Geen diatitel

3
UMC Utrecht consists of
the University Hospital Utrecht
the Medical Faculty Utrecht
the Wilhelmina Children’s Hospital
Invloeden op symptomen van
HHT: wie, wat, waar en hoe ??
T.G.W. Letteboer, Klinisch Geneticus
Afdeling Medische Genetica, UMC U
01 oktober 2011
01-10-2011
Afdeling Medische Genetica
DNA diagnostiek
HHT1, HHT2, HHT-JP, HHT?
Invloeden op verschijnselen HHT
Conclusie
Kind krijgt erfelijke aanleg van vader
en moeder
23 chromosomen van iedere ouder
DNA
HHT3
HHT4
HHT1
HHT2
JP-HHT
HHT1 en HHT2 verschillende genen
HHT1
HHT2
- chromosoom 9
- gen: ENG
- chromosoom 12
- gen: ACVRL1 (ALK1)
vaker PAVM, CAVM
vaker HAVM
HHT-JP en HHT? Weer andere
genen
HHT-JP
- chromosoom 18
- gen: SMAD4
HHT?
- chromosoom 5 of 7 of ?
- gen: onbekend
Onderzoeksvraag
Tussen families en binnen families zijn er, met
dezelfde mutatie, grote verschillen in de mate
en ernst van de verschijnselen
Waardoor komt dat???
Mogelijke factoren die een rol spelen
op ontwikkelen verschijnselen
• Effect van
•
•
•
•
Het gen waarin de mutatie zit
Mogelijke omgevingsfactoren
Mogelijke (andere) genetische factoren
De combinatie van erfelijke factoren en
genetische factoren
Waarom is dat belangrijk
• Kansen op verschijnselen individueel
“voorspellen”
• Begrip van het mechanisme dat leidt tot
verschijnselen
• Zou eventueel invloed kunnen hebben op de
behandeling
Samenwerking met San Francisco
R.J Akhurst
Gevonden dat in
muizen regio’ s zijn
in het DNA die de
HHT verschijnselen
doen afnemen.
Tgfb1 -/- muizen embryos sterven
vanwege verkeerde vaatontwikkeling
Normal embryo
Tgfb1-/- embryo
De mate waarin muizen overlijden/verschijnselen hebben, hangt af van het
soort muis:
De genetische opmaak van de muis
Onderzoek naar oorzaak PAVM, gebruik
makend van regio’s gevonden in de muis
HHT1
vergelijken HHT1 mutatiedragers met PAVM en
mutatiedragers zonder PAVM
kijken naar normale variaties (SNP) in het DNA: zijn
er verschillen tussen PAVM+ en PAVMSNPs in modificerende regio’s (muis) op het DNA
Do TGFBM genetic loci show genetic
association to presence of PAVM in Dutch
HHT

Human SNP selection:
 TGFB modifier region 2
 TGFB modifier region 3
 Kanidaat genen in TGF pathway:
85 SNPs
175 SNPs 768 SNPs
508 SNPs
Studied cohort :
Initial Test
Dutch HHT1
Dutch HHT2
Dutch Non HHT
PAVM +
165
PAVM -
145
PAVM +
16
PAVM -
124
Family members
318
768 individuals
Genen en regio’s die interessant zijn
• ENG gen
• PTPN14
• ADAM17
ENG zelf invloed
ENG zelf invloed
ENG zelf invloed
Ook ander gen: PTPN14
• Relatief onbekend gen:
Belangrijk in cellen die vaatwand vormen,
maar ook andere cellen
Conclusie
• Genen geïdentificeerd ENG, PTPN14,
ADAM17 als varianten die het risico
beïnvloeden
• Er zijn zeker andere factoren die de kans
op PAVMs beïnvloeden
PAVM
allel 1
omgevingsfactoren
andere genen
andere allel
allel 2