beinvloedende factoren voor succesvolle cognitieve veroudering
advertisement
Academiejaren 2010-2012 BEINVLOEDENDE FACTOREN VOOR SUCCESVOLLE COGNITIEVE VEROUDERING: EEN REVIEW VAN LONGITUDINALE POPULATIESTUDIES Debbie DE SMET Promotor: Prof. Dr. G. Vingerhoets MASTER IN DE GENEESKUNDE “De auteur en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.” Datum: Debbie De Smet Prof. Dr. G. Vingerhoets Voorwoord Deze scriptie werd geschreven in het kader van de opleiding Master in de Geneeskunde aan de Universiteit van Gent. Eerst en vooral wens ik mijn promotor, prof dr. Guy Vingerhoets, te bedanken voor het aanreiken van dit boeiend onderwerp en de begeleiding van deze scriptie. Hij liet me toe op mijn eigen manier en eigen tempo verder te werken en gaf steeds de nodige feedback en tips. Verder zou ik ook mijn mama, Nicole Lancksweerdt, willen bedanken voor het zorgvuldig nalezen van mijn scriptie alsook mijn beide ouders voor de steun die ze me hebben gegeven gedurende mijn ganse opleiding. Ten slotte nog een bedanking aan prof dr. Eric Achten, om commissaris te willen zijn van deze scriptie. Dit was een zeer interessant onderwerp met een grote maatschappelijke impact, waar ik me dan ook met plezier in verdiept heb. Inhoudstafel 1. Abstract ...............................................................................................................................................1 2. Inleiding ..............................................................................................................................................4 3. Methodologie.......................................................................................................................................6 4. Onderzochte factoren ..........................................................................................................................8 4.1 Vasculaire factoren......................................................................................................................8 4.1.1 Bloeddruk ........................................................................................................................8 4.1.2 Diabetes ...........................................................................................................................9 4.1.3 Carotis Intima media thickness .......................................................................................9 4.1.4 Polsgolfsnelheid en polsdruk.........................................................................................10 4.1.5 Cholesterol.....................................................................................................................11 4.1.6 Cardiovasculaire ziekten ...............................................................................................11 4.2 Genetische factoren ...................................................................................................................12 4.2.1 ApoE epsilon 4 ..............................................................................................................13 4.2.2 COMT ...........................................................................................................................15 4.3 Voeding en drankinname...........................................................................................................16 4.3.1 Homocysteïne/Folaat/vitB6/vitB12...............................................................................16 4.3.2 Mediterraans dieet en eetpatroon volgens Healthy Eating Index-2005.........................17 4.3.3 Zinkinname....................................................................................................................17 4.3.4 Alcohol ..........................................................................................................................18 4.4 Lichaamsfuncties.......................................................................................................................19 4.4.1 Pulmonale functie..........................................................................................................19 4.4.2 Sensorische functie........................................................................................................20 4.4.2.1 Gehoor ...................................................................................................................20 4.4.2.2 Visus......................................................................................................................21 4.5 Socio-economische factoren......................................................................................................22 4.5.1 Sociale factoren .............................................................................................................22 4.5.2 Educatie .........................................................................................................................24 4.6 Usus en alledaagse activiteiten ..................................................................................................24 4.6.1 Usus ...............................................................................................................................24 4.6.1.1 Sigaretten..............................................................................................................24 4.6.1.2 Medicatie ..............................................................................................................25 4.6.1.2.1 Psychotrope medicatie...............................................................................25 4.6.1.2.2 NSAID’s/aspirine ......................................................................................26 4.6.2 Alledaagse activiteiten...................................................................................................26 4.7 Fysieke en mentale kenmerken .................................................................................................27 4.7.1 Fysieke kenmerken ........................................................................................................27 4.7.1.1 Parameters van obesitas + distributie van lichaamsvet......................................27 4.7.1.2 Hormonale status en hormonentherapie ...........................................................28 4.7.2 Mentale kenmerken .......................................................................................................29 4.7.2.1 Depressieve symptomen ....................................................................................29 4.8 Varia ..........................................................................................................................................30 4.8.1 Geslacht .........................................................................................................................30 4.8.2 Allostatische lading .......................................................................................................31 4.8.3 Tandpathologie ..............................................................................................................32 4.8.4 Metabool syndroom.......................................................................................................32 4.8.5 Chronische ziekten ........................................................................................................34 4.8.6 Blootstelling aan lood....................................................................................................34 4.8.7 Verwerkingssnelheid .....................................................................................................34 5. Mogelijke interventies om succesvol te verouderen..........................................................................35 5.1 Geheugentraining ......................................................................................................................35 5.2 Levensstijlwijziging ...................................................................................................................35 6. Conclusie ...........................................................................................................................................36 7. Referentielijst ....................................................................................................................................42 1. Abstract De sterke achteruitgang in cognitieve functie bij ouderen is heden ten dage een zorgwekkend maatschappelijk probleem gezien de steeds ouder wordende bevolking. Talrijke cross-sectionele studies zijn reeds uitgevoerd om verbanden na te gaan tussen uiteenlopende factoren en de cognitieve functie. Nochtans bestaan er op de dag van vandaag nog vele vragen over wat nu juist de oorzaken zijn van cognitieve achteruitgang. Zulke causale verbanden kunnen enkel door middel van longitudinale studies worden vastgesteld. Deze review geeft een overzicht van een aantal factoren die door één of meerdere longitudinale populatiestudies werden onderzocht. Longitudinale studies zijn er tot nu toe nog niet in geslaagd een verband aan te tonen tussen een hoge bloeddruk en cognitieve achteruitgang; wel werd een associatie gevonden tussen hypertensie en gedaalde prestatie op de Word Fluency Test. Ook werd geen verband gevonden tussen het cholesterolgehalte in het bloed en cognitieve functie. Voor diabetes mellitus, de polsdruk en de polsgolfsnelheid werden associaties gevonden maar dit enkel op bepaalde cognitieve domeinen. Nog geen consensus is bereikt voor wat de invloed van de carotis intima-media-thickness betreft. In het kader van cardiovasculaire ziekten bleken parameters van cardiovasculaire ziekten geassocieerd met milde cognitieve achteruitgang (MCI), terwijl voor congestief hartfalen gesuggereerd werd dat niet deze factor op zich, maar eerder een geassocieerde cardiovasculaire risicofactor verantwoordelijk zou zijn voor het gevonden verband met de cognitieve functie. Ook genetische voorgeschiktheid werd nagegaan, waarbij de aanwezigheid van het APOE- 4 genotype en het hebben van een Val-allel voor wat het COMT-genotype betreft, geassocieerd bleken met een grotere cognitieve achteruitgang t.o.v. respectievelijk het niet hebben van het APOE- 4 genotype en het hebben van een Met-allel. Bijkomend werden interacties tussen genen en dieet gesuggereerd. Dieet bleek ook een afzonderlijk effect te hebben. Zo was het volgen van een mediterraans eetpatroon geassocieerd met een verminderde daling in cognitieve functie; een eetpatroon volgens de HEI-2005 alsook het toevoegen van zinksupplementen aan de voeding vertoonden dan weer geen associatie met de cognitie. Een laag folaat gehalte, eerder dan een hoog homocysteïne gehalte (beide komen geassocieerd voor), was geassocieerd met cognitieve achteruitgang in tegenstelling tot een laag vitamine B6 of vitamine B12 gehalte waarvoor geen associaties zijn vastgesteld. Bij onderzoek naar de invloed van alcohol kwam naar voor dat een minimale tot matige alcoholinname gelinkt was aan een geringere achteruitgang in cognitieve functie t.o.v. volledige alcoholabstinentie. 1 Biologische metingen van lichaamsfuncties toonden associaties aan met cognitieve achteruitgang, meerbepaald voor een gedaalde longfunctie (gedaald FEV1) en voor een gedaalde visus. Een gedaald FEV1 was enkel geassocieerd met prestatie op testen van fluid intelligence. Over de invloed van metingen van gehoor werd geen consensus bereikt. Het sociaal netwerk bleek geassocieerd met cognitieve achteruitgang, terwijl voor sociale participatie tegenstrijdige resultaten werden gevonden. Een educatie van minder dan 12j was ook geassocieerd met cognitieve achteruitgang. Roken alsook het gebruik van psychotropica bleken niet significant geassocieerd met cognitieve achteruitgang, in tegenstelling tot NSAID en aspirine gebruik waarbij respectievelijk een kleinere en grotere cognitieve achteruitgang gevonden werd. Voor alledaagse activiteiten werd een verband gevonden dat later vals bleek te zijn. Parameters van obesitas (BMI, taille-omtrek en taille-heup-verhouding) waren geassocieerd met een cognitieve achteruitgang op bepaalde domeinen. Enkel bij diabeten werd een associatie gevonden tussen totale vetmassa en centrale obesitas enerzijds en cognitieve achteruitgang anderzijds. De productie van pro-inflammatoire cytokines bij diabetes mellitus of het synergistisch effect tussen centrale obesitas en hypertensie bij diabetespatiënten zouden hiervoor verantwoordelijk kunnen zijn. De hormonenstatus tijdens menopausale transitie alsook postmenopausale hormonentherapie bleken niet van invloed te zijn voor het verloop van de cognitieve functie. Depressieve symptomen werden meermaals gelinkt aan cognitieve achteruitgang. Hierbij bleken depressieve symptomen bij mannen het grootste risico in te houden. Studies die enkel het geslacht als risicofactor onderzoeken, zijn momenteel nog niet voorhanden. Verder werden nog associaties vastgesteld voor uiteenlopende risicofactoren waaronder allostatische lading, tandpathologie, metabool syndroom, beroerte, blootstelling aan lood en verwerkingssnelheid. In de toekomst moet nog verder onderzoek verricht worden, enerzijds om discrepanties in de resultaten van de bestaande studies te verklaren en anderzijds om bijkomende informatie te leveren waar nodig. Wat momenteel al kan toegepast worden om de cognitieve functie langer te behouden, zijn een genetische screening naar het APOE- 4 genotype. Er is nog onvoldoende bewijs voorhanden om een screening naar het Val-allel voor het COMT genotype uit te voeren. Voor depressieve symptomen zou nog moeten nagegaan worden of interventies die de depressieve symptomen reduceren, invloed hebben op de cognitieve functie. 2 Ook kunnen wijzigingen in levensstijl worden ingesteld, met name een aangepast eetpatroon en een minimaal tot matig alcoholgebruik (hiervoor bestaat wel nog geen objectieve grenswaarde). Voor aanpassingen in/aan rookgedrag, medicatiegebruik inclusief hormonentherapie, sociale factoren, alledaagse activiteiten, educatie en tandhygiëne zou nog bijkomend onderzoek moeten verricht worden vooraleer deze kunnen worden uitgevoerd. Longitudinale studies die de invloed van lichaamsbeweging nagaan, ontbreken voorlopig ook nog. Wel bestaat er bewijs van een voordelig effect van een geheugentraining op het behoud van cognitieve functie. 3 2. Inleiding Elke activiteit van het dagelijkse leven is mogelijk door en wordt beïnvloed door het cognitief vermogen. Van de meest ingewikkelde handeling tot de meestal banale activiteit: alles wat we doen, hangt af van ons vermogen om te begrijpen en te interageren met ons omgeving. Het begrip ‘cognitieve functie’ is een multidimensioneel begrip: het omvat een verzameling van functies, waaronder algemeen intellectueel vermogen, geheugen, taal, visueel-ruimtelijke vaardigheden, perceptie en complex probleemoplossend vermogen (1). Elk van deze functies zijn representatief voor een aantal cognitieve domeinen. Hoe de cognitieve functie evolueert met de leeftijd bij ‘normale’ individuen, hangt af van welke cognitieve functie onderzocht wordt. Vele studies hebben aangetoond dat cognitieve verandering niet uniform is en dat sommige cognitieve functies sneller achteruitgaan dan andere (2,3,4). De ‘crystallized abilities’ (vaardigheden en kennis verworven door ervaring) nemen bijvoorbeeld toe tot de zesde of zevende levensdecade, en nemen enkel af in de late ouderdom (5). Geheugen en cognitieve snelheid daarentegen vertonen meestal een continue lineaire achteruitgang tijdens het vroege volwassen leven, met eventueel een versnelde achteruitgang in de late ouderdom. Sinds lange tijd is al veel bekend over de risicofactoren voor een versnelde leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang, maar pas sinds het laatste decennium werd uitvoerig onderzoek verricht naar een causale relatie tussen de risicofactor en de cognitieve functie. Het doel van deze scriptie is nagaan aan de hand van bestaande literatuur welke factoren een positieve invloed kunnen hebben op cognitieve veroudering, met andere woorden welke factoren bijdragen tot succesvolle cognitieve veroudering. Dit laatste wordt gedefinieerd als de mate waarin een persoon capabel is om effectief te interageren met de omgeving en te adapteren aan leeftijdsgerelateerde veranderingen (1). Succesvolle ouderen zijn dus degene die een minimale verstoring hebben van hun gewoonlijke niveau van functioneren. Hierbij moet benadrukt worden dat deze scriptie zich zal beperken tot normaal cognitief functionerende individuen en niet zal handelen over dementie. Dementie is een syndroom, gekenmerkt door meerdere cognitieve stoornissen, waaronder geheugenstoornissen en minimum één van de volgende cognitieve stoornissen: afasie (taalstoornis), apraxie (verminderd vermogen om motorische activiteiten uit te voeren ondanks een intacte motorische functie), agnosie (stoornissen in het herkennen of identificeren van voorwerpen ondanks een intacte zintuiglijke waarneming) of een stoornis van de uitvoerende functies (d.w.z. plannen maken, organiseren, volgorde aanbrengen, abstract denken). Verder zijn een verstoring van het sociaal of beroepsmatig functioneren en een progressief verloop vereist om volgens de DSM-IV criteria (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4e revisie) te spreken van dementie. 