Presentatie dm2-sterrencursus 2009 De Heide

Sterrencursus
Diabetes Mellitus type 2
11-06-2009
Pathofysiologie
van DM type 2
Loek de Heide, internist-endocrinoloog
Medisch Centrum Leeuwarden
1
Pathofysiologie van DM type 2
Fysiologie van glucoseregulatie
Insuline-resistentie
Betacel-dysfunctie
Medicatie
Take Home Message
2
Normale glucoseregulatie :
voeding
Pancreas
↓ Glucoseproductie
↓ VLDL productie
(G)
e
s
o
Gluc
Insuline
↑ Glucose opname
↑ Glucose opname
↑ Vetopslag
↓ Vetafbraak
3
01/07/2009
nuchter
Glucagon
Cortisol
Adrenaline
Pancreas
↑ Glucoseproductie
(G)
e
s
o
Gluc
Insuline
↓ Glucose opname
↓ Glucose opname
↓ vetopslag
↑ Vetafbraak
4
01/07/2009
Glucose : 4 – 8 mmol/L
insuline
glucose
Glucagon
(nor)adrenaline
Cortisol
Groeihormoon
5
ADA 2009
Diabetes 1 : auto-immuun betacel-destructie
Diabetes 2 : progressief verlies aan
betacelfunctie bij insuline-resistentie
Andere vormen van diabetes
Zwangerschapsdiabetes
6
ADA 2009
Diagnose Diabetes 2 :
Nuchter plasma-glucose >
7,0 mM
Hyperglycaemie-klachten en glucose > 11,1 mM
OGTT 75 g 2-uurs waarde > 11,1 mM
7
Diabetes Mellitus 2
Insuline Resistentie
en
Verminderde Beta-cel functie
8
Diabetes Mellitus 2
Insuline Resistentie
en
Verminderde Beta-cel functie
9
Insuline-Resistentie
Verminderde gevoeligheid van
het lichaam voor het
biologische effect van insuline
10
Insuline
Glucose-transport in spiercellen en vetcellen
Glycogeensynthese lever
Glycogenolyse
Opname aminozuren cel
Vetzuurproductie vetcellen
LDL-receptor
Triglyceridensynthese
Na-transport tubulus
Adrenaline release bijnieren
Noradrenaline-release symp zenuwcellen
11
Insuline-Resistentie
Insuline
15
G
L
U
C
O
S
E
10
5
Glucose
0
Tijd
0
1
2
3
12
13
Insuline-Resistentie
Genetische Factoren
(Abdominale) Adipositas
Lichamelijke Inactiviteit
Roken
Zwangerschap
AIDS
Sepsis
Acromagalie
PCOS
14
Diabetes type 2 en Overgewicht
15
Effect van liposuctie :
15 vrouwen : BMI 35 kg/m2
8 met IGT, 7 met type 2 DM
Large volume liposuction:
9.1±3.7 kg bij IGT en 10.5 ± 3.3 kg bij DM2
Reductie in totale vethoeveelheid :
IGT 18 ± 3%, DM2 19 ± 2%
Effect op metabole parameters?
Klein ea. NEJM 2004; 350:2549
16
Large volume liposuction
17
Klein ea. NEJM 2004; 350:2549
18
Fat (tissue) Balance
“Fat in the wrong place”
Not only absolute amount,
but location!
19
Ectopisch Vet
Intra-abdominaal
Spier
Lever
Pancreas
20
Intra-abdominaal vet
21
Intra-abdominaal vet
Sterker
geassocieerd
met (ontstaan van)
DM2
Meer lipolyse : FFA
Meer cytokines :
inflammatie
Meer levervet
22
Rd (mg/m/min) x10-2
Insulin Sensitivity
Insuline-resistentie en spiercel-vet
500
BMI <27
BMI >27
400
300
200
100
n = 19
r = 0.88
P = 0.0001
5
McGarry JD. Diabetes 2002; 51: 7-18.
1H
Magnetic Resonance Spectroscopy
10
15
20
25
30
Intramyocellular Lipid (µmol/g)
23
Vet in lever
Mate van steatose :
MRI
ALT
Gecorreleerd met
Insuline resistentie
Angulo P. NEJM 2002;3461221
24
Eu- en Ectopisch Vet :
hoeveelheid vet in lever en hoeveelheid vet intramyocellulair :
gecorreleerd met insulineresistentie
Verandering in insulinegevoeligheid lijkt gepaard te gaan met
verandering in hoeveelheid ectopisch vet
Visceraal vet: relevant? Wellicht wel voor insulineresistentie
lever, waarschijnlijk niet skeletspier
Subcutaan vet: metabool “neutraal”
25
Waarom leidt overgewicht
tot insuline resistentie?
