facts series griep

facts
series
griep
VIB
VIB (Vlaams Instituut voor Biotechnologie) is een non-profit onderzoeksinstituut in de levenswetenschappen. 1.300 wetenschappers
verrichten strategisch basisonderzoek naar de moleculaire basis
van het menselijk lichaam, planten en micro-organismen. Via een
partnerschap met vier Vlaamse universiteiten – UGent, KU Leuven,
Universiteit Antwerpen en Vrije Universiteit Brussel – en een stevig
investeringsprogramma bundelt VIB de krachten van 76 onderzoeksgroepen in één instituut. Hun onderzoek leidt tot een betere kennis
van het leven. Met zijn technologietransfer streeft VIB ernaar om
onderzoeksresultaten te vertalen in nieuwe economische activiteit
en in producten ten dienste van de consument en de patiënt. VIB
ontwikkelt en verspreidt een breed gamma aan wetenschappelijk
onderbouwde informatie over alle aspecten van de biotechnologie.
Meer info op www.vib.be.
V.U.: Jo Bury, VIB vzw, Rijvisschestraat 120, 9052 Gent
januari 2013
facts
series
Griepvirus
2
facts
series
griep
Inhoud
1. Wat is griep?
6
2. Epidemie of pandemie
8
3. Impact op mens en samenleving
10
4. Het griepvirus
12
5.Griepvirusvarianten
15
6. Antivirale middelen
18
7.Griepvaccinatie
19
8. Naar een universeel griepvaccin?
24
facts
series
3
Griepvirus
facts
series
Griepvirus
4
De griepepidemie is er weer. Ergens tussen het vallen van
de bladeren, het opsteken van de eerste najaarsstormen,
of bij de eerste hagel en sneeuw, steekt hij de kop weer op.
Verdwijnen doet hij pas als de lente al lang in de lucht hangt.
Deze acute infectieziekte van de luchtwegen wordt
veroorzaakt door het influenzavirus. Omdat het virus elk jaar
lichtjes van vorm verandert, worden we er nooit helemaal
immuun tegen. Elke winter opnieuw worden 200.000 (bij een
mild griepseizoen) tot een miljoen Belgen (bij een steviger
griepseizoen) getroffen door ‘de griep’.
Drie tot vier keer per eeuw krijgen we af te rekenen met een
geheel nieuw griepvirus dat op een welbepaalde plaats in
de wereld ontstaat en zich van daaruit snel over de hele
wereld verspreidt. We spreken dan van een pandemie. Die
kan tot 50% of meer van de bevolking treffen. De ernst van
zowel de epidemie als van de pandemie variëren van het
type en subtype van het griepvirus en de vatbaarheid en
kwetsbaarheid van de populatie voor dit virus.
In dit achtergronddossier maakt VIB een update van wat
we inmiddels weten over het influenzavirus en hoe we ons
ertegen kunnen beschermen. Niet alleen vandaag, maar
ook welke wapens we in de toekomst kunnen inzetten.
facts
series
5
Griepvirus
1
Wat is
griep?
Griep wordt veroorzaakt door het griepvirus (influenzavirus). Het virus veroorzaakt
een acute infectie van de luchtwegen met algemene symptomen als koorts, hoofdpijn
en/of spierpijn, en een gevoel van onbehagen. Meer specifieke ziektesymptomen van
de luchtwegen zijn hoest, keelpijn, kortademigheid en/of neusverkoudheid. Maar
niet alleen het influenzavirus veroorzaakt een dergelijk griepachtig ziektebeeld, ook
het adenovirus, het para-influenzavirus, het respiratoir-syncytieel virus (RSV) of
het rinovirus leiden tot deze symptomen. Er is pas met zekerheid sprake van griep,
wanneer door middel van een test het griepvirus bij de patiënt is aangetoond.
Na de besmetting duurt het 1 tot 7 dagen totdat de eerste griepsymptomen ontstaan.
Deze symptomen kunnen een week aanhouden. Volledig herstel van griep duurt zelfs
bij voorheen gezonde volwassenen twee tot drie weken en vooral vermoeidheid kan
lang aanslepen1.
Van mens op mens
Het influenzavirus is heel besmettelijk. De besmettelijkheid duurt van 1 dag vóór tot 6 dagen ná het verschijnen van de
ziektesymptomen. Het virus is aanwezig in de slijmvliezen van de keel, de neus en de luchtwegen. Bij het hoesten of niezen, en in
mindere mate bij het spreken of ademen, verspreidt een influenzapatiënt kleine vloeistofdruppeltjes waarin viruspartikels aanwezig
zijn. Honderd tot duizend influenzaviruspartikels zijn voldoende om een mens te infecteren. De belangrijkste besmettingsweg voor het
menselijk griepvirus is over relatief korte afstand door de lucht. Het virus kan in vloeistofdruppeltjes meerdere uren overleven. Maar het
virus kan ook indirect worden doorgegeven. Bijvoorbeeld door contact met handen die besmet zijn met dergelijke druppeltjes, of met
een deurknop waaraan druppeltjes kleven.
figuur 1
ziektesymptonen
besmetting
De besmettelijkheid duurt van
1 dag vóór
tot 6 dagen ná
het verschijnen
van de ziektesymptomen
dag 0
~ dag 4
volledige genezing
~ dag 11
~ dag 20
besmettelijk
Mobiele mensen, mobiele virussen
Vandaag zijn influenzavirussen mobieler dan ooit. Wanneer er ergens een nieuwe variant opduikt, is de kans reëel dat die zich
een paar dagen later al heeft verplaatst naar de andere kant van de wereldbol. Bijvoorbeeld als ‘medepassagier’ met een reiziger
die het vliegtuig neemt. Die persoon hoeft op het ogenblik van zijn of haar reis zelfs niet eens ziek te zijn om de besmetting te
kunnen doorgeven. Hij of zij kan het virus in of op zich dragen en bij aankomst van de vlucht, toch al een aantal medepassagiers of
bemanningsleden besmet hebben.
1 Influenza virus type A, pathogen safety data sheet, Public Health Agency of Canada
facts
series
Griepvirus
6
Handhygiëne, prioriteit nummer 1
De belangrijkste maatregel om de verspreiding van griep tegen
te gaan, is een goede handhygiëne en het op een zodanige
manier hoesten en niezen dat verspreiding van besmette
vloeistofdruppeltjes zo veel mogelijk wordt vermeden. Het komt
er dus op aan om altijd een (papieren) zakdoek te gebruiken, die
regelmatig te vervangen, en de handen regelmatig te wassen. Als
je geen zakdoek voorhanden hebt, kun je bij het niezen of hoesten
beter je ellenboog voor je mond houden dan je handen. Want met
je handen ga je vervolgens weer allerlei andere dingen vastnemen
en zo het virus verspreiden.
In ons medisch arsenaal beschikken we over twee manieren
om de griep te bestrijden (zie hoofdstuk 4): door te vaccineren
kunnen we voorkomen dat iemand ziek wordt en wanneer
iemand ziek is, kunnen we in bepaalde gevallen antivirale
geneesmiddelen toedienen. Al is het succes van deze
geneesmiddelen relatief: ze verkorten doorgaans de ziektefase
met gemiddeld een tot twee dagen.
Op leven en dood
Net als andere virussen, moet het griepvirus binnendringen in de cellen van de gastheer (bijv. de mens) om zich te kunnen
vermeerderen. Het griepvirus heeft het gemunt op de cellen van de luchtwegen om een infectiecyclus te starten. Nadat het
virus zich heeft vermenigvuldigd binnen deze cellen, komen de nieuwe virusdeeltjes vrij en gaan zij elk op weg naar gezonde
cellen om daar opnieuw binnen te dringen en een vermenigvuldigingscyclus op te starten. Zo raken in een exponentieel tempo
steeds meer cellen geïnfecteerd. Eén vermenigvuldigingscyclus van het griepvirus duurt 10 tot 16 uur. Zonder gepast ingrijpen
van onze afweer ontstaat een slachting onder de cellen in onze luchtwegen.
Meer over de delingscyclus van het virus in hoofdstuk 4.
Reactie erger dan kwaal?
