Chronische myeloïde leukemie (CML)

Interne geneeskunde
Patiënteninformatie
Chronische myeloïde leukemie (CML)
U ontvangt deze informatie, omdat bij u chronische myeloïde leukemie (CML) is geconstateerd. Bij
deze aandoening is er iets mis met de aanmaak en rijping van de witte bloedcellen door een
afwijking in de stamcellen. Hierna leest u alles over deze ziekte en de mogelijke behandelingen.
Hoe ziet ons bloed eruit?
Het beenmerg is de plaats waar het lichaam alle bloedcellen produceert. In ons bloed komen rode
bloedcellen (erytrocyten) voor, witte bloedcellen (leukocyten) en bloedplaatjes (trombocyten). Rode
bloedcellen dienen voor zuurstoftransport, witte bloedcellen vormen de afweer tegen infecties en
trombocyten zorgen voor bloedstelping, of bloedstolling. Zij ontstaan uit bloedvormende stamcellen.
Als deze stamcellen delen, ontstaat telkens weer één nieuwe stamcel en één dochtercel die uitrijpt
(of differentieert) in de richting van een van bovengenoemde celtypen.
Witte bloedcellen (leukocyten) en CML
Witte bloedcellen zijn weer onder te verdelen in granulocyten, lymfocyten en monocyten, allen met
een specifieke taak in de afweer. Bij chronische myeloïde leukemie (CML) is er iets mis met de
aanmaak en rijping van de witte bloedcellen door een afwijking in de stamcellen. Het is een
kwaadaardige ziekte waarbij een enorme ophoping van witte bloedcellen in het beenmerg, het
bloed en de milt optreedt.
Het Philadelphiachromosoom
Chromosomen zijn de dragers van het erfelijke materiaal. Ze bestaan grotendeels uit DNA dat de
code voor eiwitten bevat. Eiwitten besturen de levensprocessen van cellen. Ze bepalen daarmee
welke kleur ogen iemand heeft, of hoe lang hij wordt. Het bijzondere van CML is de aanwezigheid
van het zogenaamde Philadelphiachromosoom (afgekort Ph1-chromosoom) in de bloed- en
beenmergcellen. Dat is een abnormaal klein chromosoom 22. Deze afwijking werd in 1960 ontdekt
door twee wetenschappers van de Universiteit van Pennsylvania in Philadelphia in de Verenigde
Staten van Amerika: dr. Peter Nowell en dr. David Hungerford.
Later, pas in 1973, ontdekte dr. Janet Rowley (Universiteit van Chicago, VS), dat deze afwijking
werd veroorzaakt doordat een klein stukje van chromosoom 9 van plaats was verwisseld met een
veel groter deel van het oorspronkelijke chromosoom 22. Zo´n verwisseling noemen we een
translocatie. In de jaren tachtig brachten andere wetenschappers in Rotterdam en Boston de
breuken in beide chromosomen in kaart en ontdekten dat deze breuken dwars door twee genen
liepen. Als gevolg van de translocatie bleek een versmelting (fusie) te ontstaan tussen het abl-gen
(Abelson mouse leukemia proto-oncogen) afkomstig uit chromosoom 9 en het bcr-gen (breakpoint
cluster region) van chromosoom 22. Deze wisseling van locatie komt alleen voor in de
desbetreffende stamcel en alle bloedcellen die daaruit ontstaan. Dit fusiegen bevat de genetische
Pagina 1/6
code voor het BCR-ABL-eiwit. Dat is een overmatig actief enzym, een zogenaamd tyrosine kinase,
dat in staat is andere eiwitten in de cel te activeren, doordat het fosfaatmoleculen vastkoppelt aan
cruciale delen van die andere eiwitten. Door die verhoogde activiteit ontstaat ontregeling van de
groei van de cellen. Bovendien gaan ze minder snel dood dan normale witte bloedcellen. Zo
ontstaat de enorme ophoping van cellen in het beenmerg, het bloed en de milt die zo kenmerkend
is voor CML. Overigens is deze afwijking is niet uniek voor CML, want bij 20 tot 30 procent van
volwassen patiënten met acute lymfatische leukemie (ALL) komt deze afwijking ook voor.
