctie en IgE, specifiek IgE en
NO) factoren onderscheiden, die nauwelijks met elkaar correleerden (zie Tabel 2).15 Alleen tussen patiëntgerapporteerde hooikoorts en objectieve allergie
(IgE, FeNO en Phadiatop®) was er enige (substantiële r=-0,44) samenhang.
Toekomst
Het concept van verschillende typen van astma heeft
belangrijke gevolgen voor de interpretatie van etiologische studies en zal in de toekomst ook zijn weerslag
hebben in de klinische praktijk en bij de behandeling
van astma. In het huidige eenvoudige astmaconcept
wordt aangevoerd dat zowel erfelijke als omgevingsinvloeden een belangrijke rol spelen bij het ontstaan,
waarschijnlijk door modulering van het afweersysteem, resulterend in inflammatie in de long en
symptomen bij de patiënt. Verschillende genetische
Nederlands Tijdschrift voor Allergie & Astma
Jaargang 10, nr. 2 - 2010
2
45
Allergie
Aanwijzingen voor de praktijk
1.
Astma is een complexe, multifactoriële aandoening dan wel symptomencomplex.
2.
Iedere patiënt heeft zijn eigen astma, variërend in tijd en situatie, met een wisselende
invloed van een veelheid aan etiologische factoren, een wisselend klinisch beeld en
een wisselende reactie op wisselende medicatie.
3.
Factoranalyse is een moeilijke analytische techniek die inzicht verschaft in de onderlinge samenhang tussen (ziekte)variabelen.
4.
Factoranalyse bij astma bevestigt de vele onafhankelijke en complementaire aspecten.
5.
Subjectieve en objectieve astmakenmerken tonen nauwelijks correlatie.
6.
De artsendiagnose ‘astma’ blijkt in vele studies geen samenhang te vertonen met de
klinische presentatie of de longfunctie.
7.
In de toekomst zal de factoranalyse nieuwe inzichten geven in vele astma-aspecten
en daarmee nieuwe richting geven aan onderzoek en patiëntenzorg.
8.
Niet alleen bij patiënten met astma, maar ook bij referentiepopulaties worden vergelijkbare bevindingen beschreven.
factoren, in combinatie met verschillende omgevingsfactoren die zich voordoen in verschillende leeftijdsfasen, zullen echter resulteren in verschillende astmafenotypes. Uiteindelijk kan niet worden uitgesloten dat
een aantal van deze astmafenotypes als onafhankelijke ziekte-entiteiten zullen worden (h)erkend.15
Ook in de klinische praktijk zal het steeds belangrijker worden om deze verschillende aspecten bij een
patiënt met de diagnose ‘astma’ te bekijken. Het
opzetten van nationale en internationale databanken die uitgebreide informatie bevatten over al deze
ziekteaspecten, met als doel het verder ontrafelen
van de verschillende fenotypes, is een veelbelovende
ontwikkeling. Het fenotyperen van astma zou ook
grote gevolgen kunnen hebben voor de huidige behandelingsrichtlijnen van astma. Recente studies laten zien dat volgens de gangbare regimes slechts een
gedeelte van de patiënten met astma voldoende controle hebben op hun klachten.5 Het aanpassen van
de richtlijnen op basis van verschillende pathofysiologische mechanismen bij verschillende astmafenotypes zou de behandelresultaten kunnen verbeteren.
Nadere individuele typering van de patiënt kan leiden tot individuele therapie.
Hoewel in veel studies astma zelfs wordt vereenvoudigd tot een enkel symptoom (bijvoorbeeld piepen
in de laatste 12 maanden) leert de factoranalyse ons
dat binnen astma niet alleen zeer veel aspecten bestaan, maar ook dat de ene parameter (bijvoorbeeld
subjectieve astmasymptomen) niet of nauwelijks is
geassocieerd met andere (objectieve) parameters, zoals luchtwegobstructie, luchtweginflammatie en allergie. In de toekomst zal individuele fenotypering
de basis vormen van individuele diagnostiek en behandeling.
Referenties
1. Arets HG. Astma bij jonge kinderen: fabels, halve waarheden en ‘evidence’! Mod Med 2007;1:17-20.
2. Van der Laag J, Van Aalderen WM, Duiverman EJ,
Van Essen-Zandvliet EE, Nagelkerke AF, Van Nierop JC.
Astma bij kinderen: consensus door de Nederlandse
kinderlongartsen over lange termijnbehandeling I. Diagnosis. Ned Tijdschr Geneeskd 1991;135:2319-23.
3. Consensus astma bij kinderen. Utrecht, CBO 1992.
4. De Jongste JC, Vrijlandt EJ. Astma bij Kinderen, Samenvatting van de herziene richtlijnen van de Sectie Kinderlongziekten van de NVK, 2007. Te raadplegen op www.pedianet.nl (bekeken op 20 januari 2010)
46
Conclusie
5. Rabe KF, Adachi M, Lai CK, Soriano JB, Vermeire PA,
Astma is geen eenvoudige en eenduidige ziekte.
Weiss KB, et al. Worldwide severity and control of asthma
Jaargang 10, nr. 2 - 2010 Nederlands Tijdschrift voor Allergie & Astma
in children and adults: the global asthma insights and real-
Barnes K, Carlsen K, et al. Factor analysis in the Genetics of
ity surveys. J Allergy Clin Immunol 2004;114:40-7.
Asthma International Network family study identifies five
6. Riekert KA, Eakin M. Factor analysis: A primer for
major quantitative asthma phenotypes. Clin Exp Allergy
asthma researchers. J Allergy Clin Immunol 2008;121:1181-3.
2008;38:421-9.
7. Tabachnick BG, Fidell LS. Using multivariate statistics.
12. Freemantle N, Calvert M, Wood J, Eastaugh J, Griffin C.
4th ed. New York: Allyn and Bacon; 2001.
Composite outcomes in randomized trials: greater preci-
8. Holt EW, Cook EF, Covar RA, Spahn J, Fuhlbrigge AL.
sion but with greater uncertainty? JAMA 2003;289:2554-9.
Identifying the components of asthma health status in chil-
13. Leung TF, Wong GW, Ko FW, Lam CW, Fok TF. Clinical
dren with mild to moderate asthma. J Allergy Clin Immunol
and atopic parameters and airway inflammatory markers in
2008;121:1175-80.
childhood asthma: a factor analysis. Thorax 2005;60:822-6.
9. Juniper EF, Wisniewski ME, Cox FM, Emmett AH,
14. Zielhuis GA, Rach GA, Van den Broek P. Screening for
Nielsen KE, O’Byrne PM. Relationship between quality of
otitis media with effusion in preschool children. Lancet
life and clinical status in asthma: a factor analysis. Eur
1989;11:311-4.
Respir J 2004;23:287-91.
15. Balemans WA, Rovers MM, Sanders EA, Van der Ent CK,
10. Schatz M, Zeiger RS, Vollmer WM, Mosen D,
Haggard MP, Arets HG. Limited association between
Apter AJ, Stibolt TB, et al. Validation of a beta-agonist
respiratory symptoms and physical measurements: a factor
long-term asthma control scale derived from computerized
analysis in the general population (submitted).
pharmacy data. J Allergy Clin Immunol 2006;117:995-1000.
11. Pillai SG, Tang Y, Van den Oord E, Klotsman M,
Ontvangen 5 januari 2009, geaccepteerd 3 juli 2009.
Nederlands Tijdschrift voor Allergie & Astma
Jaargang 10, nr. 2 - 2010
2
47