Vragen antibiotica

Vragen antibiotica:
Vraag66:
Wat is het doelwitenzyme voor de antibacteriële werking van penicillines? Hoe interageren
penicillines met hun doelwitenzyme? Hoe kan resistentie ontstaan tegenover penicillines?
Penicilline werkt in op het glycopeptide transpeptidase. Dit enzyme zorgt voor de afsplitsing
van het terminale D-Ala en de binding met het pentaglycine gedeelte van een nabijgelegen
peptide keten.
Die eerste functie bestaat uit het breken van een D-Ala-D-Ala binding, waarna een
intermediair complex tss het enzyme en R’-D-Ala gevormd w.
Penicilline geeft een structuur die erg overeen komt met die D-Ala-D-Ala structuur. Hierdoor
kan penicilline aan het glycopeptide transpeptidase binden, waarna zijn beta-lactam binding
gekliefd wordt, maar er gn D-ala vrijkomt zoals normaal. Er wordt namelijk een penicilloylenzym complex gevormd dat niet verder reageert. Hierdoor is het enzyme uitgeschakeld.
Resistentie tov penicillines ontstaat door de vorming van beta-lactamasen.
Deze verbreken de pseudo-peptide band van penicilline waardoor deze niet meer kan binden
aan het glycopeptide transpeptidase.
Gram+ => gesecreteerd:
penicilline buiten de cel geïnactiveerd
Zorgt voor bescherming omliggende (mss nt resistente) bact
Gram- => in periplastische ruimte: bescherming individuele cel
Een tweede manier voor resistentie tov penicilline bestaat erin de PBP zo te veranderen qua
bindingsplaats dat de affiniteit van penicilline ervoor gedaald is.
(MRSA-specifiek penicilline antibiotica)
Hierdoor blijft het glycopeptide transpeptidase vrij voor activiteit.
Vraag67:
Bespreek het activiteitspectrum, werkings- en resistentiemechanisme van de penicillines,
cefalosporines, monobactams en carbapenems.
Penicillines – cefalosporines – monobactams –carbapenems zijn allen beta-lactam antibiotica.
Activiteitsspectrum:
Penicillines
Penicilline G & V:
 gram pos
 enkele gram – (Neisseria)
Methicilline en isoxazolylpenicillines (cloxacilline & flucloxacilline):
 uitsluitend gebruikt voor penicillinase-producerende stafylococcen
Ampicilline & amoxiclavulanaat:
 breder werkingsspectrum dan pen G
 enterokokken
Temocilline:
 gram neg
Cefalosporine’s:
 gram pos bact
 gram neg bact
1ste gen: cefaclor:
 H influenzae
 Andere gram neg
2de gen: cefuroxime:
 bredere activiteit
3de gen: ceftriaxone, cefpodoxime, ceftazidime:
 zeer actief tegen gram neg
 pseudomonas
 pneumonie & otitis media
 Borreliosis
Monobactams: (Aztreonam)
 gram neg bact
Carbapenems: (imipenem & meropenem)
* ultra breed: gram neg & pos & anaëroob
Werking:
Al deze stoffen beschikken over een peptide achtige binding die de plaats van D-Ala-D-ala
gaat innemen om zo PBP werking te blokkeren. (zie hierboven voor meer uitleg)
Resistentie:
 verminderde affiniteit van de PBP voor beta-lactam antibiotica
MRSA: mecA gen  MRSA specifiek penicilline-bindend proteïne
 peptidoglycaan productie zonder probleem
 splitsing beta-lactam ring dr beta-lactamasen
 cefalosporinase
 penicillinase
 breed-spectrum (plasmide)
 breed-spectrum (chromosoom)
 ultra-breed spectrum
Vraag68:
Bespreek het activiteitsspectrum, werkings- en resistentiemechanisme van de glycopeptide
antibiotica. Welke zijn de voornaamste glycopeptide antibiotica?
De voornaamste glycopeptide antibiotica zijn vancomycine en teicoplanine.
