Dia`s als PDF - Farma Actueel

9-10-2015
“Nieuwe” middelen in de oncologie
Ed Wiltink, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog
“Nieuwe” middelen in de oncologie
longziekten
melanoom
ovarium
mamma
nivolumab
nivolumab
olaparib
palbociclib
pembrolizumab
pembrolizumab
nintedanib
hemato-oncologie
idelalisib (CLL)
carfilzomib (MM)
ponatinib (CML)
afatinib
panobinostat (MM)
AZD9291
pomalidomide (MM)
rociletinib
ixazomib (MM)
daratumumab (MM)
Nivolumab en pembrolizumab immunotherapie
Olaparib is een PARP remmer
Nintedanib is een angiogeneseremmer
Panobinostat HDAC remmer
Palbociclib is een CDK4/6 remmer
2
Nieuwe oncolytica
1
9-10-2015
“Nieuwe” middelen in de oncologie
longziekten
melanoom
ovarium
mamma
nivolumab
nivolumab
olaparib
palbociclib
pembrolizumab
pembrolizumab
nintedanib
hemato-oncologie
idelalisib (CLL)
carfilzomib (MM)
ponatinib (CML)
afatinib
panobinostat (MM)
AZD9291
pomalidomide (MM)
rociletinib
ixazomib (MM)
daratumumab (MM)
Nivolumab en pembrolizumab immunotherapie
Olaparib is een PARP remmer
Nintedanib is een angiogeneseremmer
Panobinostat HDAC remmer
Palbociclib is een CDK4/6 remmer
3
Nieuwe oncolytica
Immunotherapie
Tumorcellen zijn in staat het immuunsysteem buitenspel te zetten: de
zogenoemde immuuntolerantie
Doel van immunotherapie is om het immuunsysteem in staat te stellen de
tumorcellen te doden
 Tumor specifieke antigenen bijv. rituximab en trastuzumab
 Stimuleren van de immuunrespons in de vorm van vaccinatie:
sipuleucel-T voor gemetastaseerd prostaatcarcinoom
Het gebruik van monoclonale antilichamen die de remmende
immuno-controlepunten blokkeren en daardoor de immuunrespons
tegen tumorcellen verhogen
4
Nieuwe oncolytica
2
9-10-2015
Ontstaan van antitumor immuunrespons
1.
Release van kanker specifieke antigenen
die worden opgenomen in dendritische
cellen
2.
Dendritische cellen presenteren antigeen
aan cytotoxische T-cellen
3.
De T-cel wordt geactiveerd en genereert
een specifieke immuunrespons tegen de
tumor
4.
Geactiveerde T-cellen gaan naar de tumor
5.
T-cellen infiltreren de tumor
6.
Herkenning van de kankercel door de T-cel
en binding van de T-cel aan de kankercel
7.
De T-cel doodt de kankercel, waarbij weer
kankerspecifieke antigenen vrijkomen en het
proces opnieuw begint
5
Nieuwe oncolytica
Blokkade van de immuunrespons
 T-cellen worden in 2 stappen geactiveerd
 Interactie van de T-cel receptor met een
specifiek antigeen peptide bevattend complex op
APC’s
 Antigeen onafhankelijk co-regulatoir signaal dat
bepaald of de T-cel wel of niet actief wordt
(beveiligingsmechanisme)
 Deze co-regulatoire signalen worden
gereguleerd via checkpoint pathways, als
CTLA-4 (ipilimumab) en PD-1
 PD-1 zit op de geactiveerde T-cel, zijn liganden
PD-L1 en PD-L2 zitten op dendritische cellen en
macrofagen (APC’s)
 Als ligand bindt aan PD-1 wordt de T-cel geremd
 CTLA-4 speelt een rol bij de activatie van de Tcel en PD-1 bij de geactiveerde T-cel
6
Nieuwe oncolytica
3
9-10-2015
Activiteit van de kankercel
 Kankercellen gebruiken de PD-1 receptor om de T-cel te inactiveren
 Verhoogde expressie van PD-L1
 Op regulatie van de PD-L1 is aangetoond in verschillende
tumorsoorten: melanoom (40-100%), NSCLC (35-95%) en multiple
myeloom (93%)
 Hoge expressie van PD-L1 is gecorreleerd aan een slechte prognose
 Tumor-infiltrerende T-cellen hebben significant meer PD-1 receptoren
dan T-cellen die in normaal weefsel infiltreren, hetgeen suggereert,
dat de tumor stimulerende signalen afgeeft in de vorm van proinflammatoire cytokines en interferon gamma
7
Nieuwe oncolytica
Mab’s (in onderzoek)
 Nivolumab (Opdivo®) (PD-1)
registratie: monotherapie bij melanoom (NSCLC, folliculair lymfoom,
patiënten met gevorderd of recurrent malignancies)
 Pidilizumab (PD-1)
relapsed folliculair lymfoom
 MPDL3280A (PD-1)
locaal voortgeschreden of gemetastaseerde solide tumoren
 Pembrolizumab (Keytruda®, MK-3475) (PD-1)
registratie: monotherapie bij melanoom (NSCLC, voorheen behandeld)
 BMS-936559 (PD-L1)
patiënten met gevorderde kanker
8
Nieuwe oncolytica
4
9-10-2015
N Eng J Med 2015; 31 mei on line
 272 pt. met voorbehandeld gevorderd plaveiselcel NSCLC stadium 3b of 4
 een open-label fase 3 studie met behandeling:
 nivolumab 3 mg/kg iedere 2 wkn (135 pt.) i.v. vs.