4 Een ander begrip dat een woordje uitleg vereist, is de MCI (mild cognitive impairment, milde cognitieve achteruitgang). Het betreft een transitioneel stadium tussen normaal verouderen en dementie dat vaak wordt gebruikt om niet-demente oudere personen met milde cognitieve achteruitgang en zonder significante beperkingen in onder te brengen (6). Personen met MCI worden geacht een groter risico te hebben op dementie. Hoewel er tot op heden geen farmacologische behandeling bestaat die de progressie van MCI naar dementie uitstelt, bestaat er wel enig bewijs van korte-termijn-voordelen met acetylcholinesterase-inhibitoren (7). 5 3. Methodologie Daar ten opzichte van cross-sectioneel onderzoek longitudinaal onderzoek een meerwaarde heeft, beperkt deze literatuurstudie zich tot een review van longitudinale populatiestudies (meerbepaald prospectieve cohorte studies). Longitudinale studies hebben namelijk het voordeel een tijdsverband te kunnen detecteren en zijn geschikter om oorzakelijke verbanden op te sporen. Design van een prospectieve cohorte studie. De onderzoeker neemt een staal (vierkant) uit de populatie (cirkel), onderzoekt of de risicofactor (grijze zone) aanwezig is en gaat na of ziekte (vette kader) optreedt tijdens de follow-up. De groep waarin de risicofactor afwezig is, wordt de controlegroep genoemd (niet steeds aanwezig). Ziekte wordt in deze context beschouwd als het optreden van (milde) cognitieve achteruitgang. Bron: Designing Clinical Research (third edition) – Stephen B. Hulley et al. De longitudinale studies werden eerst gezocht aan de hand van de databank Pubmed m.b.v. de Boleaanse operator ‘AND’. De zoektermen ‘longitudinal study’ en ‘cognitive function’ werden ingevoerd, wat 282 zoekresultaten opleverde. Artikels werden geselecteerd aan de hand van enkele criteria. Daar het doel van deze studie het nagaan van cognitieve veroudering bij gezonde volwassenen is, werden alle studies waarin de deelnemers kinderen waren en/of volwassenen met een pathologische aandoening (onder meer borstcarcinoom, schizofrenie en dementie) geëxcludeerd. Studies waarin de cognitieve functie enkel werd geëvalueerd op basis van de Mini-Mental State Examination (MMSE), de gewijzigde Mini-Mental State Examination (3MSE) of andere screeningstesten (Cognitive Abilities Screening Instrument, Short Portable Mental State Questionnaire) werden eveneens geëxcludeerd uit deze review aangezien dergelijke testen slechts een beperkte weergave van de cognitieve functie kunnen achterhalen. Ook cross-sectionele resultaten uit longitudinale studies, retrospectieve cohorte studies en artikels die enkel in het Chinees of Japanees beschikbaar waren, werden niet opgenomen in 6 deze tabel. Verder werd, gezien het grote aantal artikels dat nog in aanmerking kwam voor deze review, een criterium voorzien voor het aantal deelnemers aan de studie. De grenswaarde werd vastgelegd op 200 deelnemers en alle studies met minder dan 200 deelnemers werden niet opgenomen in deze review. Een groot deel van de artikels die hierna nog in aanmerking kwamen, waren niet elektronisch beschikbaar op Pubmed. Voor deze artikels werd verder gezocht op Web of Science (Web of Knowledge) en indien daar niet elektronisch beschikbaar, werd tweemaal ge-e-maild naar een auteur van de studie (meestal de eerste auteur, tenzij van deze persoon geen e-mailadres werd teruggevonden). Artikels waarvan geen elektronische versie werd gevonden en waarvoor geen respons van de auteur werd gekregen, konden niet worden opgenomen in deze review. De geselecteerde artikels werden weergegeven in een overzichtstabel, die als adnex werd toegevoegd aan deze scriptie. Artikels werden er chronologisch gerangschikt van oudste naar recentste studie. Voor elk artikel werden, naast de auteur en het jaar van publicatie, de studieduur, de in- en exclusiecriteria, de onderzochte – potentieel beïnvloedende – variabelen, de verrichte onderzoeken en de belangrijkste onderzoekresultaten weergegeven. 7 4. Onderzochte factoren 4.1 Vasculaire factoren 4.1.1. Bloeddruk Drie longitudinale studies handelden over de invloed van de bloeddruk op het verloop van de cognitieve functie over de follow-up periode. Hebert et al. (8) vonden geen verband tussen ofwel een hoge systolische bloeddruk ofwel een hoge diastolische bloeddruk bij aanvang van de studie en cognitieve achteruitgang tijdens de follow-up periode. Ook Knopman et al. (9) stelden geen verband vast tussen de aanwezigheid van hypertensie en cognitieve achteruitgang op de Digit Symbol Substitution (DSS) subtest van de Wechsler Adult Intelligence Scale – Revised (WAIS-R); wel was hypertensie onafhankelijk geassocieerd met cognitieve achteruitgang op de Word Fluency test in deze studie. Verder vonden Posner et al. (10) geen verband tussen de aanwezigheid van hypertensie na de leeftijd van 65 jaar en veranderingen in geheugen, taal of visueel-ruimtelijke/globale cognitie over de follow-up periode. Knopman et al. en Posner et al. vonden tegenstrijdige resultaten met betrekking tot de invloed van hypertensie op de achteruitgang op het gebied van taal. Daar waar Posner et al geen verband vonden tussen de aanwezigheid van hypertensie en verschillende taaltesten, vonden Posner et al. wel een verband tussen de aanwezigheid van hypertensie en achteruitgang op de Word Fluency Test. Zowel Knopman et al. als Posner et al. definieerden hypertensie als een systolische BD> 140 mmHg, een diastolische BD>90 mmHg of gebruik van antihypertensieve medicatie. In beide studies werd hypertensie enkel geanalyseerd volgens zijn aan- of afwezigheid; geen analyse van de ernst van de hypertensie werd uitgevoerd. De follow-up duur was dubbel zo lang bij Knopman et al. t.o.v. Posner et al., wat maakt dat de resultaten van de eerste betrouwbaarder zijn. De studie van Posner et al. gebruikte echter iets meer gedetailleerde neuropsychologische testen, wat de betrouwbaarheid van deze resultaten dan weer verhoogt. Bijkomend onderzoek zou moeten verricht worden om de invloed van hypertensie kwantitatief na te gaan en tevens na te gaan welk effect de behandeling van hypertensie op cognitieve functieverandering heeft. 