Een deel van ons afweersysteem – het zogenaamd ‘aangeboren immuunsysteem’ – reageert snel op deze infectie. Onder
andere door een hele reeks alarmeiwitten aan te maken (cytokines in het vakjargon). Al 6 tot 24 uur na de eerste infectie zijn
ze aanwezig. Deze eiwitten alarmeren ons lichaam dat er een probleem is. Ze activeren onder meer sommige delen van het
afweersysteem.
Deze alarmeiwitten hebben echter ook een nadeel: ze veroorzaken zelf een deel van de onaangename griepsymptomen –
koorts, onbehagen, opgezwollen slijmvliezen, spierpijn,…
Het griepvirus heeft zelf weinig last van deze alarm-eiwitten en weet de antivirale werking van het ‘aangeboren
afweersysteem’ handig te ontwijken.
Fase twee van de afweer
Pas wanneer het andere deel van ons afweersysteem in stelling is gebracht – het zogenaamd adaptief immuunsysteem
– wordt het virus selectief aangevallen en uiteindelijk opgeruimd. Deze tweede fase in de afweer wordt gedragen door
afweercellen en antilichamen die specifiek het griepvirus herkennen. Het duurt 5 tot 7 dagen na het binnendringen van het
griepvirus, vooraleer deze afweerreactie de overhand neemt. Wanneer ons lichaam voor het eerst wordt besmet met het
griepvirus, is dit ‘adaptieve deel’ van ons afweersysteem te traag om te voorkomen dat we ziek worden en andere mensen
besmetten. Hebben we echter al eens eerder kennisgemaakt met dezelfde griepvirusvariant, (door een infectie of doordat we
ertegen zijn gevaccineerd), dan staat ons afweersysteem paraat en begint het onmiddellijk met de tegenaanval.
Meer over de afweer tegen het virus in hoofdstuk 5, onder de rubriek ‘Hoe werkt vaccinatie?’
facts
series
7
Griepvirus
2
Epidemie of
pandemie
Er is sprake van een griepepidemie als minstens 15 op de 10.000 inwoners een
‘griepachtig ziektebeeld’ vertonen. Traditioneel is het winterseizoen in gematigde
klimaatzones het seizoen waarin de griep rondwaart, van oktober tot april. Meestal
valt de piek van de griep in de eerste twee maanden van het jaar. Het seizoen van
2009-2010 vormde hierop een uitzondering. In dat seizoen piekte de zogenoemde
‘Mexicaanse griep’ in oktober en begin november.
Men spreekt van een grieppandemie indien een griepvirusvariant
de menselijke populatie binnendringt op een welbepaalde
plaats in de wereld en zich van daaruit snel verspreidt over
de hele wereld. Als daarenboven de variant weinig of geen
immunologische gelijkenis vertoont met reeds rondwarende
virusstammen, dan heeft het merendeel van de mensen geen
immuniteit tegen het nieuwe virus en resulteren pandemieën
soms in een groot aantal zieken en doden. Een berucht
voorbeeld is de grieppandemie van 1918 (zie kaderstuk ‘de
Spaanse griep’). Gelukkig was de laatste pandemie – de
‘Mexicaanse griep’ in 2009 – een stuk milder. In feite was
ze zelfs milder dan de traditionele seizoensgriep, aldus de
Belgische griepcommissaris prof. Marc Van Ranst.
Sinds het begin van de 20ste eeuw zijn er
5 grieppandemieën geweest:
• De Spaanse griep in 1918
• De Aziatische griep in 1957
• De Hongkong griep in 1968
• De Russische griep in 1977
• De Mexicaanse griep in 2009 (A(H1N1)pdm09)
Het is de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) die bepaalt
of er sprake is van een pandemie. Zij hanteert verschillende
alarmfasen (zie kaderstuk ‘De fasen van een grieppandemie’).
Pandemieën ontstaan meestal doordat een dierlijk
influenzavirus de mens infecteert en daar vervolgens een aantal
wijzigingen ondergaat die het virus in staat stelt om gemakkelijk
van mens op mens over te gaan.
2007:
1200
/100.000
zieken
1250
figuur 2
Aantal personen
in België met
een griepachtig
ziektebeeld in
2007-2012
Bron: WIV-ISP.
1000
2009:
950
/100.000
2010:
800
zieken
/100.000
1000
zieken
2011:
500
750
1250
/100.000
zieken
750
2008:
350
zieken
500
500
250
250
2012
piekt eind
november
facts
series
Griepvirus
8
meestal valt de piek van de griep in de
eerste 2 maanden van het jaar (jan.- feb.)
Aantal / 100.000 mensen
/100.000
De fasen van een grieppandemie zoals gedefinieerd door de WHO2
Fase 1Er is geen dierlijk influenzavirus onder dieren aan het circuleren waarvan
gemeld is dat het mensen infecteert.
Fase 2Er is een dierlijk influenzavirus in gedomesticeerde of wilde dieren aan
het circuleren waarvan gekend is dat het mensen heeft geïnfecteerd en
daarom als een potentiële pandemische dreiging wordt beschouwd.
Fase 3Een dierlijk of dierlijk-humaan ‘reassortant’ influenzavirus (d.i. een virus waarvan
het genetisch materiaal deels afkomstig is van een dierlijke influenzastam en
deels van een humane influenzastam), heeft sporadische gevallen of clusters
van ziekte bij de mens veroorzaakt. Er is echter (voorlopig) onvoldoende mensop-mens overdracht om uitbraken in de bevolking te bewerkstelligen.
Fase 4Mens-op-mens overdracht van een dierlijk of dierlijk-humaan influenzavirus
in staat om uitbraken in de gemeenschap te bewerkstelligen, is bevestigd.
Fase 5Hetzelfde geïdentificeerde virus heeft doorgezette uitbraken in de
gemeenschap veroorzaakt in twee of meer landen in één WHO regio.
Fase 6In aanvulling op de criteria in fase 5, heeft hetzelfde virus doorgezette uitbraken
in de gemeenschap veroorzaakt in tenminste één land in een andere WHO regio.
Post-piek periode
Het niveau van pandemische influenza is in de meeste landen met adequate
surveillance gedaald tot beneden piekniveau.
Mogelijke nieuwe golf
Het niveau van pandemische influenza is in de meeste landen met adequate
surveillance weer aan het stijgen.
Post-pandemische periode
Het niveau van influenza is in de meeste landen met adequate surveillance gedaald
tot niveaus beneden wat normaal gezien wordt voor seizoensgriep.
De Spaanse griep
De ‘Spaanse griep’ is een van de meest tot de verbeelding sprekende grieppandemieën. Er zijn dan ook heel wat boeken over
geschreven en op internet vind je er veel verhalen over terug. Deze griep trok een spoor van dood over de hele wereld tussen
halfweg 1918 en eind 1920. Schattingen over het aantal doden variëren van 20 tot 100 miljoen mensen. Het is niet de Eerste
Wereldoorlog die de Spaanse griep heeft veroorzaakt, maar de oorlog heeft – naar alle waarschijnlijkheid – wel bijgedragen
aan de snelle verspreiding van het virus. In tegenstelling tot een ‘normaal’ influenzavirus, waarvoor vooral jonge kinderen en
ouderen het meest kwetsbaar zijn, bleek de Spaanse griep slachtoffers te maken in de leeftijdscategorie van 20 tot 40 jaar.
Vermoed wordt dat het virus rechtstreeks van vogels is overgegaan op mensen.
Cytokinestorm eist slachtoffers
In 2005 hebben onderzoekers op basis van bewaarde weefsels van soldaten uit de eerste wereldoorlog en een in de
permafrost bewaard gebleven lijk, de genetische code van het Spaanse griepvirus bepaald. Aan de hand van die informatie
kon het Spaanse griepvirus gereconstrueerd worden. Vervolgens hebben experimenten aangetoond dat de hoge dodentol
veroorzaakt werd door een overreactie en ontsporing van het immuunsysteem3. Als reactie op het virus ontstond er immers
een soort ‘cytokinestorm’ in het lichaam van de patiënten. Cytokines zijn eiwitten die het immuunsysteem aansturen, maar
door de hoge productie van deze alarmeiwitten raakte het immuunsysteem helemaal uit balans.
Deze cytokinestorm verklaart ook waarom het virus de meeste slachtoffers heeft gemaakt in de leeftijdscategorie van 20 tot
40 jaar; dit is de leeftijdsgroep bij wie het immuunsysteem met meest actief is.