 docetaxel 75 mg/m2 iedere 3 wkn (137 pt.) i.v.
 Primaire eindpunt: overall survival
 Secundaire eindpunten: objectieve respons, PFS, patiënt uitkomsten en
effectiviteit gecorreleerd aan PD-L1 expressie en veiligheid
 Stratificatie naar voorbehandeling met paclitaxel (ja of nee) en
regio (US of Canada vs. Europa vs. rest van de wereld)
9
Nieuwe oncolytica
Resultaten
 Studie voortijdige beëindigd na
interimanalyse op basis van
superieur effect op OS van nivolumab
t.o.v. docetaxel;
 Follow up ongeveer 11 mnd.
 Mediane OS: nivo 9.2 vs. doce 6.0 mnd.
 Risico op dood 41% lager met nivo dan
met doce (p<0.001)
 OS rate na 1 jaar nivo 42% vs. 24%
doce (alle subgroepen)
10
Nieuwe oncolytica
5
9-10-2015
Geregistreerd door de FDA en EMA
11
Nieuwe oncolytica
N Eng J Med 2014; 6 dec., on line
12
Nieuwe oncolytica
6
9-10-2015
N Eng J Med 2015; 19 april on line
 Fase 1 studie met 495 patiënten met gevorderd niet-klein-cellig
longcarcinoom
 1. pembrolizumab 2 mg/kg i.v. iedere 3 weken
 2. pembrolizumab 10 mg/kg i.v. iedere 2 weken
 3. pembrolizumab 10 mg/kg i.v. iedere 3 weken
 Primaire uitkomsten: veiligheid, bijwerkingenprofiel en antitumoractiviteit
van pembrolizumab
Resultaat: acceptabel bijwerkingen profiel en antitumor activiteit.
PD-L1 expressie >50% van de tumorcellen is gecorreleerd met een hogere
effectiviteit
13
Nieuwe oncolytica
PARP-remmers
 Poly-ADP-ribose polymerase-1 (PARP) en BRCA zijn
eiwitten die direct betrokken zijn bij de reparatie van
enkelstrengs DNA-breuken.
 Als BRCA 1/2 gemuteerd is en niet meer actief zorgt een
PARP remmer voor het volledig stil leggen van het
reparatiemechanisme.
14
Nieuwe oncolytica
7
9-10-2015
PARP-remmers
Olaparib (Lynparza®) is geregistreerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van
volwassenen met een BRCA-gemuteerd platinagevoelig recidief hooggradig sereus epitheliaal
ovarium, tuba- of primair peritoneaal carcinoom die een volledige of partiële respons vertoont
op chemotherapie die platina bevat.
15
Nieuwe oncolytica
PARP-remmer:
olaparib (Lynparza®)
 Studie: onderhoudstherapie olaparib
2 dd 400 mg p.o. vs. placebo
 BRCA-status deels bepaald
 PFS: >>>
 BRCA mutatie 11.2 vs 4.3 mnd
 Wild type BRCA 7.4 vs 5.5 mnd
 Geen significant verschil tussen de
3 groepen in overall survival
 Belangrijkste graad 3 bijwerkingen:
 vermoeidheid (7 vs. 3 %)
 anemie (5 vs. < 1%)
Lancet Oncol 2014;15:852-61
16
Nieuwe oncolytica
8
9-10-2015
Nintedanib (Vargatef®)
 Nintedanib is een angiokinaseremmer die de receptoren van
de VEGFR, PDGFR en FGFR
blokkeert
 Nintedanib is geïndiceerd i.c.m.
