Allogene stamceltransplantatie na niet

Oorspronkelijke stukken
Allogene stamceltransplantatie na niet-myeloablatieve conditionering: gunstige
ervaringen bij 21 hoogrisicopatiënten met een hematologische maligniteit
behandeld in het Universitair Medisch Centrum Utrecht
e.j.petersen, h.l.lokhorst en l.f.verdonck
Hoge dosis myeloablatieve chemo- of radiotherapie
(zogenaamde conditionering), gevolgd door allogene
hematopoëtische-stamceltransplantatie wordt frequent
toegepast voor de behandeling van patiënten met een
hematologische maligniteit. Met het stijgen van de leeftijd neemt de kans op aan de conditionering gerelateerde toxiciteit en omgekeerde afstoting (‘graftversus-host’-ziekte (GVHD)) toe, en daarmee de sterfte. Daarom wordt deze behandeling beperkt tot jongere
patiënten in een goede klinische conditie.1 2
In een poging om de aan de transplantatie gerelateerde sterfte te reduceren bij oudere of uitgebreid voorbehandelde patiënten, zijn verschillende niet-myeloablatieve conditioneringsregimes ontwikkeld. Meerdere
publicaties hebben namelijk laten zien dat het aanslaan
van donorcellen ook kan worden bereikt na een voorbehandeling met fludarabine of met een lage dosis totale lichaamsbestraling. Bij deze zogenaamde niet-myeloablatieve conditionering wordt er niet naar gestreefd het
beenmerg leeg te maken, maar wordt een immuunsuppressieve conditionering gegeven.3-7
Afstoting van de tumor door het transplantaat. Basis
voor het ontwikkelen van deze minder intensieve conditioneringsschema’s is het concept dat het curatieve effect van allogene stamceltransplantatie niet alleen berust op de conditionering, maar vooral op afstoting van
de tumor door het transplantaat (‘graft-versus-tumour’effect). Onderbouwing voor dit graft-versus-tumoureffect is geleverd door de waarneming dat patiënten met
een recidief na allogene transplantatie opnieuw een remissie kunnen bereiken na behandeling met leukocyten
van de oorspronkelijke donor (donorleukocyteninfusie).8 9 Dit effect werd het eerst beschreven bij patiënten
met een chronische myeloïde leukemie. Inmiddels blijkt
bij meerdere hematologische maligniteiten een graftversus-tumoureffect een rol te spelen.
Op basis van deze gegevens hebben wij een protocol
ontwikkeld voor de behandeling van patiënten met hematologische maligniteiten die op grond van hun leeftijd
of performale status niet in aanmerking kwamen voor
allogene stamceltransplantatie volgens standaardproto-
Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Hematologie (huispost
G.03.647), Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht.
Mw.dr.E.J.Petersen, dr.H.L.Lokhorst en dr.L.F.Verdonck, hematologen.
Correspondentieadres: mw.dr.E.J.Petersen ([email protected]).
2328
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 22 november;147(47)
samenvatting
Doel. Resultaten beschrijven van allogene stamceltransplantatie na niet-myeloablatieve conditionering bij hoogrisicopatiënten met een hematologische maligniteit.
Opzet. Prospectief en descriptief.
Methode. In het Universitair Medisch Centrum Utrecht
werden 21 patiënten met verschillende hematologische maligniteiten in een vergevorderd stadium van hun ziekte behandeld
met allogene stamceltransplantatie na niet-myeloablatieve conditionering. De patiënten waren ofwel jonger dan 55 jaar en
kwamen wegens comorbiditeit niet in aanmerking voor standaard allogene stamceltransplantatie, of waren 55-70 jaar; zij
moesten kunnen beschikken over een HLA-identieke familiedonor of over een donor bij wie 1 antigeen-‘mismatch’ aanwezig was. Zij werden behandeld met een combinatie van fludarabine en een lage dosis totale lichaamsbestraling, gevolgd
door het toedienen van een ongemanipuleerd stamceltransplantaat.