2 WHO, Influenza Pandemic Plan, 1999
3 David M. Morens & Anthony S. Fauci, the 1918 Influenza Pandemic; insights for the 21st century, JID 2007:195
facts
series
9
Griepvirus
3
Impact op mens
en samenleving
Tijdens een griepseizoen neemt het aantal raadplegingen bij de huisarts significant
toe. In een mild griepseizoen kan het aandeel van de consultaties voor griepachtige
syndromen oplopen tot 5 à 10 procent van het totaal aantal consultaties. In een
‘zwaar’ griepseizoen kan dit aantal nog verder stijgen.
In een ‘normaal’ griepseizoen zal 5 tot 10% van de bevolking
– in België 500.000 tot 1 miljoen mensen – ziek worden. In
gematigde griepseizoenen, zoals in 2010 – 2011, zijn het er
significant minder: in België rond de 200.000.
specifiek gericht zijn tegen het influenzavirus. Voorbeelden
zijn oseltamivir (Tamiflu©) en zanamivir (Relenza©), maar
het effect ervan is beperkt (zie hst.6). In bepaalde gevallen
schrijven artsen antibiotica voor, ook al helpen die niet tegen
een virusinfectie en dus ook niet tegen de griep.
In veel gevallen worden koortswerende middelen gegeven.
Soms worden ook antivirale middelen voorgeschreven die
Antibiotica kunnen wel nuttig zijn om een bijkomende
luchtweginfectie door bacteriën te voorkomen.
Kosten door werkonbekwaamheid
de week waarin de griep zijn piek kent. In Duitsland zijn tijdens
de griepepidemie van 1999-2000 naar schatting 3,5 miljoen extra
dagen van ziektegebonden absenteïsme genoteerd.
Tien tot 12% van het absenteïsme op het werk is te wijten aan
griep. Grieppatiënten blijven gemiddeld 3 tot 7 dagen afwezig.
Eenmaal terug op het werk, zegt 80% van de werknemers dat ze
voelen minder te presteren4.
Belgische gegevens tonen aan dat tijdens ‘milde tot gematigde’
griepseizoenen afwezigheid op het werk toeneemt met 56%.
Dat betekent een verlies van 500.000 extra werkdagen tijdens
Griep heeft ook een grote impact op de niet-zieke collega’s
van zieke werknemers. Afwezige werknemers worden zelden
vervangen en de bijkomende werklast wordt meestal verdeeld
onder de collega’s.
4 M Keech & P Beardsworth, The impact of influenza on working days lost; a review of the literature, Pharmacoeconomics, 2008;26(11), 911-924
facts
series
Griepvirus
10
risicogroepen
Voor personen vanaf 60 jaar en mensen met hart- en longaandoeningen, nierziekten,
suikerziekte of andere chronische aandoeningen houdt een griepaanval een
groter gevaar in dan voor anderen. Zij lopen immers een verhoogd risico op een
longontsteking of verergering van hun chronische aandoening.
Meer specifiek worden de volgende categorieën als risicogroepen aangeduid5:
• personen boven de 60 jaar
• mensen die een hartaanval gehad hebben, die hartklachten hebben
(zoals hartritmestoornissen), of bepaalde hartoperaties hebben ondergaan
• mensen met astma, COPD (‘chronic obstructive pulmonary disease’) of
longemfyseem
• diabetespatiënten
• patiënten met een nierziekte (niet nierstenen)
• personen met steenpuisten, evenals hun gezinsleden
• mensen die recent een beenmergtransplantatie hebben ondergaan
• mensen die met HIV zijn geïnfecteerd
• mensen met een verminderde afweer, bijvoorbeeld door bepaalde hematologische
kankers, cytostatica of bestraling
• kinderen die langdurig aspirine en aanverwante salicylaten gebruiken
• mensen met een verstandelijke beperking die in een instelling verblijven
Deze groepen worden aangeraden zich te laten vaccineren tegen de griep.
Mortaliteit
Hoe meer mensen ziek worden, en hoe agressiever (‘virulenter’)
het circulerende griepvirus, hoe groter de kans dat er mensen aan
de gevolgen van de griep overlijden. In griepseizoenen waarin
sprake is van een milde griep, zoals de seizoenen 2005-2006
en 2007-2008, worden er in België nauwelijks extra overlijdens
genoteerd die een rechtstreeks gevolg zijn van de griep. In seizoen
2006-2007 waren er wel een beperkt aantal griepgerelateerde
extra overlijdens6.
Het Europees Centrum voor Ziektebewaking (European Center
for Disease Control, ECDC) gaat er desondanks vanuit dat
wanneer een weinig virulente stam van het griepvirus circuleert,
er ongeveer 8 extra sterfgevallen zijn per 100.000 inwoners.
Wanneer er sprake is van een meer virulente vorm, kan dit aantal
oplopen tot 25 à 44 extra overlijdens per 100.000 inwoners.
risicogroep: personen boven de 60 jaar
risicogroep: kinderen die langdurig aspirine
en aanverwante salicylaten gebruiken
In winterperiodes kan echter niet alleen de griep tot extra
sterfte leiden. Ook koude temperaturen en smog zijn belangrijke
mortaliteitsfactoren.
Griep treft alle leeftijdscategorieën, maar onder (jonge) kinderen
komt de ziekte het vaakst voor. De jongste leeftijdscategorieën
(tot 14 jaar) zijn immers het meest vertegenwoordigd in
huisartsconsultaties waarbij een griepachtig ziektebeeld
wordt vastgesteld. Dit hoeft echter niet meteen te betekenen
dat kinderen gevoeliger zijn voor griep. Het kan ook zijn dat de
intensieve manier waarop kinderen in de kinderopvang en op
school met elkaar samenleven, bijdraagt tot de verspreiding
van het griepvirus binnen deze groepen. Ook is het zo dat zieke
jongeren en adolescenten het grootste aantal virusdeeltjes per
dag uitscheiden. Misschien gaan ouders ook eerder met een ziek
kind naar een consultatie dan dat ze zelf een arts raadplegen voor
griepsymptomen.
5 www.influenza.be
6 www.influenza.wiv-isp.be documenten/inlichtingen
facts
series
11
Griepvirus
4
Het
griepvirus
Het griepvirus behoort tot de familie van de ‘Orthomyxovirussen’. “Myxo” is afgeleid
van het Grieks en betekent “slijm”, verwijzend naar een van de symptomen van
griep. Het griepvirus is een RNA-virus, wat betekent dat het erfelijk materiaal van
het griepvirus bestaat uit RNA-moleculen. Die RNA-moleculen zijn ingepakt in een
mantel van eiwitten die op zijn beurt omgeven is door een ultradun vetlaagje, de
zogenaamde lipidenmantel of lipidenmembraan7.
Influenza-A, -B en -C
Van het griepvirus worden drie verschillende genera onderscheiden: Influenza-A, influenza-B en influenza-C. Het influenza-A virus kent
verschillende sybtypes (serotypes), de influenzavirussen-B en –C niet. Het influenza-A virus komt het meest bij de mens voor en heeft
ook aan de basis gelegen van onze griepepidemieën. De B, en C-influenze komen minder voor en/of zijn minder virulent.
De H- en N-subtypes van het Influenza - A virus
Bij influenzavirussen van het type A zitten in de lipidemantel drie eiwitten verankerd: hemagglutinine (HA of H), neuraminidase (NA of
N) en het M2-eiwit dat een kanaalstructuur vormt. Deze eiwitten bevinden zich dus aan de buitenzijde van het griepvirusdeeltje.
neuraminidase
(na)
figuur 3
Het influenzavirus.
Bron: ViralZone 2010.
Swiss Institute of
Bioinformatics
m2
ion channel
Hemagluthin
(ha)
polymerase
complex
(pa,pb1,pb2)
rna-moleculen
matrix
(m1)
eiwitmantel
Nucleoprotein
(np)
lipidenmantel
nuclear
export
protein
(nep)
7 Samji Tasleen, Influenza A; Understanding the viral life cycle, mini review, YALE JOURNAL OF BIOLOGY AND MEDICINE 82 (2009), pp.153-159
facts
series
Griepvirus
12
De influenza A-virussen worden onderverdeeld in subtypes (serotypes) naar gelang hun hemagglutinine- en neuraminidaseeiwitten, bijvoorbeeld H1N1, H3N2, H5N1, ... Er komen 16 verschillende subtypes van het HA-eiwit (H1 t/m H16) en 9 verschillende
subtypes van het NA-eiwit (N1 t/m N9) voor. De Spaanse, de Russische en de Mexicaanse griep waren allen van het type H1N1. De
Aziatische griep, die in 1957 opdook, was van het type H2N2 en de Hong Konggriep (1968) was van het H3N2-subtype.