Oorzaken, erfelijkheid en frequentie
Het Philadelphiachromosoom komt alleen voor in de bloedvormende stamcellen; patiënten geven
dit niet door aan eventuele nakomelingen. De oorzaak van het ontstaan van deze afwijking is
onbekend. Wel komt de ziekte meer voor bij mensen die aan radioactieve straling hebben
blootgestaan (denk aan de atoombom op Hiroshima).
CML is een zeldzame aandoening, ongeveer 1 op de 100.000 tot 150.000 mensen krijgt het. Van
alle leukemieën gaat het in 20 procent van de gevallen om CML. CML komt het meest voor bij
volwassenen in de leeftijdscategorie vanaf dertig jaar. Van de patiënten is meer dan de helft ouder
dan zestig jaar. Bij kinderen is de ziekte extreem zeldzaam: slechts één op de miljoen kinderen
krijgt CML.
Symptomen
De helft van de patiënten heeft bij het vaststellen van de ziekte helemaal geen klachten. We vinden
de ziekte regelmatig bij toeval, bijvoorbeeld tijdens een medische check-up of ander routinematig
onderzoek. Als er wel klachten zijn, dan kan het gaan om vermoeidheid en bleek zien,
nachtzweten, een vol gevoel door een vergrote milt, onverklaard gewichtsverlies en gebrek aan
eetlust.
Onderzoek en diagnose
Bij lichamelijk onderzoek is meestal sprake van een (sterk) vergrote milt (splenomegalie). Om de
diagnose CML vast te stellen, onderzoeken we bloed en beenmerg. Daarbij blijkt dat het aantal
witte bloedcellen zeer hoog is. De normale waarde ligt tussen de 3 en 10 miljard per liter, maar bij
CML kan dat wel 300 tot 400 miljard per liter zijn. Onderzoek van een bloeduitstrijkje levert een
karakteristiek beeld met alle vormen tussen stamcellen en uitgerijpte granulocyten (normaal zijn
alleen volledig uitgerijpte granulocyten zichtbaar in het bloed).
Het chromosomenonderzoek van het beenmerg toont in bijna alle gevallen het
Philadelphiachromosoom. Heel soms kunnen we dit chromosoom niet vinden, maar blijkt met DNAonderzoek toch een fusie tussen bcr en abl te bestaan. Het bcr-abl-fusiegen zit dan ergens aan een
Pagina 2/6
ander chromosoom vastgeplakt, zonder dat dat zichtbaar is met een microscoop. Zo’n DNA-test
noemen we ook wel PCR, dat staat voor Polymerase Chain Reaction (polymerase kettingreactie).
Daarmee kunnen we extreem kleine hoeveelheden abnormale cellen opsporen: tot wel één
abnormale cel op één miljoen normale cellen.
Beloop
De meeste patiënten bevinden zich bij het stellen van de diagnose in een zogenoemde chronische
fase. Hoewel het beenmerg dan voor een zeer groot deel is ingenomen door leukemiecellen,
kunnen deze uitrijpen tot allerlei soorten, normaal functionerende bloedcellen. Als we de ziekte
echter niet goed behandelen, of als u niet goed reageert op de therapie, dan ontstaat na verloop
van een aantal jaren na een kortdurende overgangsfase (acceleratiefase) een acute fase, die we
ook wel blastencrisis noemen. Daarbij ontstaan in beenmerg en bloed alleen nog maar onrijpe
cellen, die we blasten noemen. Deze blasten verdringen de normale bloedproductie geheel. Zij
rijpen dan ook niet meer goed uit en kunnen de normale bloedcelfunctie niet vervullen. In die
blastencrisis is de ziekte, zelfs tegenwoordig nog, zeer moeilijk behandelbaar en leidt vaak tot de
dood. In feite gedraagt de ziekte zich dan als een acute leukemie.
Behandeling en prognose
Tot eind 2001 was er voor patiënten met CML een aantal behandelingen beschikbaar die óf weinig
effectief óf erg gevaarlijk waren. Zo werd het geneesmiddel hydroxycarbamide (Hydrea of
hydroxyurea) vaak gebruikt om de hoge celaantallen snel naar beneden te brengen. Het is een
vorm van chemotherapie die, op het oog, de ziekte liet verdwijnen. Meestal gebruikten artsen een
dosis van twee tot drie gram per dag in de beginfase, met een halvering als de bloedgetallen weer
normaal waren. Het leidde echter nooit tot het verdwijnen van de abnormale Ph-chromosoom
houdende cellen in het beenmerg. En uiteindelijk ontstond toch een blastencrisis. Momenteel
gebruiken we het middel nog regelmatig in de eerste weken van de behandeling, maar het is
ongeschikt voor langduriger behandeling.