Resultaten. Het aanslaan van de stamcellen verliep bij op één
na alle patiënten snel, waarbij 9 patiënten 4 weken na de stamcelinfusie al een volledig donorcelchimerisme lieten zien. In totaal waren uiteindelijk 12 patiënten volledig donorchimerisch,
van wie 1 na donorleukocyteninfusie; 7 patiënten waren nog
gemengd chimerisch, met 80% donorcellen. Bij 13 patiënten
werd acute ‘graft-versus-host’-ziekte gezien; bij 10 patiënten
was deze licht en voorbijgaand. Na een mediane follow-up van
9 maanden waren 5 patiënten (24%) overleden, 4 ten gevolge
van progressie van hun ziekte en 1 door een met de transplantatie samenhangende oorzaak.
Conclusie. Allogene stamceltransplantatie na niet-myeloablatieve conditionering was een goed uitvoerbare behandeling met een lage, aan de transplantatie gerelateerde sterfte.
Het lijkt met name een goede behandelingsoptie voor oudere
patiënten die een hoog risicoprofiel wat betreft hun ziekte
hebben.
collen.6 Deze patiënten werden behandeld met een ‘nietmyeloablatieve stamceltransplantatie’.
patiënten, materialen en methoden
Inclusiecriteria. Patiënten in de studie waren ofwel patiënten jonger dan 55 jaar die wegens comorbiditeit niet
in aanmerking kwamen voor standaard allogene stamceltransplantatie, ofwel patiënten van 55-70 jaar met
verschillende hematologische maligniteiten in een vergevorderd stadium van hun ziekte (de diagnosen zijn
weergegeven in de tabel). Eén oudere patiënt met acute
myeloïde leukemie (patiënt K) en 4 patiënten met multipel myeloom (patiënten Q-T) werden de facto volgens
Kenmerken van 21 patiënten die wegens een hematologische maligniteit werden behandeld met niet-myeloablatieve allogene stamceltransplantatie
patiënt; diagnose*
geslacht;
leeftijd
ziektestatus‡
donor§
DLI||
chimerismeq
GVHD**
respons††
follow-up
in maanden‡‡
aGVHD 1;
cGVHD bep
aGVHD 2;
cGVHD uit
aGVHD 1;
cGVHD uit
aGVHD 1;
cGVHD uit
aGVHD 2;
cGVHD uit
CR
32
PR na DLI
† na 14; longembolie in PR
26
A;;34 hoogrisicoPR
T-cel-ALL
B;;57 MM
progressieve ziekte
HLA-id sib
–
FD
HLA-id sib
1 × 107
FD
C;;43 MM
HLA-id sib
1 × 107
FD
HLA-id sib
–
FD
recidief na autologe
transplantatie; PR
na reïnductie
F;;66 MM
recidief na autologe
transplantatie; PR
na reïnductie
G;;26 2e recidief
huidrecidief;
van ALL
BM-recidief
H;;20 cutaan T-cel- refractaire ziekte
lymfoom
J;;36 ALL; Ph+
refractaire ziekte
K;;57 AML
CR
sib met 1 Agmismatch
–
FD
HLA-id sib
–
FD
cGVHD bep MRD
15; recidief na 14
HLA-id MUD
–
FD
aGVHD 3
CR
† na 3; GVHD
vader met 1 Agmismatch
HLA-id MUD
HLA-id sib
1 × 10
FD
aGVHD 1
CR
–
–
progressie
CR
12; recidief na
11; 2e CR na DLI
† na 9; progressief
12
L;;52 MM
HLA-id sib
D;;57 laaggradig
NHL
E;;52 MM; del 13
recidief na autologe
transplantatie
refractaire ziekte
recidief; PR na
reïnductie
6
–
gemengd
1 × 107 + gemengd,
5 × 107 voornamelijk
donor
–
gemengd,
voornamelijk
donor
–
FD
M;;54 intermediair recidief na autologe
B-cel-NHL
transplantatie; PR op
anti-CD20-antistoffen