8 4.1.2. Diabetes Van diabetes spreekt men wanneer het nuchter glucose gehalte groter dan of gelijk is aan 126 miligram per deciliter. Knopman et al. (9) onderzochten de invloed van diabetes als vasculaire risicofactor op cognitieve achteruitgang gedurende de follow-up periode. Men vond dat voor de Digit Symbol Substitution (DSS) test diabetes onafhankelijk geassocieerd was met achteruitgang in prestatie. Geen interactie werd gevonden tussen diabetes en andere (vasculaire) risicofactoren. In deze studie werden eveneens potentiële specifieke relaties tussen risicofactoren en cognitieve testen gezien. Diabetes en hypertensie - 2 risicofactoren met een sterke vasculaire component - waren geassocieerd met achteruitgang in 2 niet-geheugen testen, terwijl APOE 4 genotype – dat het sterkst geassocieerd is met het risico op de ziekte van Alzheimer – geassocieerd was met gedaalde prestatie in geheugentesten. Deze bevindingen zijn consistent met het “vasculair-aandacht en Alzheimeranamnestisch” model, dat stelt dat vasculaire ziekten en vasculaire risicofactoren gepaard gaan met achteruitgang in aandacht en executieve functie, terwijl een risicofactor voor de ziekte van Alzheimer gerelateerd is aan achteruitgang in geheugenfunctie. Waarschijnlijk is het een oversimplificatie om ervan uit te gaan dat een risicofactor een perfecte specificiteit heeft voor een bepaald type van cognitieve functie. Deze resultaten zijn van belang omdat diabetes een conditie is die agressiever kan worden aangepakt tijdens het middelbare leven. Wel dient opgemerkt te worden dat in deze studie enkel de aan- of afwezigheid van diabetes werd nagegaan en geen kwantificering van de ernst werd verricht. 4.1.3. Carotis intima-media-dikte Hoewel cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekten gekende risicofactoren zijn voor cognitieve stoornissen en dementie, is er weinig geweten over de relatie tussen vasculaire gezondheid en cognitie bij individuen zonder deze ziekten. Carotis intima-media-dikte (IMT) – de dikte van de twee binnenste lagen van de arteriële vaatwand - is een maat voor subklinische vasculaire ziekte. Wendell et al. (11) onderzochten de invloed ervan op cognitieve verandering over de follow-up periode bij individuen vrij van vasculaire en neurologische ziekten. Uit de resultaten bleek dat grotere IMT gepaard ging met een meer uitgesproken cognitieve achteruitgang, vooral op het domein van geheugen. Subklinische vasculaire ziekte wordt momenteel beschouwd als een potentieel mechanisme via dewelke het risico op beroerte zich vertaalt in een gereduceerde cognitieve functie (12) en de resultaten van deze studie versterken het vermoeden van zo’n pathway. Subklinische vasculaire ziekte kan direct of indirect de cognitie beïnvloeden door een variëteit aan mechanismen. Het is geweten dat er een verband bestaat tussen de vaatwanddikte (IMT) in de carotis en de mate van atherosclerose. 9 Metingen van atherosclerose in de carotis zijn geassocieerd met verschillende cardiovasculaire risicofactoren, waaronder demografische, metabolische, immunologische factoren en levensstijlfactoren, die op hun beurt geassocieerd zijn met lagere prestaties op testen van cognitieve functie (13,14,15). Dit suggereert het belang van een vroegtijdige interventie om atherosclerose uit te stellen of terug te dringen en zo de vasculaire gezondheid te verbeteren vooraleer symptomen zich manifesteren. Andere voorgestelde mechanismen zijn die van een gemeenschappelijke genetische kwetsbaarheid (b.v. de aanwezigheid van het APOE- 4 allel), chronische cerebrale hypoperfusie, subklinische micro- en macro-cerebrovasculaire ziekte en andere geassocieerde structurele hersenveranderingen, zoals corticale atrofie (16,17,18,19). Knopman et al. (9) vonden in tegenstelling tot Wendell et al. geen associatie tussen de carotis IMT bij aanvang en cognitieve veranderingen. Voor deze tegenstrijdige bevindingen kunnen volgende verklaringen mogelijk zijn. Eerst en vooral is er een verschil in generaliseerbaarheid van de resultaten: daar de studie van Wendell et al. zich baseerde op hoog opgeleide deelnemers, zijn hun resultaten weinig generaliseerbaar, terwijl Knopman et al. personen van twee verschillende rassen in hun cohort opnamen, wat meer generaliseerbaar is. Een beperking van de studie van Knopman et al. is dan weer dat enkel beperkte neuropsychologische testen werden uitgevoerd, daar waar bij de studie van Wendell et al. uitgebreide neurologische testen werden verricht. Voor het bepalen van de carotis IMT werd zowel in de studie van Wendell et al. als in die van Knopman et al. slechts één enkele meting uitgevoerd. Beide studies hebben een vergelijkbare follow-up duur, met slechts drie jaar verschil tussen beide. Bijkomend onderzoek zou dus moeten verricht worden om één van beide resultaten kracht bij te zetten. 4.1.4. Polsgolfsnelheid en polsdruk De polsdruk (pulse pressure, PP), gelijk aan de systolische bloeddruk van de aorta min de diastolische bloeddruk van de aorta, en de polsgolfsnelheid (pulse wave velocity, PWV), de snelheid waarmee het bloed door de aorta stroomt, zijn beide markers van arteriële stijfheid. Waldstein et al. (20) vonden dat een versnelde toename in PP en een hogere PWV bij aanvang gepaard gingen met cognitieve achteruitgang op testen van verbaal en non-verbaal leren en geheugen en op een meting voor cognitieve screening gewogen voor geheugen en concentratie. De personen met versnelde toename van PP vertoonden ook een achteruitgang op een test van concentratie, en degene met een hogere PWV bij aanvang vertoonden ook een achteruitgang op een test van uitgestelde herinnering. Dit resultaat suggereert dat de PWV en PP als markers van arteriële stijfheid geassocieerd zijn met cognitieve achteruitgang. Agressieve behandeling van risicofactoren voor arteriële stijfheid zouden kunnen helpen om de cognitieve functie te bewaren bij het verouderen. Er zijn verschillende directe en 10 indirecte mechanismen via dewelke de PWV en PP zouden kunnen leiden tot gedaalde cognitieve prestaties. Ten eerste, omdat de hersenen niet beschermd zijn tegen het pulsatiel karakter van de bloedflow, kunnen stijgingen in pulsatiliteit geassocieerd met arteriële stijfheid de distale bloedvaten in de hersenen beschadigen. Ten tweede, hoewel niet formeel bevestigd, is er de hypothese dat PWV en PP een negatieve invloed hebben op microvasculaire ziekte, macrovasculaire ziekte, cerebrale perfusie en integriteit van de bloed-hersenbarrière (21,22). Ook potentiële invloeden van endotheliale dysfunctie en NO (stikstofoxide) deficiëntie zouden moeten onderzocht worden. Het patroon van de gevonden resultaten in deze studie zou consistent kunnen zijn met elk van bovenstaande mechanismen. Aangezien de deelnemers van deze studie frequent gevolgd werden voor medische comorbiditeiten, stonden de hypertensieve patiënten meestal onder behandeling met antihypertensiva, wat de PP en de PWV zou kunnen verlaagd hebben en dus hun associatie met cognitie zou kunnen onderschat hebben. Bovendien is het zo dat de deelnemers een hoge educatie genoten hadden en voornamelijk blank waren, wat maakt dat de onderzoeksresultaten minder generaliseerbaar zijn naar de volledige populatie. 4.1.5 Cholesterol In tegenstelling tot eerder onderzoek (23), vonden Knopman et al. (9) dat het cholesterol gehalte bij aanvang van de studie geen risicofactor was voor cognitieve achteruitgang tijdens de follow-up periode. Een verschillende design van de studie alsook verschillen in etniciteit zouden aan de basis kunnen liggen van het verschil in gevonden resultaten. 4.1.6 Cardiovasculaire ziekten Barnes et al. (24) gingen het verband na tussen vasculaire ziekte en het risico op milde cognitieve achteruitgang (MCI). Parameters van vasculaire ziekten waren bevestigde voorgeschiedenis van beroerte, TIA (transient ischemic attack), diabetes mellitus of hypertensie; arteria carotis stenose; enkel-arm bloeddruk index en kleine of grote infarcten of witte-stof-ziekten op cerebrale MRI. Ze vonden dat de parameters van vasculaire ziekten geassocieerd waren met een verhoogd risico op MCI. Deze associaties werden niet afgeslankt door correctie voor depressieve symptomen of demografische gegevens. De vasculaire ziekte parameters die het sterkst geassocieerd waren met een groter risico op MCI waren kleine of grote infarcten op MRI en een voorgeschiedenis van diabetes mellitus. Deze studie had een voorname beperking. Om individuen te excluderen die bij aanvang bewijs van cognitieve achteruitgang vertoonden, werd de 3MS gebruikt (Modified Mini-Mental State 11 Examination), dewelke ongevoelig zou kunnen zijn voor zeer milde cognitieve achteruitgang. De gevonden associatie moet dan ook met de nodige voorzichtigheid geïnterpreteerd worden. Almeida et al. (25) gingen na of volwassenen met congestief hartfalen (CHF) een grotere cognitieve achteruitgang vertoonden in vergelijking