Activiteitsspectrum:
 oraal voor enterocolitis dr Clostridium difficile
 parenteraal  noodantibiotica:
o methicilline-resistente stafylococcen (MRSA)
o endocarditis met ampicilline-resistente enterococcen
o endocariditis met penicilline-resistente stafylococcen (S viridans)
Werking:
Vancomycine legt waterstof bruggen nr de D-Ala-D-ALa binding. Hierdoor kan het terminale
D-Ala nt afgesplitst worden en worden de NAM-nonapeptide ketens nt verbonden.
Resistentie:
De resistentie voor vancomycine ontstaat door de aanleg van een alternatief metabool pad in
de vorming van peptidoglycaan.
Zo worden er verschillende enzymen geïnduceerd: Van H reductase, Van X depeptidase, Van
A ligase en Van Y carboxypeptidase.
Deze groep zorgt voor de vorming van D-Ala-D-lactaat dat de plaats inneemt van D-ala-DAla in het NAM-decapeptide. Hierdoor kan vancomycine één waterstofbrug minder
aanleggen, waarmee zijn volledige werkingsmechanisme in het water valt.
Schema p77
Vraag69:
Bespreek het activiteitsspectrum, werkings- en resistentiemechanisme van de
aminoglycosides. Welke zijn de voornaamste aminoglycosides?
Activiteitsspectrum:
 vooral actief tegen gram negatieve bacteriën
 ook actief tegen stafylococcen
 minder tegen streptococcen
 anaërobe ongevoelig: afw O2 afh actief transport
 synergisch met beta-lactam antibiotica
 bacteriocied (snel)
 amikacine: vb Pseudomonas
Werking:
 binden aan 30S ribosoom en inhiberen de vorming van het initiatiecomplex
+ misreading veroorzaken
Resistentiemechanisme:
 verandering in permeabiliteit celwand of celmembraan
 buitenste membraan:
o vermindering aantal poriën
o aanwezigheid Mg2+ en Ca2+  versteviging fosfolipiden
 toegang veroplosbare & vetonoplosbare antibiotica gehinderd
o rechtstreekse binding met divalente kationen
 enzymatische inactivatie
 acetylerende enzymen:
acetyl thv NH2 fct
 fosforylerende enzymen:
fosfaatgroep thv OH fct
 adenylylerende enzymen:
adenylyl groep thv OH fct
 lokalisatie in celmembraan  doelwit nt bereikbaar
 verandering in affiniteit (mutaties in S12 proteïne)
 streptomycine kan nt meer binden (pos 42: Lys  Asp, Thr, Arg)
Voornaamste:
 streptomycine
 kanalycine
 neomycine
 gentamycine
 tobramycine
 netilmicine
 amikacine
Vraag70:
Bespreek het activiteitsspectrum, werking-en resistentiemechanisme van de macrolides. Welke
zijn de voornaamste macrolides.
Activiteitsspectrum:
 gram pos
 mycoplasma
 chlamydia
 legionella pneumophila
 CAP
Werkingsmechanisme:
 inhiberen de translocatie reactie thv 50S ribosoom (dr sterische hindering)
Resistentiemechanisme:
 verandering in permeabiliteit vd celwand of celmembraan
 efflux systeem
o resistance-nodulation-division
o small-multidrug-resistance
o major-facilitator-superfamily
o ATP binding cassette: Multi-drug-resistance, RsrA, MefA
 vermindering in affiniteit voor doelwitenzym of –eiwit
 methylering van 23S RNA
 dr een methylase: MLS resistentie
N6,6-dimethylering van adenine in pos 2058 van 23S rRNA
 mutatie in 23S RNA
adenine positie 2058 veranderd
Voornaamste macrolides:
 Erythromycine
 Clarithromycine
Vraag71:
Bespreek het activiteitsspectrum, werkings- en resistentiemechanisme van de tetracyclines,
oxazolidinones, lincosamides en rifampicine?
Activiteitsspectrum:
Tetracycline’s:
 gram neg
 gram pos
 mycoplasma
 chlamydia!!