RNA en eiwitten
De influenza-virussen bevatten 7 of 8 RNA moleculen. De 8 RNA-moleculen van het influenzavirus zijn van groot naar klein
genummerd. Elk van die RNA-moleculen bevat de coderende informatie voor 1 of 2 virale eiwitten. De meeste virale eiwitten worden
samen met de 8 RNA-segmenten ook ingebouwd in nieuwe griepvirusdeeltjes. Naast het hemagglutinine, het neuraminidase en
het M2-eiwit, onderscheidt men bij influenza A-stammen ook de eiwitten het nucleoproteïne (NP), het matrixeiwit M1, de nietstructurele eiwitten NS1 en NS2(NEP), het PA-eiwit, de PB1- en PB2-eiwitten, en het PB1-F2-eiwit. Elk van die eiwitten heeft zijn
eigen specifieke functie.
Het hemagglutinine (HA of H) is het belangrijkste eiwit aan de buitenzijde van het virusdeeltje. Het zorgt voor de aanhechting van
het virus aan de te infecteren cel. Deze aanhechting gebeurt door binding van het HA met siaalzuur (een soort suikermolecule)
aan de oppervlakte van de cellen van de luchtwegen van de gastheer. Het HA is ook noodzakelijk om de RNA-segmenten van het
virusdeeltje af te leveren in de gastheercel.
De PA-, PB1- en PB2-eiwitten vormen elk een onderdeel van het RNA-afhankelijke-RNA-polymerase. Deze enzymen laten het virus
toe om het eigen genetisch materiaal te vermeerderen in de gastheercel. Het NS1-eiwit speelt een belangrijke rol in het ontwijken
van het immuunsysteem van de gastheer.
Het neuraminidase (NA of N) heeft slechts een rol op het einde van de vermenigvuldigingscyclus: het verbreekt van nieuwe
virusdeeltjes de binding tussen de HA-eiwitten en de siaalzuurmoleculen. Hierdoor komen de nieuwe viruspartikels los van de cel
en kunnen ze op weg om andere cellen te infecteren.
Het M2-eiwit vormt een ion-kanaalstructuur. Het kanaal bestaat uit 4 identieke M2-eenheden. Het kanaal laat toe dat
waterstof-ionen het viruspartikel kunnen binnendringen. Hiermee verlaagt de pH in het viruspartikel waardoor het M1-eiwit het
ribonucleoproteine loslaat, hetgeen een eerste cruciale stap is in het ontmantelen van het virus en het in de gastheercel doen
vrijkomen van de inhoud ervan.
(-)streng van rna segmenten
1
2
(+)streng
mrnas
3
4
figuur 4
5
6
7
8
(+)mrna synthese
De 8 RNA moleculen van
het griepvirus en de
eiwitten die erop
gecodeerd liggen.
Bron: Virology Blog
translatie
pb2
pb1
pa
ha
np
na
m1
nsi
translatie
m2
nep
facts
series
13
Griepvirus
4
Het griepvirus
Net als andere virussen maakt ook het influenzavirus gebruik van de biochemische ‘machinerie’ van de gastheercel. Het draagt
zelf geen eiwitten om voedingstoffen om te zetten naar energie, eiwitten te synthetiseren of te transporteren of de vetten aan te
maken voor zijn lipidenmantel. Het speelt daarvoor ‘leentjebuur’ bij zijn gastheercel.
De infectiecyclus
Het virus start zijn vermenigvuldigingscyclus op door te binden
aan een cel in de keel, de bovenste luchtwegen of de longen van
de gastheer (mens, zoogdier of vogel) via zijn HA-eiwit. Eerst
wordt het gehele virus opgenomen in de cel via een proces dat
men endocytose noemt. Vervolgens komen de virale RNAmoleculen vrij in het cytoplasma van de gastheercel alsook de
ermee geassocieerde eiwitten (het RNA-polymerase complex
en het nucleoproteïne). De RNA-moleculen worden naar de
celkern getransporteerd waar nieuwe RNA-moleculen worden
gesynthetiseerd.
Dit nieuwe, gekopieerde RNA wordt terug naar het cytoplasma
van de cel getransporteerd en daar vertaald in de virale
eiwitten. Een deel van de nieuw aangemaakte virale eiwitten
(de HA-, NA- en M2-eiwitten) komen via het golgi-apparaat
op het celmembraan van de cel terecht, anderen worden
naar de celkern getransporteerd waar ze associëren met
nieuw aangemaakte RNA-moleculen. Deze complexen van
RNA en eiwitten vinden hun weg via het cytoplasma naar het
celmembraan van de geïnfecteerde cel.
Op bepaalde plaatsen op het celmembraan hebben de HA-,
NA- en M2-eiwitten zich geclusterd en voegen ze zich samen
met de virale RNA-eiwitcomplexen die de reis van de kern via
het cytoplasma naar het celmembraan hebben afgelegd. Op
deze manier ontstaan door knopvorming nieuwe virusdeeltjes
ter hoogte van het celmembraan. Aanvankelijk zitten die met
hun HA-eiwitten nog vastgekleefd aan de siaalzuurketens op
het celmembraan, maar ze laten los zodra de NA-eiwitten deze
binding verbreken. Eén gastheercel kan op die manier tot 10.000
nieuwe influenzaviruspartikels produceren. Een dergelijke
aanslag overleeft de geïnfecteerde gastheercel niet.
1
nucleus
virion
figuur 5
de infectiecyclus van
het griepvirus.
Bron: wikipedia
ribosomen
golgi
apparaat
3
cel
virion
4
5
6
facts
series
Griepvirus
14
virion
7
virion
2
5
Griepvirus­
varianten
Menselijke influenzavirussen van het type A evolueren heel snel. Men onderscheidt
hierbij twee manieren waarop het griepvirus genetische wijzigingen ondergaat:
‘antigene drift’ en ‘antigene shift’.
Drift of Shift
Antigene drift is het proces waarbij de RNA-moleculen van het virus
lichtjes wijzigen als gevolg van spontane mutaties. Deze mutaties zijn
ontstaan door kopieerfoutjes bij het vermenigvuldigen van het virale
RNA. De meeste van deze foutjes zijn waarschijnlijk niet nuttig of zelfs
schadelijk voor het virus. De foutjes die worden ingebouwd in de genen
die coderen voor het HA of NA kunnen het virus wel een belangrijk
selectief voordeel opleveren. Ze zorgen er immers voor dat het virus het
immuunsysteem kan omzeilen.
Bij antigene shift ontstaan grote wijzigingen: nieuwe combinaties van
de 8 RNA-moleculen als gevolg van uitwisseling van RNA-moleculen
tussen twee verschillende griepvirussen. Dit kan gebeuren op het
moment dat een mens of dier door twee griepvirusvarianten tegelijkertijd
wordt geïnfecteerd. Dit fenomeen wordt een ‘superinfectie’ genoemd
(‘super’ hier in de betekenis van ‘bovenop’). Als de twee sets van erfelijke
informatie in dezelfde gastheercel terecht komen, vermengen die zich
spontaan en ontstaan er griepvirussen met een nieuwe combinatie van de
8 RNA-moleculen. Dit proces gebeurt in de natuur waarschijnlijk frequent
maar geeft zelden aanleiding tot een nieuwe combinatie die zich kan
vermeerderen of die een evolutionair voordeel heeft dat voldoende groot
is om door te breken in een populatie.
figuur 6: antigene shift
virus 1
virus 2
H1 N1
H3 N2
(H1N1)
(H3N2)
dubbel
geïnfecteerde
cel
H3
H1 N1
N2
nieuw
virus
(H1N2)
H1 N2
facts
series
15
Griepvirus
5
Griepvirusvarianten
Het fenomeen van antigene drift zorgt ervoor dat het griepvirus
voortdurend aan de greep van ons immuunsysteem ontsnapt.
