en prebiotica? - Stichting tegen Kanker

16/11/2015
Stichting tegen Kanker
Verband tussen voeding,
microbioom, kanker en cachexie:
belang van pro- en prebiotica?
Laure Bindels, PharmD, PhD
26 november 2015
Outlines
o Kanker, cachexie en microbioom: een
onverwachte link
o Voordelen van pre- en probiotica
• Preklinische trials
• Klinische trials
Veiligheid van probiotica
1
16/11/2015
Cachexie
Bindels & Thissen, in review.
Cachexie
• Tot 50% van de kankerpatiënten,
afhankelijk van de tumorsite
• Tast levenskwaliteit en -duur aan
• Kan leiden tot onderbreking van
de kankerbehandeling
• Geen gevalideerde behandeling
Fearon et al., Cell Metab 2012, Fearon et al., Nat Rev Oncol 2013, Argiles et al, Nat Rev Cancer 2014.
2
16/11/2015
Cachexia
Argiles et al, Nat Rev Cancer 2014.
Multimodale aanpak
Lichaamsbeweging
Voedingsondersteuning
Farmacologische aanpak
Bindels & Thissen, in voorbereiding.
Evans et al., Clinical Nutrition 2008
Fearon et al., Nat Rev Oncol 2013
Argiles et al, Nat Rev Cancer 2014
3
16/11/2015
Oorspronkelijke hypothese
Metabolisme
Darmflora
Cachexie
Kanker
Systemische aangeboren immuniteit
Ontsteking
De darmflora: nieuwe topic in biomedisch
onderzoek
4
16/11/2015
Interactie gastheer-bacterie
100 000 000 000 000 bacteriën
Cani & Delzenne, Pharmacol Ther 2011
Interactie gastheer-bacterie
Neish, Gastroenterology 2009
5
16/11/2015
Bindels & Delzenne, Int J Biochem Cell Biol 2013
Probiotica & Prebiotica
• Probiotica: levende micro-organismes die,
wanneer toegediend in correcte doses, de
gezondheid van de gastheer positief
beïnvloeden.
lactobacilli
• Prebiotica: onverteerbare koolhydraten die de
groei/activiteit stimuleren van bacteriën die de
gezondheid van de gastheer positief beïnvloeden.
inuline-type fructaan
galacto-oligosacchariden
Food and Agriculture Organisation of the United Nations; Hill et al, Nat Rev Gastro Hepatol 2015
Roberfroid et al., Br J Nutr 2010; Bindels et al, Nat Rev Gastro Hepatol 2015.
6
16/11/2015
Oorspronkelijke hypothese
Metabolisme
Cachexie
Kanker
Darmflora
Systemische aangeboren immuniteit
Ontsteking
Globale aanpak microbioom bij twee
muismodellen van kankercachexie
BAF
C26
BaF3 cellen
met Bcr-Abl
7
16/11/2015
Control
BaF
PC2 (15%)
observed_species
400
*
350
300
250
200
BAF
CT
BaF
PC1 (48%)
PC3 (11%)
C26
Control
C26
PC2 (7%)
observed_species
350
*
300
250
200
150
CT
PC1 (84%)
PC3 (4%)
BAF
BaF
controle
C26
C26
C26
Bindels et al., The ISME J, in press
controle
Bindels et al., The ISME J, in press
8
16/11/2015
Geselecteerde synbiotische aanpak
D0
D1
D13
L. reuteri
Bcr-Abl-exprimerende
BaF3 cellen
†
ITF
Synbiotische aanpak reduceert
kankerproliferatie in de lever
Bindels et al., The ISME J, in press
9
16/11/2015
Synbiotische aanpak verlengt
levensduur
Bindels et al., The ISME J, in press
Bindels et al., The ISME J, in press
10
16/11/2015
A
B
C
Permeability
D
Immune system
Antimicrobial peptides
Bindels et al., in revision
Cachexie & darmbarrièrefunctie
Bindels & Thissen, under review.
11
16/11/2015
Probiotics
Prebiotics
Mechanisms?
Applicability?
Cohorte A
T0
Cohorte B
T2
D7 T1
D1
Chemotherapie
T3
T4
Aplasie
CRF
Faeces/Urine/Bloed
SNAQ
Dynamometer
Lichaamssamenstelling
FFQ
CAGE
Short-tabac test
CRF
CRF
Resultaat
Faeces/Urine/Bloed
SNAQ
Dynamometer
Lichaamssamenstelling
CRF
Faeces/Urine/Bloed
SNAQ
Dynamometer
Lichaamssamenstelling
CRF
Overleving
Foutloze
Herval
(na 2 jaar)
Bindels & Delzenne
Samenwerking V. Havelange en H. Schoemans
12
16/11/2015
Van den Nieuwboer et al, Beneficial Microbes 2015; Besselink et al, Lancet 2008
Besselink et al,
Lancet 2008
13
16/11/2015
Heel wat aspecten van Besselink’s studie werden bekritiseerd, meer bepaald de pretest omstandigheden, dosis, toedieningswijze en verschillen tussen de groepen op
de dag van randomisering.