Busulfan
Ook busulfan is een vorm van chemotherapie. Dit middel gebruikt tegenwoordig vrijwel niemand
meer, aangezien het meer bijwerkingen (onder andere zeer langdurige onderdrukking van de
bloedcelproductie) heeft dan hydroxycarbamide en het bovendien het ontstaan van een
blastencrisis lijkt te bevorderen.
Interferon-alfa
Interferon-alfa, een lichaamseigen eiwit dat een rol speelt in het immuunsysteem, werd in de jaren
tachtig een populair middel voor de behandeling van CML. De productie liep via recombinant DNAtechnieken en de behandeling had als groot voordeel dat bij 20 tot 40 procent van de patiënten een
duidelijke daling optrad van het aantal Ph1-positieve cellen. Hoe het middel dat deed is nog steeds
Pagina 3/6
grotendeels onduidelijk, maar als het gebeurde dan hadden die patiënten veel betere vooruitzichten
dan als de chromosoomafwijking niet verbeterde. Toch genas het de ziekte niet en uiteindelijk
ontwikkelden de meeste patiënten een blastencrisis. Bovendien had het heel veel vervelende
bijwerkingen waardoor ongeveer 25 procent van de patiënten de behandeling niet volhield.
Griepachtige verschijnselen als moeheid, spierpijnen en gewrichtsklachten, maar ook haaruitval en
depressies kwamen zeer vaak voor. Een bijkomend nadeel is dat we het per injectie moeten
toedienen, meestal eens per dag, soms een paar keer per week. Dit middel gebruiken we nu vrijwel
niet meer bij CML.
Allogene stamceltransplantatie
Lange tijd is een allogene stamceltransplantatie, waarbij we stamcellen van een broer of zus
gebruiken, eerste keus geweest voor een behandeling. Veel mensen hadden echter geen
geschikte donor of waren te oud om deze zware therapie te ondergaan. Een eerste voorwaarde
voor het slagen van een stamceltransplantatie is dat patiënt en donor dezelfde eiwitten van het
immuunsysteem (zogenaamde HLA-eiwitten, van Human Leukocyte Antigen) op hun cellen
hebben. De kans dat een broer of zus identiek is, bedraagt 25 procent. Een transplantatie met
stamcellen die niet overeenkomen leidt meestal tot fatale afstotingsverschijnselen. Bij jongere
(onder 55 jaar), fitte mensen konden we de ziekte vaak genezen met een allogene
stamceltransplantatie. Toch stierf maar liefst 20 tot 30 procent van de patiënten aan de
complicaties van de behandeling. Momenteel passen we een allogene stamceltransplantatie alleen
toe als het resultaat van de standaardtherapie onvoldoende is.
Standaardtherapie
Sinds enkele jaren is gelukkig standaardtherapie beschikbaar. Het heet imatinib. Toen het nog in
de experimentele fase was, had het de codenaam STI-571, waarbij STI stond voor signal
transduction inhibitor.
Imatinib is een eiwitremmer, die heel specifiek de werking van het abnormale BCR-ABL eiwit
blokkeert. Normale cellen hebben niet of nauwelijks last van het middel. Daardoor remt de
overmatige groei en celdeling van de abnormale cellen af en kunnen de gezonde cellen in het
beenmerg de leukemiecellen weer gaan uitgroeien. Meestal zijn binnen een maand het bloed en
het beenmerg weer normaal en neemt de omvang van de milt af tot normale waarden. Het lijkt dan
net of de ziekte geheel verdwenen is; dat noemen we ook wel een complete hematologische
respons. Na een wat langere tijd, meestal een half tot één jaar, verdwijnen bij veel patiënten de
Philadelphiachromosoomdragende cellen geheel: dat noemen we een complete cytogenetische
respons. Soms duurt dat wat langer, bijvoorbeeld meer dan twee jaar.