Door namelijk de HA- en NA-manteleiwitten lichtjes te
wijzigen, herkent ons immuunsysteem deze eiwitten niet meer
efficiënt om infectie te verhinderen en kan het virus een aantal
succesvolle infectiecycli doorlopen. Ons immuunsysteem
moet zo telkens een nieuw antwoord – bv. onder de vorm
van antilichamen – opbouwen tegen het lichtjes gewijzigde
virus. Dat is dan ook de voornaamste reden waarom we elk
jaar opnieuw ziek kunnen worden van het griepvirus, ook al
is het virus nog steeds van hetzelfde subtype, bijvoorbeeld
H1N1. Er zijn immers lichte wijzigingen opgetreden in de H1
en N1-eiwitten die maken dat ons immuunsysteem ze niet
(meer) herkent. Dat ook antigene shift frequent voorkomt,
werd recent nog aangetoond door de vermenging van een
A(H3N2)-influenzavirus, dat normaal in varkens voorkomt, met
de pandemische Mexicaanse griep (H1N1). Het resultaat is een
virus dat 7 RNA-moleculen van het A(H3N2) virus bevat, samen
met het RNA-molecuul waarop de eiwitten gecodeerd liggen,
afkomstig van het pandemische Mexicaanse griepvirus A(H1N1)
pdm09. Dit nieuwe virus, aangeduid met de afkorting A(H3N2)
v heeft tot op heden slechts een beperkt aantal mensen
geïnfecteerd in de Verenigde Staten8. Het voorval illustreert
echter wel dat voortdurende waakzaamheid voor het opmerken
van nieuwe influenzavirussen geboden is.
Ook varkens kunnen het
influenzavirus dragen.
Vogelgriep, varkensgriep en mensengriep
Het influenzavirus komt bij zeer veel dieren voor. Watervogels
worden doorgaans als het natuurlijke reservoir beschouwd.
Wetenschappers hebben immers ontdekt dat in die diergroep
alle verschillende HA- en NA-eiwitten aanwezig zijn. Omdat
het influenzavirus zowel bij mens als bij dier voorkomt, en van
een besmet dier (bv. een varken of een vogel) op de mens kan
worden overgezet, wordt het een ‘zoönose’ genoemd.
Een influenzavirus dat in een watervogel voorkomt, kan echter –
en gelukkig maar – niet zo eenvoudig op een mens overgaan.
8 http://www.cdc.gov/flu/swineflu/h3n2v-cases.htm
facts
series
Griepvirus
16
En zeker niet daarna van mens op mens worden doorgegeven.
Daarvoor moet het virus eerst een aantal wijzigingen ondergaan.
In de natuur treden deze wijzigingen gelukkig uiterst zelden
op en men spreekt van een gastheerbarrière. Die barrière is
zeer moeilijk te overbruggen voor een vogelgriepvirus. Toch
besmetten vogel- of varkensgriepvirussen af en toe mensen en
de kans dat dit gebeurt, is het grootst op plaatsen waar mensen
intensief met watervogels of met andere dieren samenleven.
op Chinese markten leven mens
en vogel intensief samen
Iedereen kent wel de beelden van de intensieve veehouderij of de
volgestouwde Aziatische markten waar mensen de ruimte delen met
opeengepakte eenden of kippen. Besmette dieren kunnen grote hoeveelheden
virus verspreiden en die kunnen dan ook in mensen terechtkomen. In de
meeste gevallen leidt dat tot helemaal niets of tot asymptomatische
infecties. Maar eens in de zoveel tijd gebeurt het dat het virus wel een mens
ziek maakt. En soms zijn die virussen behoorlijk gevaarlijk, zoals het hoogpathogene H5N1-vogelgriepvirus. Maar gelukkig zijn die virussen meestal
niet heel erg besmettelijk omdat ze noodzakelijke kenmerken missen om
gemakkelijk van mens op mens over te gaan. Maar ook dat kan wijzigen. Als dat
wel gebeurt, wordt het echt gevaarlijk en kan een pandemie ontstaan.
H5N1-vogelgriepvirus
Een vogelgriepvirus waar nog altijd veel aandacht aan wordt besteed, is het
zogenoemde H5N1-vogelgriepvirus. Dit virus is gevaarlijk voor de mens. In de periode
2003 tot en met 2011 zijn aan de WHO 573 bevestigde gevallen van menselijke H5N1infecties gemeld. Bij 336 personen was die infectie dodelijk. De meeste patiënten
woonden in Zuidoost Azië. Het sterftepercentage ligt dus dicht bij de 60%!
Artsen en griepwetenschappers vermoeden echter wel dat er meer dan de 573 gevallen
zijn. Wellicht is niet elke patiënt bij een dokter of in het ziekenhuis terechtgekomen.
De hoge virulentie van het virus wordt veroorzaakt door de grote capaciteit van het
virus om het menselijk immuunsysteem te ontwijken. Het NS1-eiwit van het virus
vertoont bijvoorbeeld subtiele wijzigingen ten opzichte van niet-H5N1 griepvirussen.
Het virus is echter niet of nauwelijks in staat om van mens op mens over te gaan
en om die reden blijft de kans op verspreiding van dit virus binnen de menselijke
populatie uiterst klein.
Gastheerbarrière
Een belangrijk verschil tussen de vogelgriep en menselijke
griep is dat de HA-eiwitten van vogelgriep binden aan alfa-2,3siaalzuur op het membraan van de gastheercel. In de trachea
bij mensen vinden we echter vooral alfa-2,6-siaalzuur en pas in
de lagere luchtwegen α-2,3-siaalzuur. Dit verklaart in belangrijke
mate de lage kans op besmetting van mensen door een
vogelgriepvirus. Het luchtwegepitheel van varkens heeft beide
receptoren. Zij zijn dus wel gevoeliger aan vogelgriepvirussen
dan mensen.
Er zijn grieppandemieën geweest waarbij de oorsprong van
het gevaarlijke virus bij een varken ligt dat zowel door een
vogelgriepvirus als door een humaan griepvirus geïnfecteerd is
geweest. Toch vermoedt men nog altijd dat het griepvirus dat
aan de basis lag van de ‘Spaanse griep’ rechtstreeks vanuit een
watervogel op de mens is overgegaan.
Watervogels zijn vaak ook trekvogels en op die manier kunnen
deze vogels gevaarlijke vormen van vogelgriep over grote
afstanden verspreiden. Ze kunnen op die manier een gevaar
vormen voor onze pluimveeteelt. Dat is meteen de reden
waarom hobbyisten en professionele pluimveetelers geregeld
geadviseerd worden om hun dieren binnen te houden en/
of de uitlooplaatsen voor de neerhofdieren af te dekken om
besmetting te voorkomen. Vogels verspreiden in tegenstelling
tot mensen het griepvirus niet via vloeistofdruppels van de
luchtwegen, maar hoofdzakelijk via de uitwerpselen.
facts
series
17
Griepvirus
Geruststellend of alarmerend onderzoek aan H5N1
Het H5N1-vogelgriepvirus houdt nog altijd een groot risico in voor de ontwikkeling van een wereldwijde grieppandemie. Immers
uitbraken van deze vogelgriepvariant blijven voorkomen, voornamelijk in het Verre Oosten. Mocht het virus mutaties ondergaan
waardoor het wel van mens op mens kan worden overgedragen, zit heel de wereld met een immens groot probleem.
Dat het H5N1-virus dergelijke wijzigingen kan ondergaan, hebben recente experimenten in Nederland aangetoond. De
onderzoeksgroep van dr. Ron Fouchier aan het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam heeft een H5N1-vogelgriepvirus
geselecteerd dat waarschijnlijk gemakkelijk van mens op mens kan worden doorgegeven9. Daarvoor gebruikten de
onderzoekers fretten (uiteraard geen mensen). Deze dieren zijn doorgaans vatbaar voor menselijke griepvirussen en door te
niezen geven ze deze virussen ook gemakkelijk aan elkaar door.