N;;34 MM
PR na autologe
transplantatie
O;;67 mantelcelrefractair recidief
lymfoom
P;;36 MM; del 13 PR na autologe
transplantatie
HLA-id sib
HLA-id sib
–
Q;;55 MM; del 13
PR na autologe
transplantatie
HLA-id sib
–
R;;39 MM
refractaire ziekte na
autologe transplantatie
PR na reïnductie
HLA-id sib
–
HLA-id sib
–
PR na autologe
transplantatie
HLA-id sib
–
S;;68
MM; del 13
T;;51
MM
MUD met 2HLA- –
mismatches
HLA-id sib
–
U;;43 intermediair PR na reïnductie
B-cel-NHL
vader met HLA- –
mismatch
V;;55 MDS met
mastocytose
HLA-id sib
geen voorbehandeling
–
niet aanslaan
PR na DLI
progressie
CR
† na 4; progressieve
ziekte
18
aGVHD 1; CR
cGVHD bep
12
–
CR
9
–
–
9
FD
aGVHD 2; SD
cGVHD uit
gemengd,
aGVHD 2; CR
voornamelijk cGVHD bep
donor
gemengd,
–
PR
voornamelijk
donor
gemengd,
aGVHD 2
PR
voornamelijk
donor
gemengd,
aGVDH 1
PR
voornamelijk
donor
FD
–
PR
gemengd,
aGVHD 1
voornamelijk
donor
FD
–
CR
CR (MDS)
† na 9; progressieve
ziekte
7
7; toename van
respons na
allogene SCT
7; toename van
respons na
allogene SCT
6; toename van
respons na
allogene SCT
6; toename van
respons na
allogene SCT
5
5; klinische
verbetering van
mastocytose
*ALL = acute lymfatische leukemie; MM = multipel myeloom; NHL = non-hodgkinlymfoom; del 13 = deletie van chromosoom 13 (prognostisch
ongunstige factor bij MM); Ph+ = Philadelphia-chromosoompositief (dat is prognostisch ongunstig bij ALL); AML = acute myeloïde leukemie;
MDS = myelodysplastisch syndroom.
‡PR = partiële remissie; reïnductie = hernieuwde inductietherapie met cytostatica; BM = beenmerg; CR = complete remissie.
§HLA-id = HLA-identiek; sib = broer of zus; Ag = antigeen; MUD = gematchte onverwante donor.
||Infusie met donorlymfocyten.
qFD = volledig donorcelchimerisme.
**GVHD = ‘graft-versus-host’-ziekte; aGVHD = acute GVHD (in 3 graden: 1, 2 of 3); cGVHD = chronische GVHD (bep = beperkte vorm; uit =
uitgebreide vorm).
††CR = complete remissie; PR = partiële remissie; DLI = infusie met donorlymfocyten; MRD = minimale residuale ziekte; SD = stabiele ziekte;
MDS = myelodysplastisch syndroom.
‡‡ † = overleden; PR = partiële remissie; GVHD = ‘graft-versus-host’-ziekte; CR = complete remissie; DLI = infusie met donorlymfocyten; SCT =
stamceltransplantatie.
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 22 november;147(47)
2329
dit protocol behandeld doordat zij geïncludeerd waren
in een andere studie waarin niet-myeloablatieve transplantatie onderdeel van het behandelingsprotocol was.
Patiënten moesten kunnen beschikken over een
HLA-identieke familiedonor of over één bij wie 1 antigeen-‘mismatch’ aanwezig was. In uitzonderingsgevallen
werd materiaal van een passende onverwante donor
gebruikt. Andere inclusiecriteria waren: Karnofsky-score voor dagelijks functioneren 70 op een schaal van
100, levensverwachting 2 maanden, cardiale ejectiefractie 50% en schriftelijke ‘informed consent’. In de studie werden 21 patiënten geïncludeerd vanaf april 2000.