Pagina 4/6
Moleculaire respons
Vaak blijft er ook bij de mensen die zo snel en goed reageren nog wel een restje van de ziekte op
te sporen met de PCR-test. Als dat spoortje heel gering is, minder dan éénduizendste van de
hoeveelheid die bij aanvang aanwezig was, dan lijkt het gevaar te zijn geweken voor het ontstaan
van de gevreesde blastencrisis. Dan spreken we van een major moleculaire respons. Soms is er
zelfs geen enkel spoortje meer te vinden: dat heet dan een complete moleculaire respons. Gelukkig
bereiken veel patiënten ten minste een major moleculaire respons. Maar ook als het resultaat iets
minder is dan dat, lijkt het beloop van de ziekte toch aanmerkelijk beter te zijn dan voor het
imatinib-tijdperk het geval was. Momenteel onderzoeken wetenschappers in nationaal verband of
het toevoegen van een chemotherapiemiddel, cytarabine of AraC genaamd, de resultaten van de
CML-behandeling nog verder kan verbeteren.
Bijwerkingen van imatinib
De meeste patiënten verdragen imatinib heel goed, maar het middel kent wel bijwerkingen. Denk
aan misselijkheid, braken, spierkrampen, huiduitslag, oedeem, diarree, hoofdpijn en zuurbranden.
Zeldzaam zijn ernstiger bijwerkingen, zoals schade aan de lever, bloedingen en verminderde kracht
van de hartspier. Ook kan het middel het beenmerg onderdrukken, waardoor tekorten aan de
verschillende soorten bloedcellen ontstaan.
Ook bij de combinatiebehandeling met cytarabine kan een sterke daling van de bloedgetallen
optreden, doordat dit middel tijdelijk de bloedcelproductie door het beenmerg onderdrukt. Soms is
het daardoor nodig een transfusie met rode bloedcellen en bloedplaatjes te geven. Na enkele
weken herstelt dit weer.
Helaas is een deel van de patiënten ongevoelig voor de behandeling met imatinib. Na vier jaar
heeft 10 tot 15 procent nog steeds Philadelphiachromosomen in het beenmerg. In die gevallen
moeten we iets anders doen, want dan dreigt een blastencrisis. De meest voor de hand liggende
optie is dan alsnog een allogene stamceltransplantatie te doen. Dat is wel een gevaarlijke
procedure, maar is, vooral bij jongere mensen, toch de beste optie. De oorzaak van de resistentie
voor imatinib kan verschillend zijn, maar vaak gaat het om veranderingen van het BCR-ABL-eiwit,
waardoor imatinib niet meer goed kan binden en het remmende effect wegvalt. Zo’n verandering
noemen we een mutatie.
Gelukkig zijn er ook nieuwe ontwikkelingen op het gebied van de eiwitremming. Opvolgers van
imatinib, onder andere nilotinib en dasatinib, hebben zich aangediend. Onderzoekers testen deze
nu bij patiënten. Voorlopig ziet het er gunstig uit; veel mensen die voorheen resistent waren tegen
imatinib, kunnen op die nieuwe middelen alsnog een goede reactie vertonen.
Nu al zijn deze middelen eerste keus voor de meeste patiënten met CML.
Pagina 5/6
Verwijzingen
Zie voor verdere informatie ook de patiënteninformatie Chronische leukemie en
Stamceltransplantatie van KWF Kankerbestrijding, verkrijgbaar via www.kwfkankerbestrijding.nl.
De Stichting Contactgroep Leukemie is te bereiken via de Nederlandse Federatie van
Kankerpatiëntenorganisaties (NFK)
Postbus 8152
3503 RD Utrecht
Telefoonnummer: (030) 291 60 90
E-mailadres: [email protected].
Website: www.kankerpatient.nl/leukemie
De Stichting Contactgroep Leukemie brengt (ex-)leukemiepatiënten en hun naasten met lotgenoten
in contact, informeert over medische ontwikkelingen en behartigt de belangen van patiënten op het
gebied van geneesmiddelenvoorziening, werk, inkomen en verzekeringen.
De Stichting Contactgroep Leukemie is aangesloten bij de Nederlandse Federatie van
Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) en wordt mede gefinancierd door KWF Kankerbestrijding. Als u
donateur wordt, steunt u het werk van de Stichting Contactgroep Leukemie.
Versie: augustus 2015
Pagina 6/6