Het H5N1-virus kreeg van de onderzoekers wel een aanzienlijke voorsprong: eerst werd op drie cruciale plaatsen in het viraal
genoom een mutatie ingebracht waarvan men al wist dat ze de vermeerdering van een vogelgriepvirus in een zoogdier
vergemakkelijken. Vervolgens werd het gemuteerde H5N1-virus een aantal keren in fretten ‘gepasseerd’. Dat betekent dat ze
fretten met het virus hebben geïnfecteerd en vervolgens na een bepaalde periode het virus uit de fret hebben geïsoleerd en dat
opnieuw in een fret hebben geïntroduceerd. Het virus waarmee ze gestart zijn, kon niet spontaan van fret op fret overdragen.
Maar na een aantal passages bleek dit wel te kunnen.
Het Nederlandse onderzoek was geen toevalstreffer, aangezien ook een groep wetenschappers aan de Universiteit van
Wisconsin (USA) hetzelfde resultaat bekwam na een vergelijkbaar experiment met het H5N1-virus in fretten.
Het spontaan overdragende virus blijkt een vijftal mutaties te hebben ondergaan. Er is een controverse ontstaan over de vraag
of de precieze aard van die mutaties wel in de wetenschappelijke literatuur moesten worden gepubliceerd. Er kan immers ook
misbruik gemaakt worden van die kennis, bijvoorbeeld door mensen die het gemuteerde H5N1-virus zouden willen inzetten als
bioterreurwapen. Voor mensen die de ontwikkeling van het H5N1-griepvirus opvolgen is het evenwel bijzonder nuttig om te
weten welke mutaties in het virus de overdracht van mens op mens toelaten. Wanneer zij een of meerdere van die mutaties
in de wilde H5N1-griepvirussen zien opduiken, dan betekent dit waarschijnlijk dat overgegaan moet worden tot een verhoogde
staat van paraatheid. Toch zou het kortzichtig zijn om alleen op die vijf mutaties te focussen, omdat waarschijnlijk ook andere
mutaties kunnen leiden tot een vogelgriepvirus dat van mens op mens overdraagbaar is.
Het ene griepvirus is het andere niet
In recente griepseizoenen was sprake van milde griep. Griepvirussen kunnen
verschillen voor wat betreft hun besmettelijkheid en overdraagbaarheid en variëren
in de ernst van de symptomen die ze veroorzaken. Het ene virus penetreert dieper
in de longen dan het andere, het ene weet het immuunsysteem beter te ontwijken
dan het andere. Dat laatste is een belangrijke factor in de ‘virulentie’ van het
virus. Hoe virulenter hoe schadelijker. H3N2-virussen zijn vaker geassocieerd met
verhoogde virulentie terwijl H1N1- en influenza B-virussen doorgaans iets mildere
symptomen veroorzaken bij de mens.
Virussen die een voor de mens onbekende buitenzijde hebben (lees nieuwe
combinaties van HA- en NA-eiwitten), gecombineerd met een hoog vermogen om
het menselijke immuunsysteem te ontwijken, zijn schadelijke griepvirussen.
9 Herfst et al.; Airborne transmission of influenza A/H5N1 virus between ferrets, SCIENCE, 22 June 2012, Vol. 336 no. 6088 pp. 1534-1541
facts
series
Griepvirus
18
6
Antivirale
middelen
Er is een tweetal types van antivirale geneesmiddelen
op de markt waarmee griep kan worden behandeld. De
neuraminidase-remmers oseltamivir (Tamiflu©) en zanamivir
(Relenza©), en de M2-blokkers amantadine (Symmetrel©) en
rimantadine (Flumadine©). Oseltamivir en zanamivir zorgen
ervoor dat nieuw gevormde viruspartikels niet losgeknipt
kunnen worden van de cel waarin ze net zijn ontstaan. Ze blijven
met hun hemagglutinine vastkleven aan de siaalzuurgroepen en
raken niet bevrijd om nieuwe cellen te infecteren. Oseltamivir en
zanamivir kunnen de symptomen van de ziekte verlichten en de
duur van de ziekte verkorten met gemiddeld één dag.
Amantadine en rimantadine werken alleen tegen het influenza
A-virus. Het mechanisme waarop de werking van de middelen
berust, is niet precies gekend. Vermoed wordt dat de middelen
het binnendringen van het virus in de cel bemoeilijken of
verhinderen. Amantadine wordt ook toegepast om de ziekte
van Parkinson te behandelen. Ook daarvan kent men het
werkingsmechanisme niet. Het gebruik van amantadine en
rimantadine wordt niet aanbevolen. Onder meer omdat heel veel
influenzastammen toch resistent zijn tegen deze middelen.
facts
series
19
Griepvirus
7
Griep­
vaccinatie
De beste manier om griep ‘te lijf’ te gaan is door ze te voorkomen. Dit kan door
vaccinatie. Het is echter niet eenvoudig om een geschikt griepvaccin te maken
omdat het griepvirus voortdurend verandert. Er wordt daarom elk jaar op basis van
aanbevelingen van de WHO een nieuw ‘seizoensgriep’-vaccin gemaakt. Dit vaccin
was tot 2012 altijd ‘trivalent’, wat betekent dat er drie typen griepvirus (of delen
ervan) in het vaccin zitten.
In het vaccin voor de winter van 2010 – 2011 en 2011 – 2012 zaten
bijvoorbeeld de volgende de stammen: A/California/7/2009 (H1N1),
A/Perth/16/2009 (H3N2) en B/Brisbane/60/2008. In het vaccin voor
het herfst- en winterseizoen 2012-2013 zijn dit: A/California/7/2009
(H1N1), A/Victoria/361/2011 (H3N2) en B/Wisconsin/1/2010.
Welke stammen er in het vaccin komen, wordt door de WHO
geadviseerd op basis van monitoringsgegevens van de
opkomende griepvirussen en na overleg met wereldwijde
griepexperts. In Europa geeft het European Center for Disease
Control daarover een aanbeveling10.
Evolutie van de samenstelling van het griepvaccin in België
Griepseizoen
A(H1N1)
A(H3N2)
B
93-94
A/Texas/36/91
A/Beijing/32/92
B/Panama/45/90
94-95
“
A/Shandong/9/93
“
95-96
“
A/Johannesburg/33/94
B/Beijing/184/93
96-97
“
A/Wuhan/359/95
“
97-98
A/Bayern/7/95
A/Nanchang/933/95
“
98-99
A/Beijing/262/95
A/Sydney/5/97
“
99-00
“
“
B/Yamanashi/166/98
00-01
A/New Caledonia/20/99
A/Moscow/10/99
“
01-02
“
“
B/Sichuan/379/00
02-03
“
“
B/Hong Kong/330/2001
03-04
“
“
“
A/Fujian/411/2002
B/Shanghai/361/2002
04-05
05-06
“
A/California/7/2004
“
06-07
“
A/Wisconson/7/2005
B/Malaysia/2506/2004
07-08
A/Solomon Islands/3/2006
“
“
08-09
A/Brisbane/59/2007
A/Brisbane/10/2007
B/Florida/4/2006
09-10
“
“
B/Brisbane/60/2008
10-11
A/California/7/2009*
A/Perth/16/2009
“
11-12
“
“
“
12-13
“
A/Victoria/361/2011
B/Wisconson/1/2010
Bronnen: WIV, ECDC en WHO
10 www.ecdc.europa.eu
facts
series
Griepvirus
20
Een pandemisch vaccin bevat alleen de virusstam die aan
de basis ligt van de (mogelijke) pandemie. Het vaccin tegen
de pandemische Mexicaanse griep bevatte dus alleen de
griepvirusstam A(H1N1)pdm09. De aandachtige lezer zal hebben
opgemerkt dat deze stam ook een onderdeel was van de
trivalente vaccins voor de seizoenen 2010 – 2011, 2011 – 2012, en
ook in het huidige seizoen 2012-2013 is opgenomen.
Opmerkelijk is ook dat het griepvaccin voor het seizoen 2011 –
2012 gelijk was aan dat van 2010 – 2011. Tussen beide seizoenen
werd immers relatief weinig antigene drift waargenomen, of
toch in ieder geval niet van die aard dat er een impact was op
de delen van het HA-eiwit waar ons immuunsysteem mee
geconfronteerd wordt. Toch blijft het elk jaar opnieuw bang
afwachten of de samenstelling van het griepvaccin voldoende
overeenkomt met de virussen die daadwerkelijk circuleren in de
menselijke populatie tijdens de winterperiode.