met ouderen met en ouderen zonder coronaire arteriële aantasting (CAD). Ze vonden dat deelnemers met CHF een grotere cognitieve achteruitgang vertoonden ten opzichte van cardiologisch intacte controles (normale linker ventrikel ejectie fractie (LVEF) en zonder voorgeschiedenis van CAD). Deze achteruitgang was klinisch niet significant. Er werden geen verschillen gevonden tussen personen met CHF en personen met een voorgeschiedenis van CAD met een normale LVEF. Dit laatste suggereert dat het gevonden subtiele verlies in cognitieve functie bij CHF patiënten in vergelijking met de intacte controles een niet-specifieke outcome zou kunnen zijn van gemeenschappelijke cardiovasculaire ziekte en risicofactoren, eerder dan een direct gevolg van CHF. Voorbeelden van risicofactoren die zowel met CHF als CAD geassocieerd zijn, zijn hypertensie, diabetes, roken en obesitas. De manier waarop de data geanalyseerd werden in deze studie vermindert de waarschijnlijkheid dat het gevonden gebrek aan verschil tussen de groepen over de tijd heen te wijten is aan overlevingsbias. Het is wel zo dat de deelnemers van deze studie bestonden uit een groep van gemotiveerde vrijwilligers, wat de externe validiteit van de resultaten zou kunnen beperken. Bovendien hadden de deelnemers met CHF enkel een systolische disfunctie, dus het blijft onduidelijk of deze resultaten kunnen uitgebreid worden naar patiënten met CHF als gevolg van niet-systolische cardiologische pathologie. Verder kan het gegeven dat de deelnemers van deze studie relatief jong waren, ervoor gezorgd hebben dat de negatieve gevolgen van CHF op cognitieve functie afgezwakt werden, hoewel de resultaten van deze studie geen duidelijke interactie tussen leeftijd en CHF vonden voor het effect op cognitieve functie. Ten slotte, aangezien er geen biochemische data werden verzameld, was het niet mogelijk om fysiologische mechanismen te beschrijven die aan de basis zouden kunnen liggen van de cognitieve disfunctie bij CHF patiënten. Verder onderzoek met klinische en biochemische vaststellingen en beeldvorming dienen in de toekomst verricht te worden om een coherente meting van cardiovasculaire ziekte te verkrijgen en een beter inzicht te krijgen in de gerelateerde morbiditeiten. Op basis hiervan zouden preventieve strategieën moeten toegepast worden in de toekomst. 4.2 Genetische factoren Het achterhalen van een genetische voorgeschiktheid kan van groot belang zijn. Ten eerste, omdat hierdoor reeds vanaf het levensbegin personen met een verhoogd risico kunnen geïdentificeerd worden, en ten tweede, omdat dit een niet-wijzigbare factor is die dus een groot risico inhoudt. 12 4.2.1 Apolipoproteïne E epsilon4 genotype Lipoproteïnen zijn noodzakelijk voor de afbraak van vetten uit het bloed. Apolipoproteïne E (ApoE) is de voornaamste component van een subtype van lipoproteïnen genaamd de ‘very low density lipoproteins’ (VLDL). Het gen dat codeert voor ApoE wordt APOE genoemd. Er bestaan drie isovormen van het ApoE, waarvan het ApoE- 4 er een is. Dit wordt gecodeerd door een specifieke versie (allel) van het APOE-gen, meerbepaald het APOE- 4 gen. Een eerste studie die het longitudinaal verband onderzocht tussen het APOE- 4 genotype en cognitieve veranderingen is de studie van Jonker et al. (26). Zij vonden dat bij de deelnemers met normale cognitieve functie bij aanvang van de studie, degenen die drager waren van het APOE- 4 allel significant meer achteruitgang in cognitieve functie vertoonden ten opzichte van de niet-dragers. Bij deelnemers met dementie of minimale dementie bij aanvang van de studie werden geen significante verschillen in cognitieve achteruitgang gevonden tussen dragers en niet-dragers van het APOE- 4 allel. Deze bevindingen suggereren dat de pathofysiologische mechanismen van APOE- 4 een groter effect zouden kunnen hebben op de timing van het ontstaan van de ziekte dan op de progressie van de ziekte, eens de ziekte een klinische drempel heeft bereikt. Dit is consistent met de suggestie van Roses et al. (27) dat het primaire ziekteproces autokatalytisch wordt wanneer de eerste symptomen optreden. Een andere suggestie is deze van Plassman en Breitner (28), namelijk dat massief verlies van primaire targets van het ziekteproces secundaire degeneratie van neuronale structuren induceren. Dergelijke degeneratie zou een snelle achteruitgang in cognitieve functie kunnen produceren die niet noodzakelijk beïnvloed wordt door APOE- 4. Er bestaat een model van pathoanatomische relaties waarbij vasculaire ziektes en vasculaire risicofactoren eerder geassocieerd zijn met verminderde aandacht en executieve functie en waarbij risicofactoren voor Alzheimer eerder geassocieerd zijn met verminderd geheugen. (29,30,31,32,33,34,35,36). Zo’n potentiële specifieke relatie werd ook teruggevonden in de studie van Knopman et al. (9): het APOE- 4 genotype , dat sterkst geassocieerd is met het risico op de ziekte van Alzheimer, was geassocieerd met verminderde prestatie op testen van geheugen (Delayed Word Recall Test, DWR). Echter, in de studie van Knopman et al. werd tevens een associatie gevonden tussen de aanwezigheid van het APOE- 4 allel en verminderde prestatie op de Digit Symbol Substitution Test (DSS), wat geen geheugentest is. Ook bij de studie van Jonker et al. (cfr supra) was de associatie tussen APOE- 4 en cognitieve achteruitgang bij deelnemers met een normale cognitieve functie niet beperkt tot geheugen-gerelateerde functies. Waarschijnlijk is het een oversimplificatie om aan te nemen dat een bepaalde risicofactor een perfecte specificiteit heeft voor een bepaald type van cognitieve functie (9). 13 Ook Riley et al. (37) onderzochten het verband tussen het APOE- 4 allel en cognitieve verandering over de follow-up periode. Cognitief intacte deelnemers die geen kopie hadden van het APOE- 4 allel vertoonden minder cognitieve achteruitgang op elk van de testen; de verschillen in score voor de MMSE (Mini-Mental State Examination) en de Delayed Word Recall bereikten zelfs statistische significantie. Deelnemers die een cognitieve achteruitgang vertoonden maar geen dementie, vertoonden eveneens minder cognitieve achteruitgang op de elk van de testen ten opzichte van degenen die ten minste 1 kopie van het APOE- 4 allel hadden; 3 van de 5 testen bereikten klinische significantie. Dit laatste doet vermoeden dat de associatie tussen APOE- 4 allel en cognitieve prestatie waarschijnlijk niet verklaard kan worden door de aanwezigheid van dreigende preklinische dementie, en is inconsistent met de resultaten van Jonker et al. waarbij geen associatie werd gevonden tussen het hebben van het APOE- 4 allel en cognitieve functie bij personen met (minimale) dementie. Brown et al. (38) vonden eveneens dat de aanwezigheid van het APOE- 4 allel geassocieerd was met een cognitieve achteruitgang over de follow-up periode. Van de verschillende potentieel beïnvloedende factoren die onderzocht werden in deze studie, bleek APOE- 4 genotype zelfs de sterkste voorspeller te zijn van cognitieve achteruitgang. Deze studie van Brown et al. onderzocht tevens of de vitamine B status een invloed had op het risico op het ontwikkelen van globale cognitieve disfunctie bij ouderen met het APOE- 4 genotype. De resultaten toonden geen bewijs van interacties tussen het hebben van het APOE- 4 genotype, een lage vitamine B status en globale cognitieve functie, zowel wanneer cross-sectioneel onderzocht als wanneer longitudinaal onderzocht. Wel werd een enkele significante interactie gevonden tussen de APOE- 4 status, vitamine B6 gehalte en een specifieke test van cognitieve functie. Deelnemers met een APOE- 4 genotype samen met een laag vitamine B6 gehalte kenden een grotere achteruitgang in prestatie op de confrontation naming test. Hieruit kan men afleiden dat het waarschijnlijk is dat er significante interacties zijn tussen dieet en genetische predispositie die kunnen leiden tot slechtere cognitieve functie, maar dat deze interacties ingewikkeld zijn en dat er waarschijnlijk meerdere risicofactoren en protectieve factoren bestaan die bepalen of een persoon al dan niet cognitief disfunctioneel wordt (38). Een majeure beperking van de studie van Brown et al. is dat de deelnemerspopulatie beperkt werd tot goed functionerende ouderen. Mogelijks zou de studie van een populatie zonder deze voorwaarden voor cognitieve functie bij aanvang andere resultaten opgeleverd hebben. Ook Zhao et al. (39), ten slotte, gingen na of het APOE- 4 allel gerelateerd was aan cognitieve achteruitgang. Ze vonden negatieve effecten van het APOE- 4 op het verloop van cognitieve functie, in het bijzonder voor testen van geheugen en semantische vloeiendheid. Deze negatieve effecten werden enkel vastgesteld bij vrouwen. 