Probiotica bij immuungecompromitteerde patiënten:
is het veilig?
• Analyse van 57 studies
• HIV-positieve, kritisch zieke patiënten werden geopereerd,
met orgaan- of auto-immuunziekte
• Veilig wat betreft de tot op heden geëvalueerde
probiotische stammen, dosering en duur
• Fout in exacte rapportering en classificatie van AE in de
meeste studies
• Veralgemening wordt beperkt door […] de variatie van
probiotische stammen, doseringen, toedieningsregimes,
studiepopulaties en gerapporteerde resultaten
• Behoefte aan opvolgonderzoek op lange termijn
Van den Nieuwboer et al, Beneficial Microbes 2015
14
16/11/2015
GEBRUIK VAN PROBIOTICA OM CHEMOTHERAPIE-GEÏNDUCEERDE
TOXICITEIT TE BEPERKEN
“Sterke bewijslast uit gerandomiseerde klinische trials betreffende de
doeltreffendheid van probiotica in de behandeling van mucositis ontbreekt
nog.”
PROBIOTICA IN DE BEHANDELING VAN BEKKENBESTRALINGSGEÏNDUCEERDE
MUCOSITIS
“Er werden vijf gerandomiseerde trials gepubliceerd rond de impact van
probiotica op de preventie van bekkenbestralingsgeïnduceerde diarree, met
inconsistente resultaten. Deze resultaten beklemtonen het belang van de
identificatie van het ideale bacteriële stamtype en -dosering in klinische trials
van hoge kwaliteit.”
Touchefeu et al, Aliment Pharmacol Ther 2014
WHO 2011 - probiotica
•
“Sommige soorten lactobacilli en bifidobacteria zijn van
nature aanwezig of zijn courante transiënte flora in het
menselijke verteringssysteem en vertonen als dusdanig
geen infectiviteit of toxiciteit.”
• “Traditionele melkzuurbacteriën, die al lang worden
geassocieerd met voedselfermentatie, worden algemeen als
veilig beschouwd voor orale consumptie als onderdeel van
voeding en supplementen voor de algemeen gezonde
bevolking en in de traditioneel aanvaarde hoeveelheden.”
• “Gebruik van probiotica bij zieke personen wordt beperkt
tot de stammen en indicaties waarvan de doeltreffendheid
werd bewezen (...). Tests of gebruik van probiotica bij
andere ziekte-indicaties is enkel aanvaardbaar na
goedkeuring door een onafhankelijke ethische comité.”
15
16/11/2015
Probiotica bij kanker – te onthouden
• Probiotica – stamspecifiek
– Doeltreffendheid: is het doeltreffend?
– Veiligheidsprofiel: is het veilig?
– Dosis // pil vs. dieet
• Patiënt
– Darmpermeabiliteit?
– Immunosuppressie?
(kankertype, chemotherapie, timing)
Gebruik van een stam in een specifieke dosis
in een specifieke context
Conclusies
Probiotica? Prebiotica?
Ontsteking
Darmmicrobioom
Darmbarrièrefunctie
Minder
lichaamsbeweging
Verminderde voedselinname
Cancer
Cachexia
Insulineweerstand
Verlies aan vetmassa
Spieraftakeling
Bindels & Thissen, in voorbereiding.
16
16/11/2015
Rapport INCA
« Nutrition et prévention primaire des cancers : actualisation
des données » http://www.e-cancer.fr/
Prof. Nathalie Delzenne
UCL
Prof. G. Muccioli
Prof. P. Buc Calderon
Prof. J.P. Thissen
Prof. O. Feron
Prof. P. Sonveaux
Dr. P. Porporato
Dr. J. Verrax
Dr. R. Beck
UCL
Prof. E. Hermans
Dr. B. Koener
Dr. O. Schakman
Prof. J. Mahillon
Prof. J.B. Demoulin
Dr. V. Havelange
Dr. F. Bindels
Katholieke
Universiteit Leuven
Dr. H. Schoemans
Prof. J. Maertens
University of Alberta
Prof. J. Walter
Dr. I. Martinez
Rowett Institute, Aberdeen
Dr. K.P. Scott
J.C. Martin
Institut Pasteur, Lille,
Prof. B. Pot
Prof. C. Grangette
17
16/11/2015
Gut microbiota-host crosstalk
Delzenne et al., Nat Rev Endocrinol 2011
18
16/11/2015
Bindels et al., The ISME J, in press
Touchefeu et al, Aliment Pharmacol Ther 2014
19