In recente jaren hebben de WHO en het ECDC het vrijwel altijd
bij het rechte eind gehad. Het trivalente vaccin gaf telkens
bescherming tegen het virus dat daadwerkelijk in de populatie
rondwaarde. Als er een misser was, dan was dit meestal omdat
niet de juiste stam van influenza B in het vaccin zat. Daarom zijn
er sinds kort ook quadrivalente griepvaccins, die twee stammen
van influenza A èn twee stammen van influenza B bevatten.
Het eerste quadrivalente griepvaccin werd in maart 2012 in de
VS door de Food & Drug Administration goedgekeurd.11
Hoe werkt een vaccin
Wanneer het immuunsysteem met een lichaamsvreemde
stof – zoals HA- en NA-eiwitten van influenzavirussen – wordt
geconfronteerd, stuurt het daar cellen op af die deze stof
‘opnemen’ en aan andere afweercellen aanbieden. Er ontstaan
dan twee types van afweerreacties of immuunrespons: de
zogenoemde ‘humorale’ en de ‘cellulaire’ respons.
Waar het op neer komt is dat er zich in de eerste plaats in ons
lichaam cellen ontwikkelen die antistoffen (antilichamen) maken
tegen deze lichaamsvreemde eiwitten (humorale respons).
Antilichamen binden heel specifiek met de lichaamsvreemde stof
waarna een mechanisme in gang treedt om de combinatie van
lichaamsvreemde stof en antilichaam op te ruimen.
In tweede instantie ontwikkelen er zich ‘geheugencellen’
die, wanneer ze de lichaamsvreemde stof een tweede keer
tegenkomen, instaan voor een versnelde afweerreactie. Dit is
de zogenaamde ‘secundaire immuunrespons’. Die is veel sneller
en krachtiger dan de primaire respons.
Door te vaccineren wordt een primaire respons opgewekt zonder
dat je ziek wordt. Als je vervolgens wordt geconfronteerd met de
echte griep, is je lichaam voorbereid. Zodra je lichaam het virus
herkent, start het een secundaire respons op. Deze secundaire
respons voorkomt in de meerderheid van de gevaccineerden dat
ze ziek worden. Indien iemand toch nog ziek zou worden – omdat
zijn of haar afweersysteem bijvoorbeeld te weinig werd geprikkeld
door het vaccin – bestaat de kans echter dat die persoon minder
ernstig ziek zal worden dan zonder vaccinatie.
Meteen is ook duidelijk waarom een variant van het griepvirus
die niet behoorde tot de 3 stammen in het vaccin, vrij spel
heeft. Ook bij mensen die werden gevaccineerd.
figuur 7
Afweerreactie bij een
eerste confrontatie met
een lichaamsvreemde
stof (bv. tegen het HA
van een griepvirus),
en afweerreactie bij
een tweede confrontatie
met dezelfde
lichaamsvreemde stof.
relatieve
antilichaamhoeveelheid in
bloedplasma
10 000
secondaire
respons
1000
100
initiële
blootstelling
aan antigen
primaire
respons
secundaire
blootstelling
aan antigen
10
0
7
14
21
28
35
tijd
(dagen)
42
49
56
11 http://www.aafp.org/online/en/home/publications/news/news-now/health-of-the-public/20120314quadfluvacc.html
facts
series
21
Griepvirus
7
Griepvaccinatie
Waarom je niet ziek wordt van een griepvaccinatie
In een griepvaccin zitten griepvirussen of delen ervan, maar
toch wordt je er niet ziek door. De gebruikte virussen zijn
immers ‘geïnactiveerd’. Dit betekent dat ze dood gemaakt
zijn, of toch op zijn minst zodanig verzwakt dat ze geen ziekte
meer veroorzaken. De truc is om het virus wel te doden, maar
er toch voor te zorgen dat ons afweersysteem voldoende
wordt geprikkeld. Met andere woorden: de belangrijkste
component van het virus waarmee ons afweersysteem
wordt geconfronteerd – in hoofdzaak het HA-eiwit – moet nog
voldoende intact zijn.
De huidige griepvaccinatie werkt alleen tegen de virusstammen
die in het vaccin zitten. Mocht de WHO een verkeerde
inschatting hebben gemaakt en er komt toch een ander type
griepvirus opzetten dan voorzien, dan werkt dat vaccin niet of
nauwelijks tegen dat andere virus. Je hebt immers geen afweer
opgebouwd tegen een virus dat niet in het vaccin zit. En dat is
dan brute pech.
Al hoeft het niet hopeloos negatief uit te draaien. Veelal is er
toch enige gelijkenis tussen de HA-eiwitten in het griepvaccin
en deze van de ziekmakende circulerende griepvirussen. In dat
geval zal je afweer – als gevolg van de vaccinatie – toch beter
voorbereid zijn en sneller reageren.
Vaccinatie werkt maar gedurende een beperkte tijd
Het is niet eenvoudig om met behulp van een vaccin een
goede en langdurige immuunrespons op te wekken. Sommige
vaccins, bijvoorbeeld voor Hepatitis B-vaccin, slagen er wel
in om nagenoeg levenslange bescherming te bieden. Bij heel
wat andere vaccins – bv. de meeste kindervaccins – is het
noodzakelijk om niet één, maar om twee, drie of zelfs vier keer
te vaccineren. Weer andere worden best elke tien jaar herhaald
(bv. tegen tetanus).
het griepseizoen te doorstaan. Maar in de meeste gevallen geeft
het griepvaccin niet meer dan 6 tot 9 maanden bescherming.
Vlieg je 10 maanden na je vaccinatie naar Australië of Zuidoost
Azië, en wordt je dan geconfronteerd met een griepvirus dat in
het vaccin zat, dan kan je toch nog ziek worden.
Maar een griepvaccin hoeft niet levenslang te beschermen omdat
het griepvirus door antigene drift toch zijn oppervlakte-eiwitten
wijzigt en zo weer aan de opgebouwde afweer ontsnapt.
Een griepvaccin wordt normaal maar 1 keer toegediend per
seizoen en de immuunrespons is doorgaans sterk genoeg om
Hulpstoffen
In sommige gevallen is het niet voldoende om in een vaccin
alleen maar het virus of de HA-eiwitten te stoppen. Dit
was bijvoorbeeld het geval bij het vaccin dat in 2009 werd
aangemaakt tegen het pandemische A(H1N1)pdm09-virus. Dit
was een monovalent (enkel gericht tegen het pandemisch
virus) vaccin. Om in korte tijd voldoende dosissen van dit
vaccin te kunnen produceren, werd er noodgedwongen minder
afweeropwekkende virusmateriaal per dosis in verwerkt dan bij
een normaal seizoensgriepvaccin.
Om toch een voldoende immuunrespons te krijgen, werd aan het
A(H1N1)pdm09-vaccin een zogenoemd ‘adjuvant’
facts
series
Griepvirus
22
toegevoegd. Dit is een stof, of mengsel van stoffen, dat mee
moet helpen om een sterke immuunrespons op te wekken. Een
adjuvant ‘prikkelt’ het immuunsysteem om te reageren, en/
of het activeert onze lichaamscellen die het virale materiaal
‘presenteren’ aan de cellen van de afweer. Deze prikkeling
gaat soms gepaard met een extra, zij het gecontroleerde,
ontstekingsreactie. M.a.w. de tijdelijke bijwerkingen van het
vaccin kunnen groter zijn bij het gebruik van een hulpstof of
adjuvant.
De productie van griepvaccins
De basistechnologie om griepvaccins te maken, gaat terug
tot de jaren 1940. Om een griepvaccin te maken worden
griepvirussen in bulk aangemaakt. Dit kan op twee manieren:
(1) in kippeneieren of (2) in een cellijn die in het laboratorium
in een cultuurmedium wordt opgegroeid. In het overgrote deel
van de gevallen gebeurt de productie van het virus in bevruchte
kippeneieren. Voor de productie van 2 miljoen trivalente vaccins
– het jaarlijkse aantal vaccins dat in België wordt toegediend –
worden 2 miljoen eieren gebruikt. Eén eitje pervaccin, dus.