14 Samenvattend uit voorgaande studies blijkt dat APOE- 4 dus een sterke genetische determinant is van cognitieve disfunctie. In de studie van Brown et al. bleek APOE- 4 de sterkste voorspeller van cognitieve achteruitgang te zijn. 4.2.2 Catechol-O-methyltransferase Catechol-O-methyltransferase (COMT) – een enzym dat de degradatie van dopamine katalyseert – is noodzakelijk voor het behoud van cognitieve functie. Verschillende varianten bestaan van het gen dat codeert voor COMT, en dit resulteert in verschillende genotypes (Val/Val-variant, Val/Met- variant en Met/Met-variant). Het Met/Met-genotype gaat gepaard met een lagere enzymactiviteit. Fiocco et al. (40) vonden dat dragers van het Val-allel een geringere cognitieve achteruitgang vertoonden in de follow-up periode dan dragers van het Met-allel (Val/Val-genotype minder dan het Val/Met-genotype, en dit laatste op zijn beurt minder dan het Met/Met-genotype). Het Val-allel had dus een protectieve invloed op cognitieve achteruitgang in het latere leven en dit zowel bij de blanke als de zwarte ouderen. Terwijl is aangetoond dat het Val/Val-genotype nefaste effecten heeft op de cognitie bij jongere volwassenen (41,42,43), suggereren de resultaten van deze studie dat deze relatie zich niet zou voortzetten naar een oudere populatie, maar juist het omgekeerde zou zijn bij een oudere populatie. Hoewel het onderliggende mechanisme voor de associatie tussen COMT en cognitieve functie onduidelijk blijft, zijn wijzigingen in de dopaminerge functie een waarschijnlijke pathway. Er is een hypothese die stelt dat het ideale gehalte aan dopamine voor een optimale cognitieve functie lager zou zijn bij ouderen als gevolg van een reductie in het aantal dopaminereceptoren met de leeftijd (44). Studies hebben tevens aangetoond dat het effect van dopamine op cognitieve functie kan voorgesteld worden als een omgekeerde U-vormige dosis-respons relatie, waarbij te veel of te weinig dopamine resulteert in slechtere cognitieve functie (45). COMT kan ook andere fysiologische factoren beïnvloeden die een invloed hebben op cognitieve functie (v.b. centrale obesiteit of bloedruk). Voor verdere informatie hierover wordt verwezen naar het artikel van Fiocco et al. (40). Verdere studie moet nagaan of het verband tussen COMT en cognitieve functie gemedieerd wordt door dergelijke fysiologische factoren. 15 4.3 Voeding en drankinname 4.3.1 Homocysteïne/Folaat/vitB6/vitB12 Homocysteïne is een niet-essentieel aminozuur, wat betekent dat het in het menselijk lichaam kan worden aangemaakt uit andere aminozuren. Bij dit proces kan een onevenwicht ontstaan, waardoor een te hoog gehalte aan homocysteïne in het bloed kan ontstaan. Dit komt onder andere voor bij een tekort aan de vitaminen B6, B11 (folaat) en B12, die men in de voeding terugvindt. Kado et al. (46) vonden dat hoge homocysteïne gehaltes en lage folaat gehaltes, maar niet de vitamine B6 en B12 gehaltes, significante voorspellers waren van cognitieve achteruitgang. Aangezien een hoog gehalte aan homocysteïne normaliter geassocieerd is met een laag vitamine gehalte (vit B6, vit B12 of folaat), wisten Kado et al. nog niet zeker of nu het hoge homocysteïne gehalte dan wel het lage folaat gehalte verantwoordelijk was voor de cognitieve achteruitgang. Na correctie voor homocysteïne bleek het verband stand te houden, wat erop wijst dat voornamelijk het lage folaatgehalte verantwoordelijk was voor de cognitieve achteruitgang. Correctie voor folaat deed het verband grotendeels verdwijnen. Dit wijst erop dat een hoger homocysteïne gehalte niet gerelateerd was aan cognitieve achteruitgang. Aangezien Kado et al. wel gevonden hadden dat het gehalte aan homocystëine sterk gerelateerd was aan cognitieve functie bij aanvang, kan men stellen dat homocysteïne eerder dient als een ziektemerker dan als een risicofactor voor cognitieve achteruitgang en dementie (38). De studie van Brown et al. (38) – die net als de studie van Kado et al. gebaseerd is op de McArthur studies of successful aging - onderzocht of vitaminestatus een invloed had op het effect van het APOE- 4 genotype op cognitieve achteruitgang. Het hebben van zowel het APOE- 4 genotype en één van de volgende: laag folaat, laag vitamine B6, laag vitamine B12 of hoog homocysteïne gehalte, was niet significant geassocieerd met een grotere kans op cognitieve achteruitgang ten opzichte van het hebben van elke risicofactor afzonderlijk. Wel werd een enkele significante interactie gevonden tussen de APOE- 4 status, het gehalte vitamine B6 en de confrontation naming test. Deelnemers die het APOE- 4 genotype hadden samen met een laag vitamine B6 gehalte, vertoonden een grotere achteruitgang in prestatie op de confrontation naming task. Deze bevinding suggereert dat er interacties bestaan tussen dieet en genetische predispositie die kunnen leiden tot gedaalde cognitieve functie bij ouderen. Deze enkele significante bevinding moet echter voorzichtig geïnterpreteerd worden, des te meer omdat resultaten van Brown et al. een beperkte generaliseerbaarheid hebben, aangezien het hier een populatie van zeer goed functionerende ouderen betreft. 16 Cyclus van homocysteïne in het menselijk lichaam. Vitamine B6 en B12 zijn betrokken bij de omzetting of afbraak van homocysteïne. Bij de omzetting van homocysteïne naar methionine wordt vitamine B11 (folaat) gevormd. Bron: www.emed.com.au 4.3.2 Mediterraans dieet en eetpatroon volgens Healthy Eating Index-2005 Tangney et al. (47) gingen na of zich houden aan een Mediterraans eetpatroon of aan de Healthy Eating Index-2005 (HEI-2005) geassocieerd was met cognitieve verandering bij ouderen. Ze vonden dat een Mediterraans eetpatroon, vastgesteld door een hoge score op het MedDiet en MedDiet wine score systeem, geassocieerd was met een geringere daling in cognitieve functie over de follow-up periode. De MedDiet wine score gaf enkel de inname van wijn weer; deze werd toegevoegd aan de studie om het typische alcoholgebruik in deze regio weer te geven. Er bestaat een sterke biochemische evidentie voor de voordelen van wijn op neuropathologie, dewelke grotendeels te wijten is aan reservatrol. Ook bestaat er een biologische basis voor de protectieve rol van het globaal Mediterraans eetpatroon op cognitieve achteruitgang. Verschillende studies wijzen op het belang van dergelijk eetpatroon voor het reduceren van markers van oxidatieve stress en voor het wijzigen van de expressie van anti- of proinflammatoire markers waarvan gedacht wordt dat ze een rol spelen in de pathogenese van vasculaire ziekten en de ziekte van Alzheimer (48,49,50,51). HEI-2005 scores daarentegen waren niet geassocieerd met cognitieve achteruitgang. Voor verdere informatie omtrent het Mediterraans eetpatroon en de HEI-2005 wordt verwezen naar het artikel van Tangney et al. 4.3.3 Zink inname (supplementen) Maylor et al. (52) onderzochten het verband tussen zinksupplementen en cognitie bij gezonde volwassenen van middelbare en oudere leeftijd. Hierbij kreeg de deelnemer volgende dosis zink 17 toegediend: placebo, 15mg/d of 30mg/d gedurende 6 maand. Uit de resultaten bleek dat dosissen zink van 15mg/d en 30mg/d een positief effect hadden op spatiaal werkgeheugen (SWM) fouten (enkel na 3 maand). Een dosis van 15mg/d had een nefast effect op de MTS latentie. Dit waren de enige 2 significante effecten van zinksupplementen op cognitieve verandering, een voordelig en een nadelig. Voor dit relatief gebrek aan gevonden significante associaties zouden verschillende verklaringen kunnen dienen. Zo kan het bijvoorbeeld zijn dat de deelnemers niet deficiënt genoeg waren voor zink om baat te hebben bij zinksupplementen. Ook kan het zijn dat de effecten van zinksupplementen op cognitie positiever zouden zijn in een andere, minder gezonde populatie dan deze (bijvoorbeeld: ouderen met cognitieve achteruitgang bij aanvang of gehospitaliseerde ouderen). 