 Rickettsia!!
 anaërobe bacteriën
Oxazolidinones:
 methicilline-gevoelige staphylococcus (MSSA)
 methicilline-resistente staphylococcus aureus (MRSA)
 vancomycine resistente enterococci
 voorbehouden voor ernstige inf met gram pos
Lincosamides:
 bacteriodes (bacteroides frag)
 anaërobe ing (clostr diff)
Rifampicine:


gram neg & gram pos
vnl gebruikt voor tuberculosis
Werkingsmechanisme:
Tetracycline’s:
 inhiberen de binding van het aminoacyl-tRNA met mRNA thv 30S ribosoom
Oxazolidinones:
 hechten thv 50S ribosoom  verhinderen vorming 70S initiatie complex
Lincosamides:
 inhiberen peptidyltransferase reactie thv 50S ribosoom
Rifampicine:
 inhibeert bacterieel DDRP
Resistentiemechanisme:
 verandering in permeabilteit vd celwand of membraan
 tetracycline: prot in membraan ter bevordering van efflux
 tetracycline: Mar+ gen: meervoudige antibiotische resistentie
 rifampicine: Multi drug resistence: efflux bevorderd
 vermindering in affiniteit voor doelwitenzym of –eiwit
 lincosamides: methylering 23S RNA op positie 2058
 oxazolidinones: mutaties in 23S RNA thv 2447 en 2528
 rifampicine: mutaties in RNA polymerase
Vraag72:
Bespreek het activiteitspectrum, werkings- en resistentiemechanisme van trimethoprim en
sulfamethoxazole.
Activiteitsspectrum:
Trimethoprim:
 gram pos
 gram neg
 bacteriële urineweginfecties
combi TMP & SMX:
 H influenzae
 M catarrhalis
 Pneumocystis carinii & Nocardia inf (prev & behan)
Werkingsmechanisme:
Trimethoprim:
=> inhibeert FH2  FH4 door het dihydrofoliumzuurreductase
Sulfamethoxazole:
 inhibeert het dihydropteroïnezuur synthetase:
6-CH2OH-7,8-dihydropterinepyrofosfaat + PABA
 7,8-dihydropteroïnezuur + pyrofosfaat
Resistentiemechanisme:
 alternatieve metabolische processen:
 dihydropteroïnezuur synthetase (DHPS)
 ongevoelig aan SMX door mutaties

dihydrofolaat reductase
 ongevoelig aan TMP
 overproductie PABA
 resistentie tegen SMX
 auxotrofie voor thymidine
 rechtstreekse opname thymidine uit omgeving: hierdoor is proces waarop SMX en
TMP op inwerken overbodig
Vraag73:
Bespreek het activiteitsspectrum, werkings- en resistentiemechanisme van de
(fluoro)quinolones. Welke zijn de voornaamste (fluoro)quinolones?
Activiteitsspectrum:
 breed-spectrum activiteit
 urineweginfecties
 enterobacteriae
 resp inf
 huid inf
 botinf
 gram pos pathogenen
 anaëroben
Werkingsmechanisme:
 inhiberen bacterieel DNA gyrase (topoisomerase II) en bacterieel topoisomerase IV
II: negatieve superhelicale twists in DNA na wegwerking pos supercoils
IV: catenair DNA omzet tot gedecateneerd DNA en dochter chromosomen
Losmaakt
Resistentiemechanisme:
 verandering in permeabiliteit vd celwand of celmembraan
 afsluiting porines (pseudomonas aeruginosa)
 Mar+ gen: meervoudige antibiotische resistentie
 MDR = multi-drug resistentie: efflux bevordering
 vermindering in affiniteit voor doelwitenzym of –eiwit
 mutaties in DNA gyrase (mog obv 1mut)
Voornaamste:
 norfloxacine
 Ciprofloxacine
 Levofloxacine
 Sparfloxacine
 Moxifloxacine
Vraag74:
Bespreek het activiteitsspectrum en werkingsmechanisme van amphotericine B, fluconazole,
nitroimidazoles en echinocandines.