docetaxel bij patiënten met
lokaal gevorderd gemetastaseerd of lokaal gerecidiveerd
NSCLC met adenocarcinoomhistologie na eerstelijns
chemotherapie
17
Nieuwe oncolytica
Lancet Oncol 2014;15:143-55
Hemato-oncologie
 Idelalisib (Zydelig®) i.c.m. rituximab bij FL, 3de lijn en CLL 2de lijn of bij
specifieke mutatie of deletie
 Ponatinib (Iclusig®) kan worden ingezet bij CML bij resistentie over
overgevoeligheid van imatinib, dasatinib of nilotinib
 Panobinostat (Farydak®), HDAC-remmer, Europese registratie voor
MM in combinatie met bortezomib en dexamethason; toegelaten als
weesgeneesmiddel
18
Nieuwe oncolytica
9
9-10-2015
Lancet Oncol 2014;15:1195-206
 Multicenter, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd, dubbelblind fase 3
onderzoek
 Vergeleken zijn in een 3 wekelijks schema:
 Panobinostat 20 mg p.o. op de dag 1,3,5, 8,10 en 12 + bortezomib
1,3 mg/m2 i.v. op dag 1, 4, 8 en 11 + dexamethason 20 mg p.o. op
dag 1, 2, 4, 5, 8, 9,11 en 12 (387 pt.)
 Placebo + bortezomib en dexamethason in hetzelfde schema
(381pt)
 Als patiënt stabiel: bortezomib dosering verlaagd
 Primaire eindpunt: progressievrije overleving (intention-to-treat analyse)
 Onderzoek loopt ten tijde van publicatie nog, maar geen inclusie meer
19
Nieuwe oncolytica
Resultaten
Resultaten subanalyse:
 PFS:
12.5 vs. 4,7 mnd (HR 0,47)
 Overall response rate:
58,9 vs 39.3%
 CR
21.9 vs 8,1%
 Totale data OS nog niet
volledig (studie loopt nog)
 OS trend:
38.2 vs 35.4 mnd (HR 0.87)
20
Nieuwe oncolytica
10
9-10-2015
N Eng J Med 2015;373:209-19
 Palbociclib is een remmer van
cycline-dependent kinases 4 en 6
(CDK4 en CDK6) die de progressie
van de G1 naar de S-fase in de
celcyclus stimuleren
 Fase 3 studie bij 521 pt. met hormoon receptor positief HER2 negatief
mammaca met relapse of progressien na/tijdens eerdere behandeling met
hormoon therapie
 Palbociclib 125 mg/dag p.o. 3 wkn. + fulvestrant 500 mg i.m./2 wkn en na 3
injecties om de 4 wkn vs. placebo + fulvestrant; pre- en perimenopausale pt.
kregen ook gosereline
 Primaire eindpunt: PFS (bepaald door de behandelaar)
 Sec. eindpunten o.a.: OS, objectieve respons, mate clinical benefit
21
Nieuwe oncolytica
Resultaten
 Mediane PFS:
9.2 vs. 3.8 mnd met combinatie
vs. placebo + fulvestrant
 HR 0.42 voor progressie of dood
 Bijwerkingen:
neutropenie 62 vs. 0.6%
leukopenie 25,2 vs. 0.6%
febriele neutropenie 0.6% in beide
groepen
22
Nieuwe oncolytica
11
9-10-2015
Varia
 Afatinib (Giotrif®) geeft een significant langere overleving ten opzichte
van combinatie chemotherapie met cisplatin in patiënten met een
del19 EGFR mutatie bij adenocarcinoom van de long
 AZD9291 blijkt effectief te zijn bij patiënten met progressief of lokaal
gevorderd EGFRm T790M NSCLC die eerder zijn behandeld met een
TKI
 Rociletinib is actief in patiënten met EGFR-gemuteerd NSCLC
geassocieerd met een T790 resistentie mutatie die eerder met een
TKI waren behandeld
23
Nieuwe oncolytica
Conclusies
 De komst van veel oncolytica met een nieuw werkingsmechanisme
is aanstaande
 Veel van deze middelen zijn slechts geschikt voor een (zeer) beperkte
groep patiënten
 Voor een aantal aandoeningen zal de behandelstrategie met de komst
van de nieuwe oncolytica ingrijpend kunnen veranderen
 Er zullen in een ziekenhuis duidelijke keuzes moeten worden gemaakt
om de kosten nog enigszins in de hand te kunnen houden
 Dit is een kans voor de ziekenhuisapotheker om nog meer met de
specialist samen het beleid te bepalen
24
Nieuwe oncolytica
12