4.3.4 Alcohol Het is gekend dat excessief alcohol gebruik kan leiden tot schade aan de hersenstructuren en daling van de hersenfuncties. Twee gekende cognitieve syndromen gerelateerd aan overmatig alcoholgebruik zijn het Wernicke-Korsakoff syndroom (amnesie, executieve disfunctie) en alcohol-dementie (milde amnesie). Cross-sectionele studies die het verband tussen alcohol en cognitieve functie nagingen, hebben tot nu toe inconsistente resultaten met zich meegebracht (53), waarschijnlijk eerder omdat cognitieve achteruitgang zorgde voor een verandering in alcoholgebruik dan vice versa. Hebert et al. (54) wilden nagaan of de mate van alcoholgebruik bij ouderen een significante voorspeller was voor cognitieve achteruitgang. Ze vonden dat slechts één categorie van alcoholgebruik (minder dan 15 ml per dag) significant geassocieerd was met slechts één cognitieve test, namelijk de Digit Span test. Deelnemers die minder dan 15 ml alcohol per dag dronken, hadden een geringere cognitieve achteruitgang op de Digit Span test. Geen dosis-respons relatie werd gevonden. Ganguli et al. (55) onderzochten de cognitieve achteruitgang bij 3 groepen van individuen: de huidige drinkers en de niet-drinkers, bestaande uit de vroegere drinkers en de levenslange onthouders. Er werd een geringere cognitieve achteruitgang over de tijd gevonden bij individuen die minimaal of matig alcohol consumeerden, in vergelijking met degenen die niet dronken. Deze associaties werden gezien in specifieke domeinen van cognitieve functie, namelijk domeinen van leren, executieve functies (gemeten door de Trailmaking test) en algemene mentale status. In deze studie werd minimaal drinken bepaald als maandelijkse alcoholconsumptie of minder en matig drinken als wekelijkse tot dagelijkse alcoholconsumptie. Zware drinkers waren ondervertegenwoordigd of ondergerapporteerd in deze studie, en dit om ongekende redenen waaronder eventueel selectieve mortaliteit. Post-hoc analyses onthulden dat een groot deel van het verschil in cognitieve achteruitgang tussen huidige drinkers en niet-drinkers werd verklaard door geringere achteruitgang bij huidige drinkers in vergelijking met 18 vroegere drinkers (stoppers), eerder dan in vergelijking met levenslange onthouders. Deze discrepantie tussen stoppers en levenslange onthouders was niet onverwacht gezien het feit dat men gewoonlijk aanneemt dat vroegere drinkers stoppen met drinken omwille van gezondheidsproblemen, die op zich ook kunnen leiden tot cognitieve achteruitgang. De data van Ganguli et al. boden geen verklaring voor het klaarblijkelijke cognitieve voordeel van continue drinkers ten opzichte van stoppers voor degene die al gewend zijn geraakt aan alcoholgebruik. Een mogelijke verklaring is dat stoppers stoppen omdat ze cognitieve moeilijkheden ondervinden, wat deels ondersteund wordt door de bevinding in deze studie dat stoppers een lagere cognitieve score hadden bij aanvang dan onthouders en een grotere daaropvolgende cognitieve achteruitgang vertoonden. Een andere mogelijkheid is dat stoppen een vroeger voordelig effect van alcohol deed verdwijnen, waardoor cognitieve achteruitgang ontmaskerd werd of zelfs versneld. De resultaten van beide studies suggereren dat een gering alcoholgebruik protectief is voor de cognitieve functie. Dit mag echter niet geïnterpreteerd worden als het aanraden van starten of verder zetten van alcoholconsumptie opdat cognitieve functie zou bewaard blijven bij ouderen. Steeds moet het risico ten opzichte van het voordeel worden afgewogen bij elk geval op zich. Verschillende mechanismen zouden kunnen aan de oorzaak liggen van het nadelig effect van zwaar drinken en het potentieel gunstige effect van licht tot matig drinken, en zouden ook deels kunnen verklaren waarom nadelige effecten bij bepaalde cognitieve functies worden gezien, terwijl gunstige effecten bij andere cognitieve functies worden gezien (55). Het meest waarschijnlijke mechanisme voor het gevonden protectief effect van minimaal tot matig alcoholgebruik is indirect, via positieve effecten op cardiovasculair en cerebrovasculair functioneren, maar ook processen via verscheidene neurotransmitters werden voorgesteld (56,57). Verder is er groeiend bewijs uit de literatuur dat suggereert dat er een J-vormige of U-vormige relatie zou bestaan tussen alcoholgebruik en cognitieve functie, waarbij licht tot matig alcoholgebruik in het middelbare tot late leven geassocieerd is met een geringere cognitieve achteruitgang dan niet drinken of zwaar drinken (58,59). 4.4 Lichaamsfuncties 4.4.1 Pulmonale functie Emery et al. (60) onderzochten het verband tussen pulmonale functie en cognitieve functie. Uit de resultaten bleek dat er een consistente relatie bestond tussen FEV1 (forced expiratory volume 1) en cognitieve functie voor indicatoren van ‘fluid’ intelligentie (aanleg), maar niet voor indicatoren van 19 ‘crystallized’ intelligentie (opgebouwde kennis), over de follow-up periode van de studie. Het gevonden resultaat wijzigde niet onder invloed van potentiële confounders zoals leeftijd, geslacht en lengte. Een specifieke analyse van de resultaten suggereerde dat genetische factoren een gemeenschappelijke determinant zouden kunnen zijn van gedaalde prestatie op zowel de pulmonale functie testen als op cognitieve testen. Ook suggereren deze data een bijdrage van omgevingsfactoren – zoals blootstelling aan toxines of gezondheidgerelateerd gedrag (v.b. roken, sporten) - aan deze relatie. Hoewel de data van deze studie geen verklaringsmechanismen gaven van de geobserveerde relatie tussen pulmonale functie en ‘fluid’ metingen van cognitieve functie, suggereerden ze dus wel dat dit mechanisme primair gedetermineerd is door genetische factoren, die kunnen interageren met omgevingsfactoren. Misschien is het zo dat slechte prestatie op pulmonale functie testen wijst op cognitieve moeilijkheden die zowel een goede prestatie op pulmonale functie testen als op cognitieve testen verhinderen (60). Anderzijds kan slechte prestatie op pulmonale functie testen duiden op beginnende morbiditeit, die zich ook uit in prestatie op cognitieve testen. Ook kunnen de data wijzen op algemene biologische beperkingen die zowel cognitieve functie als sensorimotorische functie aantasten. Uit dit alles werd geconcludeerd dat de pulmonale functie, wat een makkelijk te meten en betrouwbare maat is voor fysiologische prestatie, een nuttige voorspeller kan zijn van leeftijdsgerelateerde veranderingen in cognitieve functie. 