AMPHOTERICINE B
Acitiviteitsspectrum:
Schimmels:
 cryptococcus neoformans
 histoplasma capsulatum
 candida spp
 blastomyces dermatitidis
 mucor muceodo
 aspergillus fumigatus
Viscerale leishmanias
Werkingsmechanisme:
 reageert met ergosterol (memb fungi)  verstoring permeabiliteit membraam
FLUCONAZOLE
= triazole
Activiteitsspectrum:
Fungistatisch
Werkingsmechanisme:
 inhibitie synthese ergosterol (obv inhibitie sterol 14alfa-demethylase)
ECHINOCANDINES
Activiteitsspectrum:
 candida spp
 aspergillus spp
Werkingsmechanisme:
 inhiberen synthese beta-(1,3)-D-glucan (schimmelcelwand)
NITROIMIDAZOLES
Activiteitsspectrum:
Anti-parasitair:
 Trichomonas vaginalis
 Giardia lamblia
 Entamoeba histolytica
Anti-bacterieel:
 obligaat anaërobe gram neg & gram pos bact
Werkingsmechanisme:
 in bact omgezet tot 1 of meerder metabolieten met gereduceerde nitro-groep
toxisch dr binding bacterieel DNA en blok DNA replicatie
Vraag75:
Welke zijn de voornaamste oorzkelijke verwekkers van “Community acquired penumonia”
CAP en welke zijn de antibiotica die er tegen actief zijn?
Infernaal trio:
 Streptococcus pneumoniae
 Hemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis
S pneumoniae  penicilline
H influenzae  beta-lactamase stabiele preparaten
M catarrhalis  resistant tegen penicilline & amoxicilline
Table p 67
Vraag76:
Welke zijn de voornaamste tuberculostatica? Wat is hun werkingsmechanisme? Waarom zal
men steeds verschillende tuberculostatica combineren?
1) INH = isoniazide = isonicotinezuurhydrazine
 activatie vereist door katalase-peroxidase
 verstoring opbouw mycolzuur in de celwand (NADH)
2) Rifampicine
 inhibeert bacterieel DDRP
3) Pyrazinamide
= PZA = Z
 pyrazimidase (act bij lage pH) zet PZA om in pyrazinoic acid
 inhibitie VZ synthetase I
 inhibite opbouw celwand
4) Ethambutol
 inhibitie RNA synthese en bacteriële groei
5) (Streptomycine)
 inhibitie prot synthese
Monotherapie (uitselecteren resistente bact)
 snel resistentie drdat in elke onbehandelende mycobacteriën populatie spontaan
resistente mutanten aanw zijn
Vraag77:
Op welke basis kunnen bacteriën resistentie ontwikkelen tegen penicillines, erythromycine,
rifampicine en aminoglycosides?
PENCILLINES
Resistentie:
 verminderde affiniteit van de PBP voor beta-lactam antibiotica
MRSA: mecA gen  MRSA specifiek penicilline-bindend proteïne
 peptidoglycaan productie zonder probleem
 splitsing beta-lactam ring dr beta-lactamasen
 cefalosporinase
 penicillinase
 breed-spectrum (plasmide)
 breed-spectrum (chromosoom)
 ultra-breed spectrum
ERYTHROMYCINE
 verandering in permeabiliteit vd celwand of celmembraan
 efflux systeem
o resistance-nodulation-division
o small-multidrug-resistance
o major-facilitator-superfamily
o ATP binding cassette: Multi-drug-resistance, RsrA, MefA
 vermindering in affiniteit voor doelwitenzym of –eiwit
 methylering van 23S RNA
 dr een methylase: MLS resistentie
N6,6-dimethylering van adenine in pos 2058 van 23S rRNA
 mutatie in 23S RNA
adenine positie 2058 veranderd
RIFAMPICINE
 verandering in permeabilteit vd celwand of membraan
 rifampicine: Multi drug resistence: efflux bevorderd
 vermindering in affiniteit voor doelwitenzym of –eiwit
 rifampicine: mutaties in RNA polymerase
AMINOGLYCOSIDES
 verandering in permeabiliteit celwand of celmembraan
 buitenste membraan:
o vermindering aantal poriën
o aanwezigheid Mg2+ en Ca2+  versteviging fosfolipiden
 toegang veroplosbare & vetonoplosbare antibiotica gehinderd
o rechtstreekse binding met divalente kationen
 enzymatische inactivatie
 acetylerende enzymen:
acetyl thv NH2 fct
 fosforylerende enzymen:
fosfaatgroep thv OH fct
 adenylylerende enzymen:
adenylyl groep thv OH fct
 lokalisatie in celmembraan  doelwit nt bereikbaar
 verandering in affiniteit (mutaties in S12 proteïne)
 streptomycine kan nt meer binden (pos 42: Lys  Asp, Thr, Arg)
Vraag78:
Op welke basis kunnen bacteriën resistentie ontwikkelen tegen (fluoro)quinolones,
lincosamides, sulfonamides en cefalosporines?