Positieve energy balance
Adipocyte energy storage
capacity exceeded
Ectopic fat
Intracellular signaling
Altered adipokine production
Recruitment and activation of
Adipose-resident macrophages
Systemic metabolic dysfunction
& inflammation
Insulin resistance
26
Toename in vetweefsel → inflammatie
27
Insuline-Resistentie-Syndroom
Microalbuminuria
Dyslipidaemia
Hypertension
Central Obesity
PCOS
INSULIN
RESISTANCE
Impaired Fibrinolysis
Atherosclerosis
Hyperinsulinaemia
Type 2
diabetes
Adapted from DeFronzo. Diabetes Care 1991; 14(3): 173-94.
28
Diabetes Mellitus 2
Insuline Resistentie
en
Verminderde Beta-cel functie
29
Type 2 diabetes en Overgewicht
Frayling TM. Nat Rev Genet 2007; 8:657
30
Fysiologie
Insulinesecretie
A
Normale glucosetolerantie
B
2
Insulineresistent
1
Insulinegevoelig
31
Insulinesecretie
Géén diabetes zonder
insuline deficiëntie
A
NGT
Normale glucosetolerantie
IGT
DM
NGT
B
Diabetes
Insulineresistent
Insulinegevoelig
32
Natural History of Type 2 Diabetes
Severity of Diabetes
Prediabetes
Frank Diabetes
Insulin Resistance
Hepatic Glucose Production
Endogenous Insulin
Postprandial Blood Glucose
Fasting Blood Glucose
Microvascular Complications
Macrovascular Complications
Time
Years to
Decades
Typical Diagnosis of Diabetes
33
Wat is de oorzaak van
betaceldysfunctie?
34
Stoornis in insulinesecretie
Verminderde β-cell massa. Causa?
- Laag geboortegewicht?
- Genetisch bepaald ?
Lipotoxicity - vrije vetzuren
Ectopisch vet pancreas ?
Stoornis in de regulatie van de alphacel ?
/ incretines ?
Inflammatie ?
35
Stoornis in insulinesecretie
Verminderde β-cell massa. Causa?
- Laag geboortegewicht?
- Genetisch bepaald ?
Lipotoxicity - vrije vetzuren
Ectopisch vet pancreas ?
Stoornis in de regulatie van de alphacel? /
incretines ?
Inflammatie ?
36
Onderzoeken bij
eerstegraadsverwanten van type 2
diabeten
met normale glucosetolerantie :
vaker stoornis in Insuline Secretie
dan in Insuline Gevoeligheid
37
Beta-cel functie en geboortegewicht
468 mannen, 59-70jr, Hertfordshire, UK
7% diabetes 2, 18% IGT
Lager geboortegewicht t.o.v. NGT
OGTT : laag geboorte-gewicht :
[gluc]
[insuline]
[pro-insuline]
: hoger
: hoger
: hoger
Conclusie / hypothese :
Ondervoeding in utero leidt tot insuline-resistentie en
tot verminderde betacel-massa/functie
Hales, BMJ, 1991
38
Genetica en dm2
Frayling TM. Nat Rev Genet 2007; 8:657
39
•Genen veranderen met
0.5%/miljoen jaar !!
5000 generations
5 generations
Genen versus Omgeving
40
Stoornis in insulinesecretie
Verminderde β-cell massa. Causa?
- Laag geboortegewicht?
- Genetisch bepaald
Lipotoxicity - vrije vetzuren
Ectopisch vet pancreas ?
Stoornis in de regulatie van de alphacel? /
incretines ?
Inflammatie ?
41
Beta-cel functie en Pancreasvet
Tushuizen, Diabetes Care 30:2916 ;2007
42
Stoornis in insulinesecretie
Verminderde β-cell massa. Causa?
- Laag geboortegewicht?
- Genetisch bepaald
Lipotoxicity - vrije vetzuren
Ectopisch vet pancreas ?
Stoornis in de regulatie van de alphacel? /
incretines ?
Inflammatie ?