Een overzicht van de patiënten wordt gegeven in de tabel.
Behandelschema. Alle patiënten werden klinisch behandeld met fludarabine 30 mg/m2 i.v. op dag –4, –3 en
–2 vóór de transplantatie (op dag 0), gevolgd door 200
cGy totale lichaamsbestraling in één enkele fractie op
dag –1; 4 van de patiënten met een multipel myeloom
(Q-T) kregen alleen 200 cGy totale lichaamsbestraling.
Zij hadden 6 tot 8 weken tevoren een autologe stamceltransplantatie ondergaan als onderdeel van het ‘Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland’(HOVON)50-myeloombehandelingsprotocol. Op dag 0 volgde infusie van het ongemanipuleerde stamceltransplantaat.
Patiënten met een HLA-mismatch-familiedonor of met
een gematchte niet-verwante donor kregen voorafgaand
aan het fludarabinegebruik gedurende 4 opeenvolgende
dagen (dag –8 tot –5) antithymocytenglobuline (ATG)
2 mg/kg/dag i.v. Ontslag uit de kliniek volgde op de dag
na de stamceltransplantatie.
Profylaxe tegen GVHD bestond uit mycofenolzuur
(mofetil) 15 mg/kg 2 dd per os van dag 0 tot dag +28 in
combinatie met ciclosporine 6,25 mg/kg 2 dd per os van
dag –1 tot dag +84. Ciclosporine werd daarna afgebouwd
op geleide van het chimerismeonderzoek (zie verder) en
van GVHD.
Stamcelmobilisatie. Donoren kregen voor het mobiliseren van stamcellen uit het beenmerg naar het perifere
bloed granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) 5
mg/kg 2 dd s.c., te beginnen 5 dagen vóór de transplantatie. Leukaferese vond plaats op de dag van de transplantatie. In enkele gevallen was een tweede leukaferese noodzakelijk. Er werden tenminste 5 × 106 CD34+cellen per kg lichaamsgewicht van de ontvanger geoogst.
Ondersteunende therapie. Alle patiënten kregen selectieve darmdecontaminatie, bestaande uit ciprofloxacine 500 mg 2 dd en fluconazol 50 mg 1 dd, totdat het
aantal neutrofiele granulocyten weer was gestegen tot
boven de 500 × 106/l op 2 achtereenvolgende dagen. Ter
preventie van virale infecties werd valaciclovir 500 mg
2 dd gegeven vanaf dag –5 (bij mismatchdonoren of
niet-verwante donoren vanaf dag – 9) gedurende 1 jaar.
Profylaxe tegen Pneumocystis carinii bestond uit cotrimoxazol 480 mg 2 dd vanaf dag –5 (of – 9) gedurende
15 maanden. Alle erytrocyten en trombocyten voor
eventuele transfusies werden vooraf bestraald.
Chimerismebepaling. ‘Chimerisme’ is een term die in
de hematologie wordt gebruikt voor het onderscheiden
van patiënt- en donorcelhematopoëse bij degene die de
transplantatie heeft ondergaan. Als alle hematopoëse
2330
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 22 november;147(47)
van de donorstamcellen afkomstig is, spreekt men van
een ‘volledig donorcelchimerisme’. Chimerisme werd
bepaald in de T- en non-T-celfractie van perifeer bloed,
op 4, 8, 12, 26, 39, 52, 65, 78, 91 en 104 weken na de transplantatie. Hierbij werd gebruikgemaakt van een techniek waarbij ‘short tandem repeats’ (STR’s) van 4 basenparen worden gedetecteerd met fluorescerende primers door middel van PCR en geanalyseerd met behulp
van genscanning.10
Infusie van donorleukocyten. Patiënten bij wie in het
perifere bloed nog meer dan 50% ‘eigen’ cellen aanwezig was (gemengd chimerisme) kregen een infusie met
donorleukocyten op dag 90. Voorwaarde was wel dat de
immuunsuppressie volledig gestaakt was en dat er geen
of een minimale GVHD aanwezig was. Bij de niet-myeloompatiënten werden donorleukocyten ook gegeven
als er nog residuale ziekte aanwezig was. De T-celdosis
in de donorleukocyten bedroeg 1 × 107 CD3+-cellen/kg
(in het geval van een HLA-mismatchdonor of onverwante donor: 1 × 106 CD3+-cellen/kg). Chimerisme werd
geëvalueerd 4 en 8 weken na leukocyteninfusie. Als na
8 weken nog gemengd chimerisme ( 50% patiëntcellen) of residuale ziekte aanwezig was en er geen belangrijke GVHD was, volgde een tweede donorleukocyteninfusie. De T-celdosis bedroeg dan 1 × 108 respectievelijk 1 × 107 CD3+-cellen/kg.