De productie van griepvaccins met behulp van cellijnen zal
waarschijnlijk in de komende jaren toenemen. Het voordeel van
dit systeem is dat de ontwikkelingstijd van een nieuw vaccin
er licht mee verkort, en dat het productiesysteem betrouwbaarder
is. Want stel je maar eens voor dat er een vogelgriepvirus uitbreekt
bij de kippen die de eieren produceren voor de productie van
griepvirusvaccins ...toegevoegd. Dit is een stof, of mengsel van
stoffen, dat mee moet helpen om een sterke immuunrespons op te
wekken. Een adjuvant ‘prikkelt’ het immuunsysteem om te reageren,
en/of het activeert onze lichaamscellen die het virale materiaal
‘presenteren’ aan de cellen van de afweer. Deze prikkeling gaat soms
gepaard met een extra, zij het gecontroleerde, ontstekingsreactie.
M.a.w. de tijdelijke bijwerkingen van het vaccin kunnen groter zijn
bij het gebruik van een hulpstof of adjuvant. In het geval van het
pandemische vaccin waren ‘olie-in-water’-adjuvantia toegevoegd.
Verschillende soorten vaccins
Er worden verschillende soorten griepvaccins gemaakt. Hun doel is echter steevast
hetzelfde: een voldoende performante immuunrespons opwekken, zonder de gevaccineerde
ziek te maken. Het griepvaccin kan bestaan uit een heel (gedood) virus, een gesplitst virus,
enkel de HA- en NA-eiwitten (subunit vaccin)of het kan een levend verzwakt griepvirus
zijn. De vaccins die in België worden toegediend bestaan meestal uit een gesplitst virus.
De vaccins die bestaan uit heel (gedood) virus, roepen doorgaans een iets sterkere
immuunreactie op.
Het initiële basisproduct voor het griepvaccin zijn altijd de griepvirussen die in de eieren
of cellijn worden geproduceerd. Die virussen worden, afhankelijk van het type vaccin, op
een bepaalde manier bewerkt. Om viruspartikels te inactiveren wordt formaline betapropiolactone gebruikt. Of men behandelt het gezuiverde virus met detergenten of
organische solvents waardoor de lipidenmantel (de basis van het kapsel rond het virus)
uiteenvalt.
Subeenheidvaccins, die enkel de HA- en NA-eiwitten bevatten, worden verkregen door een
detergentbehandeling gevolgd door zuiveing van de HA- en NA-eiwitten.
Levend verzwakte vaccins zijn gebaseerd op influenzavirussen die zich goed
vermenigvuldigen bij lage temperatuur (30°C) maar niet bij 37°C. Ze repliceren dus in de
bovenste luchtwegen maar niet in de longen. Die replicatie is voldoende voor de opbouw
van een afweerreactie en maakt de meeste mensen niet ziek. Levend verzwakte vaccins
zijn geen groot commercieel succes en bieden in de praktijk nauwelijks voordelen tegenover
andere vaccins. Een voordeel is echter dat ze niet met een injectienaald moeten worden
ingebracht maar door middel van een neusspray worden toegediend.
heel virus
subunit-vaccin
(oppervlakte-eiwit)
gesplitst virus
levend
verzwakt
facts
series
23
Griepvirus
7
Griepvaccinatie
Een nieuw vaccin kost tijd
Bijna elk jaar moeten de vaccinproducenten een nieuw
griepvaccin ontwikkelen. Als ze geluk hebben, zijn alle drie de
stammen in het trivalente vaccin identiek aan deze van het jaar
ervoor. In dat geval, zoals voor het griepseizoen van 2011 – 2012,
hoeven ze niets nieuws te ontwikkelen.
Als ze pech hebben moeten ze alle drie de stammen in het
vaccin vervangen, zoals voor het griepseizoen 2008 – 2009. In
de meeste gevallen moeten ze een of twee van de stammen in
het vaccin vervangen.
facts
series
Griepvirus
24
De fabrikanten kunnen pas met de ontwikkeling van de
nieuwe vaccinstammen starten, als de aanbeveling voor de
samenstelling van het trivalente vaccin bekend is gemaakt.
Meestal gebeurt dat in het voorjaar. Aangezien vanaf eind oktober
gevaccineerd moet worden, hebben de fabrikanten 7 maanden de
tijd om het nieuwe vaccin rond te krijgen. Normaal gesproken is
dat voldoende, maar soms blijkt een bepaalde stam zich niet zo
gemakkelijk grootschalig te vermenigvuldigen en dan wordt het
wel eens krap.
8
Naar een universeel
griepvaccin?
Het zou voor de wereldgezondheid een grote sprong voorwaarts
zijn wanneer we griep beter onder controle zouden krijgen. Als
mensen niet meer ziek zouden worden van de griep, zou dit
vanuit maatschappelijk oogpunt enorme besparingen opleveren.
Maar ook op het vlak van menselijk leed, morbiditeit en zelfs
mortaliteit, zou het vermijden van de jaarlijkse griepepidemie, én
van de regelmatig terugkerende grieppandemieën, een bijzonder
positief effect hebben.
Meer vaccineren, zou kunnen helpen om deze doelstelling te
bereiken. We zouden echter nog een veel grotere stap kunnen
zetten wanneer we niet meer jaarlijks een nieuw griepvaccin
moesten toedienen. Maar net zoals voor kinkhoest, bof of
de mazelen konden beschikken over een vaccin dat veel
langduriger effectief was tegen alle griepvarianten.
Verschillende onderzoeksgroepen, waaronder de VIB-UGentonderzoeksgroep van Xavier Saelens12 en Walter Fiers, werken
dan ook aan de ontwikkeling van een universeel griepvaccin.
Een universeel griepvaccin zou werken tegen alle verschillende
varianten van het griepvirus, ook de varianten die door antigene
shift en antigene drift van samenstelling wijzigen. Dergelijke
griepvaccins proberen een blijvende immuunrespons op te
wekken tegen componenten van het virus die niet verschillen
tussen griepvarianten en die ook in de tijd niet of nauwelijks
wijzigen.
Het VIB-onderzoek concentreert zich op het M2-eiwit. Dit eiwit
vormt een ion-kanaal dat de lipidenmantel rond het virus
doorboort. Het
M2-eiwit is echter in veel minder grote aantallen aanwezig dan
het NA- en vooral het HA-eiwit. Het M2-eiwit ligt ‘letterlijk’ in de
schaduw van die andere eiwitten.
Waarom kozen de VIB-onderzoekers voor het M2-eiwit? Het
deel van het M2-eiwit dat aan de oppervlakte van het virus
ligt – het ‘ecto-domein’ – is nauwelijks veranderd sinds de
eerste menselijke influenzastam in 1933 werd geïsoleerd. Door
het ecto-domein van het M2-eiwit (M2e) te koppelen aan het
‘core’-eiwit van het Hepatitis B-virus (HBc) werd een fusieeiwit verkregen dat een langdurige bescherming opwekt tegen
influenza-A-virussen.
Een experimenteel vaccin, dat niet alleen het M2e-HBc fusieeiwit bevat, maar ook een adjuvant, werd in 2007 door het
bedrijf Acambis succesvol getest bij mensen in een fase I
klinische proef. De verdere ontwikkeling van het vaccin is nu in
handen van Sanofi-Pasteur (dat Acambis heeft overgenomen).
Intussen werkt de VIB-onderzoeksgroep wel verder aan het
ontrafelen van de mechanismen waarop dit fusie-eiwit de
afweer stimuleert. Daarnaast ontwikkelen ze nieuwe fusieeiwitten, onder meer een eiwit dat de driedimensionale
structuur van de buitenzijde van het M2-ionkanaal volledig
nabootst. Dit fusie-eiwit blijkt in muizen alleszins een degelijke
immuunrespons op te roepen13 .
De toekomst zal echter moeten uitwijzen of dergelijke, brede en
langdurige griepvaccins een toekomst hebben. Of we werkelijk
in staat zullen zijn om ons met één prik te bevrijden van het
griepvirus. Ons hele leven lang. De tijd zal het leren. De VIBonderzoekers werken intussen naarstig verder.
12 h
ttp://www.vib.be/nl/mens-en-gezondheid/Pages/Op-weg-naar-een-universeel-griepvaccin.aspx
http://www.vib.be/en/research/scientists/Pages/Xavier-Saelens-Lab.aspx
13 Bakkouri et al, (2011), J.Immunol. Jan 15; 186(2):1022-31
facts
series
25
Griepvirus
facts
series
Griepvirus
26