(FLUORO)QUINOLONES
 verandering in permeabiliteit vd celwand of celmembraan
 afsluiting porines (pseudomonas aeruginosa)
 Mar+ gen: meervoudige antibiotische resistentie
 MDR = multi-drug resistentie: efflux bevordering
 vermindering in affiniteit voor doelwitenzym of –eiwit
 mutaties in DNA gyrase (mog obv 1mut)
LINCOSAMIDES
 vermindering in affiniteit voor doelwitenzym of –eiwit
 lincosamides: methylering 23S RNA op positie 2058
SULFONAMIDES
 alternatieve metabolische processen:
 dihydropteroïnezuur synthetase (DHPS)
 ongevoelig aan SMX door mutaties
 overproductie PABA
 resistentie tegen SMX
 auxotrofie voor thymidine
 rechtstreekse opname thymidine uit omgeving: hierdoor is proces waarop SMX en
TMP op inwerken overbodig
CEFALOSPORINES
 verminderde affiniteit van de PBP voor beta-lactam antibiotica
MRSA: mecA gen  MRSA specifiek penicilline-bindend proteïne
 peptidoglycaan productie zonder probleem
 splitsing beta-lactam ring dr beta-lactamasen
 cefalosporinase
 penicillinase
 breed-spectrum (plasmide)
 breed-spectrum (chromosoom)
 ultra-breed spectrum
Vraag79:
Op welke basis knn bacteriën resistentie ontwikkelen tegen tetracycline’s, vancomycine,
trimethoprim en macrolides?
TETRACYCLINES
 verandering in permeabilteit vd celwand of membraan
 tetracycline: prot in membraan ter bevordering van efflux
 tetracycline: Mar+ gen: meervoudige antibiotische resistentie
VANCOMYCINE
De resistentie voor vancomycine ontstaat door de aanleg van een alternatief metabool pad in
de vorming van peptidoglycaan.
Zo worden er verschillende enzymen geïnduceerd: Van H reductase, Van X depeptidase, Van
A ligase en Van Y carboxypeptidase.
Deze groep zorgt voor de vorming van D-Ala-D-lactaat dat de plaats inneemt van D-ala-DAla in het NAM-decapeptide. Hierdoor kan vancomycine één waterstofbrug minder
aanleggen, waarmee zijn volledige werkingsmechanisme in het water valt.
TRIMETHOPRIM
 alternatieve metabolische processen:
 dihydrofolaat reductase
 ongevoelig aan TMP
 auxotrofie voor thymidine
 rechtstreekse opname thymidine uit omgeving: hierdoor is proces waarop SMX en
TMP op inwerken overbodig
MACROLIDES
 verandering in permeabiliteit vd celwand of celmembraan
 efflux systeem
o resistance-nodulation-division
o small-multidrug-resistance
o major-facilitator-superfamily
o ATP binding cassette: Multi-drug-resistance, RsrA, MefA
 vermindering in affiniteit voor doelwitenzym of –eiwit
 methylering van 23S RNA
 dr een methylase: MLS resistentie
N6,6-dimethylering van adenine in pos 2058 van 23S rRNA
 mutatie in 23S RNA
adenine positie 2058 veranderd
Vraag80:
Door welke mechanismen (van laterale DNA transfer) kan resistentie onderling doorgegeven
worden?
1)
2)
3)
4)
conjugatie
transductie
transformatie
transposon
1) conjugatie
=> plasmiden overgedragen tss bacteriën
Plasmiden met resistentiegenen = R-plasmiden
 vooral gram- bact
2) transductie
=> overdracht van genen door bacteriofagen
3) transformatie
=> opname DNA uit omgeving
4) transposons
=> verplaatsen genen binnen chromosoom en van chromosoom nr plasmide & vice versa
 sterke vergroting mobiliteit en spreiding resistentiegenen
Al deze mechanismen zorgen voor resistentie door het leveren van resistentiegenen die zorgen
voor:
a. een verminderde penetratie
b. een enzymatische inactivatie
c. een verandering in het doelwit (daling affiniteit)
d. een verandering in het metabolische proces