resultaten
Aanslaan van de stamcellen. Van de 21 patiënten lieten
er 20 een snel aanslaan van de donorstamcellen zien; de
21e (N) had een leukocytenaantal van 0,1 × 109/l op 5
achtereenvolgende dagen. 2 patiënten (G en V) hadden
als laagste leukocytenwaarde 0,2 × 109/l. Alle andere patiënten hadden nooit waarden 0,5 × 109/l. 2 patiënten
(G en D) hadden een éénmalige trombocytentransfusie
nodig bij een trombocytengetal 15 × 109/l; 1 van deze
patiënten (G) was vóór de transplantatie reeds afhankelijk van trombocytentransfusie en werd transfusieonafhankelijk 2 weken na de transplantatie. Geen enkele patiënt had een transfusie met rode bloedcellen nodig. Bij
1 patiënte (N) met een multipel myeloom sloegen de
donorstamcellen niet aan. Zij had 6 weken vóór de allogene transplantatie een autologe transplantatie ondergaan en onderging transplantatie met stamcellen van
een onverwante donor die niet geheel compatibel was
(mismatch op 2 HLA-factoren). Haar beenmerg repopuleerde volledig na een ‘rescue’-behandeling met autologe stamcellen.
Chimerisme en donorleukocyteninfusie. Met uitzondering van de patiënte (N) bij wie de donorstamcellen
niet aansloegen, werd bij alle patiënten 4 weken na de
transplantatie een gemengde donor- en patiëntenhematopoëse dan wel een volledige donorcelhematopoëse
(respectievelijk een gemengd dan wel een volledig donorcelchimerisme) aangetoond (zie de tabel). Van de
patiënten bereikten 11 een volledig donorcelchimerisme
na de stamcelinfusie. Eén patiënt (B) met gemengd chimerisme kreeg na 8 weken een donorleukocyteninfusie
en bereikte een volledig donorcelchimerisme. Patiënt J
was kortdurend gemengd chimeer, maar converteerde
beschouwing
Allogene stamceltransplantatie is de enige curatieve
optie voor een groot aantal patiënten met een hematologische maligniteit. De belangrijkste bijdrage aan het
curatieve effect van deze behandeling wordt geleverd
door de donor-T-lymfocyten, het zogenaamde T-celgemedieerde graft-versus-tumoureffect. Deze behandeling
1,0
0,8
overlevingskans
ondanks een donorleukocyteninfusie na 8 weken naar
een volledige patiëntenhematopoëse en overleed later
aan zijn acute lymfatische leukemie. Patiënt K was na
8 en na 16 weken nog steeds gemengd chimeer zonder
GVHD en kreeg 2 maal een donorleukocyteninfusie.
Hierop was er een geleidelijke verschuiving richting
donorchimerisme. Deze patiënt kwam wel in complete
remissie van zijn ziekte. Patiënt C was 8 weken na de
transplantatie volledig donorchimerisch, maar toonde
progressie van zijn multipel myeloom. Hij bereikte een
partiële respons na behandeling met donorleukocyten.