43
Postprandial glucagon levels
in type 2 DM
Meal
360
Glucose
(mg/%)
Type 2 Diabetes*
Nondiabetic Subjects†
300
Defects in Diabetes
240
110
80
Hyperglycaemia
120
Insulin‡
(µU/mL)
60
Deficient Insulin
Release
0
140
Glucagon 120
(µg/mL)
100
-60
0
60
120
180
240
Glucagon
Not Suppressed
(Postprandially)
Time (min)
Muller WA et al., N Engl J Med 1970;283:109-115
44
Incretines
Inname
van
voedsel
GIkanaal
Glucoseafhankelijk
Insuline
uit bètacellen
(GLP-1 en GIP)
Afgifte van
incretines in
darm
perifere
glucoseopname
Pancreas
Bétacellen
bloedglucose
Alfacellen
Actief
GLP-1 (en GIP)
Glucose-output :
Glucagon
uit alfacellen (GLP-1)
Glucoseafhankeljik
Bewerkt naar Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep
45
2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.
Postprandial GLP-1 Levels Are
Decreased in Patients With Type 2 Diabetes
Normal Glucose Tolerance
Impaired Glucose Tolerance
Type 2 Diabetes
Meal
GLP-1 (pmol/L)
20
* * * *
*
*
15
*
10
5
0
0
60
120
180
240
Time (min)
Mean ± SE; N = 102; *P <.05 between T2DM and NGT groups.
Toft-Nielsen M, et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients.
J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. Copyright 2001. The Endocrine Society.
46
47
Stoornis in insulinesecretie
Verminderde β-cell massa. Causa?
- Laag geboortegewicht?
- Genetisch bepaald
Lipotoxicity - vrije vetzuren
Ectopisch vet pancreas ?
Stoornis in de regulatie van de alphacel? /
incretines
Inflammatie ?
48
Inflammatie en DM 2
hs CRP voorspelt het ontstaan van DM 2
( Ridker, JAMA 2001 )
TNF- geeft Insuline Resistentie
( Hotamisligil, Diabetes 1994 )
Interleukine 1ß remt insuline afgifte en
stimuleert apoptose van beta-cellen
( Maedler, J Clin Invest, 2002 )
49
Inflammatie en DM 2
Interleukine-1-receptor antagonist Anakinra,
100 mg sc dd, 13 weken bij ptn met dm 2 :
HbA1c : 0,5 %
Ratio pro-Insuline / Insuline :
C-peptide :
Larsen, NEJM, 2007
50
β-cell function (% b)
UKPDS: Progressive Loss of β-cell
Function
100
80
Start of treatment
60
40
P < 0.0001
20
0
-10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3
-2 -1
0
1
2
3
4
5
6
Time (years)
HOMA model, diet-treated, n = 376
Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Supp):S21. 51
Stoornis in insulinesecretie
Verminderde β-cell massa. Causa?
- Laag geboortegewicht?
- Genetisch bepaald
Lipotoxicity - vrije vetzuren
Ectopisch vet pancreas ?
Stoornis in de regulatie van de alphacel?
Progressie door:
Amyline (IAPP)?
Chronische hyperglycemie (glucotoxicity)
52
Beta-cel functie en IAPP
Islet Amyloid
Poly Peptide
Höppener J, NEJM, 343:211; 2000
53
Beta-cel functie en IAPP
Islet Amyloid
Poly Peptide
Höppener J, NEJM, 343:211; 2000
54
Beta-cel functie en IAPP
Höppener J, NEJM, 343:211; 2000
55
Medicatie voor Diabetes 2
I
G
I
G
G
Insulin
(I)
Pancreas
I
G
I
Liver
G
I
G
stimulatie
β−cell secretie
)
I
SU-preparaten:
e (G
s
o
c
u
Gl
G
Glucose
IncretineMimetica
Excessive
fatty acid release
Acarbose
Adipose Tissue
G
I
G
I
Reduced glucose
uptake
I
G
G
Metformin :
remming
glucose
productie
Muscle
Thiazolidinediones
56
Take Home Message
Pathogenese van DM2 is complex
Zowel insuline-resistentie als betaceldysfunctie
Ectopisch vet is belangrijk
Rol inflammatie
Rol darmhormonen
Rol Centraal Zenuwstelsel ?
57
Genetische faktoren
Omgevingsfaktoren
Centrale adipositas
Insuline resistentie syndroom
Hyperinsulinemie
glucose-intolerantie
hypertensie
laag HDL, hoog TG
gestoorde fibrinolyse
β-cel dysfunktie
DM type 2
HVZ
58
Therapie : voorkomen is beter dan
genezen
59