Van de patiënten bereikten er 2 (M en O) een volledig
donorcelchimerisme respectievelijk 4 en 6 maanden na
de transplantatie; 7 patiënten (K, L, P-S en U) waren bij
de laatste follow-up nog gemengd chimerisch, met meer
dan 80% donorcellen.
Graft-versus-hostziekte. Van de patiënten kregen er
13 (52%) acute GVHD, 7 met graad 1, 5 met graad 2 en
1 met graad 3 (zie de tabel). Chronische GVHD werd
gezien bij 9 patiënten (43%), 4 patiënten met een beperkte vorm en 5 patiënten (24%) met een uitgebreide
chronische GVHD van huid en slijmvliezen, waarvoor
voortzetting van de immuunsuppressie nodig was. Er
hadden 7 patiënten in het geheel geen GVHD. Patiënt
G had een acute GVHD graad 3 en overleed ten gevolge van multiorgaanfalen bij een gramnegatieve sepsis.
Toxiciteit. Eén uitgebreid voorbehandelde patiënt
(G), die de niet-myeloablatieve transplantatie onderging
3 maanden na een autologe stamceltransplantatie, overleed ten gevolge van een gramnegatieve sepsis; daarmee
bedroeg de aan transplantatie gerelateerde sterfte 5%.
Twee patiënten (E en H) hadden een reactivering van latente Cytomegalovirus-infectie, waarvoor zij behandeld
werden met ganciclovir, met een goede respons. Patiënte
H kreeg na de transplantatie auto-immuuntrombopenie
en -anemie, waarvoor zij behandeld werd met immuunglobulinen, met een volledige respons.
Respons en overleving. Van de patiënten hadden er 15
(71%) een respons op de niet-myeloablatieve transplantatie, van wie 10 (48%) een complete remissie bereikten.
2 patiënten (H en K) met refractair myeloom bereikten
alsnog een partiële respons na donorleukocyteninfusie.
De 4 myeloompatiënten (Q-T) die eerst een autologe
stamceltransplantatie hadden ondergaan, hadden allen
een toename van de respons na de niet-myeloablatieve
transplantatie (zie de tabel). 2 patiënten (F en H) kregen een recidief. Patiënte H met een cutaan T-cellymfoom bereikte een 2e complete remissie na donorleukocyteninfusie. Na een mediane follow-up van 9 maanden
waren 5 patiënten (24%) overleden, 4 ten gevolge van
progressie van hun ziekte en één door een met de transplantatie samenhangende oorzaak (figuur).
0,6
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
maanden
Kaplan-Meier-overlevingscurve van 21 patiënten die nietmyeloablatieve allogene stamceltransplantatie ondergingen.
De mediane follow-up bedroeg 9 maanden.
kent echter aanzienlijke therapiegerelateerde morbiditeit en sterfte. Om deze reden is de conventionele allogene stamceltransplantatie slechts een behandelingsoptie voor jongere patiënten in een goede conditie en
zonder ernstige comorbiditeit.
Recent hebben meerdere groepen gerapporteerd
over allogene stamceltransplantatie met minder intensieve (dat wil zeggen: niet-myeloablatieve) conditionering. Voorwaarde voor het aanslaan (‘engraftment’) van
donorcellen is een voldoende immuunsuppressieve
conditionering en een transplantaat met een ruim aantal
stamcellen. Doel van de behandeling is eerst het verkrijgen van een gemengd donor-patiëntstamcelchimerisme in het beenmerg, waarna door vermindering van
immuunsuppressie of toediening van extra T-cellen een
verschuiving naar een volledig donorstamcelchimerisme
kan worden geïnduceerd.
Op basis van deze gegevens werd in ons ziekenhuis
het huidige onderzoek verricht (met het schema ontwikkeld door de Seattle-groep).6 Daarbij werd een patiëntengroep met een hoog risico en van wie de meesten
uitgebreid waren voorbehandeld, behandeld met een
combinatie van fludarabine en een lage dosis totale lichaamsbestraling, gevolgd door het toedienen van een
ongemanipuleerd stamceltransplantaat. Het aanslaan
van de stamcellen verliep bij op één na alle patiënten
snel, waarbij 9 patiënten 4 weken na de stamcelinfusie al
een volledig donorcelchimerisme lieten zien. In totaal
waren uiteindelijk 12 patiënten volledig donorchimeer,
van wie 1 na donorleukocyteninfusie; 7 patiënten waren
nog gemengd chimeer, met 80% donorcellen.
Een belangrijk risico bij allogene transplantatie met
ongemanipuleerde stamcellen is het optreden van acute
en chronische GVHD ten gevolge van grote aantallen Tcellen in het transplantaat. In onze patiëntengroep werd
bij 13 patiënten acute GVHD gezien, bij 10 patiënten
was deze licht en voorbijgaand. Eén patiënt (G) had een
acute GVHD graad 3, die bijdroeg tot zijn overlijden.
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 22 november;147(47)
2331
Chronische GVHD lijkt de belangrijkste bijwerking
te zijn bij de niet-myeloablatieve stamceltransplantatie,
waarbij aanvankelijk incidenties zijn gemeld tot 6080%.5-7 Inmiddels is duidelijk geworden dat het zeer geleidelijk en langzaam uitsluipen van de immuunsuppressie dit deels kan voorkomen. In onze groep patiënten
ontstond chronische GVHD bij 9 patiënten, inclusief 5
patiënten (24%) met een uitgebreide vorm, waardoor de
immuunsuppressie langer moest worden gegeven. Het is
mogelijk dat de frequentie van de chronische GVHD
nog toeneemt, omdat de mediane follow-up van de patiënten nog betrekkelijk kort is.
Er waren in deze patiëntengroep weinig infecties,
mogelijk samenhangend met de zeer korte of zelfs afwezige neutropenieduur. Twee patiënten maakten een
Cytomegalovirus-reactivering door (met PCR vastgesteld), die bij beiden goed reageerde op behandeling met
ganciclovir. Het merendeel van de patiënten had geen
transfusies nodig. De opnameduur was kort, bij de meeste patiënten minder dan een week.
De respons op de behandeling (71%, inclusief 48%
met een complete respons) was opvallend goed voor
deze groep van 21 patiënten met een hoog risico. Twee
patiënten met refractaire ziekte bereikten alsnog een
partiële remissie na infusie met donorleukocyten, zodat
de totale respons 85% bedroeg (17 van 20 evalueerbare
patiënten). Omdat de follow-up van de patiënten kort
was, kunnen wij nog geen uitspraak doen over de responsduur en over de uiteindelijke curatie in deze groep.
conclusie
Allogene stamceltransplantatie na niet-myeloablatieve
conditionering was in ons onderzoek een goed uitvoerbare behandeling met een lage aan de transplantatie gerelateerde sterfte. Het is met name een goede behandelingsoptie voor oudere patiënten die een hoog risicoprofiel wat betreft hun ziekte hebben. De opnameduur
was kort, er waren weinig heropnamen en het optreden
van GVHD vonden wij acceptabel. In deze prognostisch
ongunstige patiëntengroep was de ziekterespons opvallend goed, echter, de langetermijneffecten op ziektecontrole en overleving moeten nog afgewacht worden.
Gezien onze ervaring tot nu toe lijkt deze behandeling
zich goed te lenen voor poliklinische uitvoering.
either younger than 55 but unsuitable for standard allogeneic
stem cell transplantation because of co-existing disease, or
between the ages of 55 and 70, and they had to have either a
HLA-identical donor relative or a donor in which there was
only one mismatched antigen. They were treated with a combination of fludarabine and a low dose of total body irradiation,
followed by the administration of an unmanipulated stem cell
transplantate.
Results. Engraftment of the stem cells was rapid in all patients but one, and 9 patients already showed complete donor
cell chimerism 4 weeks after the infusion of stem cells. A total
of 12 patients ultimately became completely donor chimeric,
one of whom had received donor leucocytes; 7 patients were
still mixed chimeric, with 80% donor cells. 13 patients developed acute ‘graft-versus-host disease’ (GVHD), but in 10 of
these it was mild and transitory. After a median follow-up of
9 months, 5 patients (24%) had died, 4 as a result of disease
progression and one from a cause related to the transplantation.
Conclusion. Allogeneic stem cell transplantation following
non-myeloablative conditioning is a convenient mode of therapy with a low mortality related to the transplantation. It is
particularly suitable for the treatment of older patients at high
risk with regard to their disease.
1
2
3
4
5
6
7
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen
gemeld.
abstract
Allogeneic stem cell transplantation following non-myeloablative conditioning: favourable results in 21 high-risk patients with
haematological malignancies treatment in the Utrecht University
Medical Centre, the Netherlands
Objective. To describe the results of allogeneic stem cell
transplantation after non-myeloablative conditioning in highrisk patients with a haematological malignancy.
Design. Prospective and descriptive.
Method. In the Utrecht University Medical Centre 21 patients in an advanced stage of various haematological malignancies were treated with allogeneic stem cell transplantation
following non-myeloablative conditioning. The patients were
2332
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 22 november;147(47)
8
9
10
literatuur
Ringden O, Horowitz MM, Gale RP, Biggs JC, Gajewski J, Rimm
AA, et al. Outcome after allogeneic bone marrow transplant for
leukemia in older adults. JAMA 1993;270:57-60.
Klingemann HG, Storb R, Fefer A, Deeg HJ, Appelbaum FR,
Buckner CD, et al. Bone marrow transplantation in patients aged
45 years and older. Blood 1986;67:770-6.
Giralt S, Estey E, Albitar M, van Besien K, Rondon G, Anderlini P,
et al. Engraftment of allogeneic haematopoietic progenitor cells with
purine analog-containing chemotherapy: harnessing graft-versusleukemia without myeloablative therapy. Blood 1997;89:4531-6.
Slavin S, Nagler A, Naparstek E, Kapelushnik Y, Aker M, Cividalli
G, et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation
with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant haematologic diseases. Blood 1998;91:756-63.
Khouri IF, Keating M, Korbling M, Przepiorka D, Anderlini P,
O’Brien S, et al. Transplant-lite: induction of graft-versus-malignancy
using fludarabine-based nonablative chemotherapy and allogeneic
blood progenitor-cell transplantation as treatment for lymphoid
malignancies. J Clin Oncol 1998;16:2817-24.
McSweeney PA, Niederwieser D, Shizuru JA, Sandmaier BM,
Molina AJ, Maloney DG, et al. Haematopoietic cell transplantation
in older patients with haematologic malignancies: replacing high
dose cytotoxic therapy with graft-versus-tumor effect. Blood 2001;
97:3390-400.
Giralt S, Thall PF, Khouri I, Wang X, Braunschweig I, Ippolitti C,
et al. Melphalan and purine analog-containing preparative regimens:
reduced-intensity conditioning for patients with haematologic
malignancies undergoing allogeneic progenitor cell transplantation.
Blood 2001;97:631-7.
Kolb HJ, Mittermuller J, Clemm C, Holler E, Ledderose G, Brehm
G, et al. Donor leukocyte transfusions for treatment of recurrent
chronic myelogenous leukemia in marrow transplant patients. Blood
1990;76:2462-5.
Lokhorst HM, Schattenberg A, Cornelissen JJ, Thomas LL,
Verdonck LF. Donor leukocyte infusions are effective in relapsed
multiple myeloma after allogeneic bone marrow transplantation.
Blood 1997;90:4206-12.
Weger RA de, Tilanus MG, Scheidel KC, Tweel JG van den,
Verdonck LF. Monitoring of residual disease and guided donor
leukocyte infusion after allogeneic bone marrow transplantation by
chimaerism analysis with short tandem repeats. Br J Haematol 2000;
110:647-53.
Aanvaard op 10 juli 2003