4.4.2 Sensorische functie 4.4.2.1 Gehoor Anstey et al. (61) gingen na of achteruitgang op auditieve en/of visuele prestaties een effect had op de cognitieve achteruitgang over de follow-up periode. Voor een achteruitgang in prestatie op audiometrische testen werd geen significant effect gevonden op cognitieve achteruitgang. Dit zou misschien kunnen verklaard worden door de ‘plafond effecten’ van de metingen van het gehoor (d.w.z. dat vanaf een bepaalde grens de variantie in gehoor niet meer gemeten wordt). Hoewel, in deze studie kon ook geen effect van auditieve achteruitgang worden gevonden bij de lagere grenswaarden waarbij de plafond effecten gering waren, wat deze verklaring tegenspreekt. Ook Wallhagen et al. (62) onderzochten het verband tussen achteruitgang in gehoor en daaropvolgende achteruitgang in cognitieve functie. Zij vonden een relatief sterke relatie tussen gehoorsdaling bij aanvang en slechtere cognitieve prestaties gedurende de follow-up periode, en dit zowel bij bestaande als bij nieuwe gevallen van cognitieve achteruitgang. In deze studie werd de informatie over gehoor en cognitieve functie verkregen aan de hand van zelfrapportering. Hierbij 20 bestaat het gevaar dat personen zich vaak niet bewust zijn van de omvang van hun achteruitgang – omdat het gradueel verloopt – of dat ze weigeren hun achteruitgang te erkennen. Als gevolg hiervan kan de eigenlijke relatie tussen gehoorsdaling en daling in cognitie sterker zijn dan hier werd gedemonstreerd. Verschillende hypothesen bestaan voor het onderliggende mechanisme van dit verband. Ten eerste zou het kunnen dat gehoorsdaling en achteruitgang in cognitieve functie gewoonweg parallelle leeftijdsgeassocieerde fenomenen zijn (het longitudinale ontwerp van de studie van Wallhagen et al. pleit echter meer voor een causaal verband) (62). Ten tweede zou het gehoorsverlies zelf verantwoordelijk kunnen zijn voor verminderd cognitief presteren door middel van verschillende potentiële mechanismen, zoals sensorische deprivatie en testartefacten (62). Als sensorische deprivatie het onderliggend mechanisme zou zijn, dan zouden maatregelen voor gehoorsdaling (v.b. gehoorapparaat) daaropvolgende cognitieve achteruitgang kunnen voorkomen. Verder onderzoek is hiervoor aangewezen. Een testartefact zou kunnen opgetreden zijn doordat gehoorsverlies prestaties op cognitieve testen heeft belemmerd. Ten derde zou er een onderliggende factor kunnen zijn die zowel het gehoor als de cognitie beïnvloedt (62). De gevonden associatie tussen gehoor en cognitie bij Wallhagen et al. is inconsistent met de resultaten van Anstey et al. Gezien het verschil in de duur van follow-up (2 jaar bij Anstey et al. vs. 5 jaar bij Wallhagen et al.) lijkt de studie van Wallhagen et al. betrouwbaardere resultaten weer te geven. Bij de studie van Wallhagen et al. werd echter de informatie verkregen via zelf-rapportering, wat dan weer in hun nadeel pleit. Samenvattend kunnen we stellen dat beide studies beperkingen hebben die aan de oorzaak kunnen liggen van verschillende onderzoeksresultaten. Verder onderzoek is nodig om één van beide stellingen kracht bij te zetten. 4.4.2.2 Visus Anstey et al. vonden dat een achteruitgang in visuele prestatie een significant effect had op achteruitgang op geheugentesten, maar geen effect op achteruitgang op testen van verwerkingssnelheid of verbaal vermogen. Omdat geheugentesten afhankelijk waren van de visus voor het coderen van stimuli, is het mogelijk dat dit effect te wijten is aan veranderingen in visus eerder dan veranderingen in cognitieve functie. Er werd echter een gebrek aan associatie gevonden tussen achteruitgang in visus en achteruitgang in prestatie op testen van verwerkingsnelheid, een taak die ook visueel gecodeerd dient te worden, wat deze mogelijke verklaring tegenspreekt. Bijkomend onderzoek met een langere follow-up duur is aangewezen om na te gaan of visuele achteruitgang ook geassocieerd is met cognitieve achteruitgang over een langere periode. 21 4.5 Socio-economische factoren 4.5.1 Sociale factoren Twee studies onderzochten de potentiële invloed van sociale factoren op cognitieve verandering tijdens de follow-up periode. Zunzunegui et al. (63) onderzochten het verband tussen sociale netwerken, sociale integratie en sociaal engagement enerzijds en cognitieve achteruitgang anderzijds. Voor het begrip ‘sociaal netwerk’ werden de kinderen van de ondervraagden niet meegerekend als sociale contacten. Dit werd gedaan omdat het overgrote deel van hun deelnemers kinderen had, de meerderheid bovendien op loopafstand van hun kinderen woonden en hen minstens wekelijks zag en ten slotte omdat meer dan de helft van hun deelnemers inwoonde bij hun kinderen. Hierdoor was een regelmatig contact met de kinderen bijna universeel en beheerst door de sociale normen. Zunzunegui et al. concludeerden dat weinig sociale contacten, geringe sociale integratie en gebrek aan sociaal engagement risicofactoren waren voor cognitieve achteruitgang. Er zijn verschillende mogelijke verklaringen voor deze bevindingen. Zo is er de cognitieve-reservehypothese, die vaak gebruikt wordt om de invloed van variabelen zoals educatie en beroep op het risico op cognitieve achteruitgang en dementie te verklaren. Een alternatieve formulering van de cognitieve-reserve-hypothese zou ook overwogen moeten worden. Personen die een betere neuronale structuur hebben, zijn meer resistent tegen laattijdige schade en cognitieve achteruitgang maar zouden bovendien meer capabel zijn om sociale mogelijkheden en contacten te verwerven en te onderhouden, zodat de associatie tussen sociale netwerken en cognitie op latere leeftijd niet causaal maar een surrogaat zou kunnen zijn. Verder kunnen goede sociale relaties met vrienden en familieleden gedurende het ganse leven en vooral tijdens het late leven een continue mentale stimulatie en betere cognitieve strategieën produceren of toegenomen neuronale groei en synaptische densiteit veroorzaken – de ‘use-it-or-lose-it’ hypothese – waardoor cognitieve achteruitgang wordt uitgesteld en er wordt beschermd tegen pathologische processen. Nog een ander verklaringsmechanisme is dat sociale netwerken invloed zouden kunnen uitoefenen op cognitieve functie door middel van psychosociale pathways: een persoon met frequentere sociale contacten en een grotere sociale integratie heeft meer mogelijkheden voor engagement met anderen. Verder suggereert deze studie dat het effect van sociale netwerken op cognitieve functie gedeeltelijk zou kunnen verklaard worden door de sociaalengagement-index. Sociaal engagement zou kunnen beschermen tegen cognitieve achteruitgang door positieve effecten op emotionele en cognitieve staat zoals zelfrespect, sociale competentie en adequaat gemoed. Bovendien heeft sociaal engagement ook een onafhankelijk effect. Vrouwen die het gevoel hebben dat ze een belangrijke rol hebben gespeeld voor hun vrienden, vertoonden minder cognitieve 22 achteruitgang. Fysiologische mechanismen gerelateerd aan de stress-theorie zouden ook deels bovenstaande resultaten kunnen verklaren. Stress zou neurodegeneratieve processen kunnen uitlokken, vooral in de hippocampus, dat een cruciale rol speelt in het geheugenproces. De hippocampus reguleert verder ook de stressrespons en inhibeert de respons van de hypothalamo-hypofysairebijnieras (HPA-as) op stress. Frequente sociale contacten en hoge graad van sociale integratie en sociaal engagement zouden het effect van stress op de activering van de HPA-as kunnen temperen. Hierdoor zouden sociale relaties hersenschade en effecten van verouderen kunnen tegengaan. Volgens sommige auteurs zouden de gestelde associaties tussen sociale relaties en cognitieve functie artefacten kunnen vertonen. Voor een meer gedetailleerde uitleg hieromtrent wordt verwezen naar het artikel van Zunzunequi et al. Het verband tussen sociale netwerken, sociale integratie en sociaal engagement enerzijds en cognitieve achteruitgang anderzijds werd ook onderzocht voor beide geslachten apart. Voor vrouwen bleken vrienden een significantere rol te spelen. De data van deze studie suggereren dat sociale relaties buiten de familie niet frequent zijn bij vrouwen die samenwonen met hun echtgenoot of met anderen. Vrouwen die alleen wonen daarentegen hebben een frequentere sociale participatie, sociaal contact en sociaal engagement met vrienden en familieleden. Bij mannen zijn sociale participatie, contact en sociaal engagement niet geassocieerd met woonomstandigheden. Het zou kunnen zijn dat sociaal engagement buiten de thuisomgeving stimulerend is voor vrouwen, terwijl een actieve rol als hoofd van het gezin en als lid van de gemeenschap stimulerend is voor mannen. De invloed van sociale relaties op cognitieve functie kan dus in bepaalde mate verschillen naargelang geslacht. Aartsen et al. (64) onderzochten de invloed van alledaagse activiteiten (sociale activiteiten, ervaringsactiviteiten en ontwikkelingsactiviteiten) op cognitieve functie. Geen van de activiteiten bleek de cognitieve functie te verhogen over de follow-up periode, tenminste wanneer werd gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, educatieniveau, gezondheidsstatus en ongekende variabelen. Hoewel verschillende studies positieve effecten van een actieve levensstijl op cognitieve functie hebben gerapporteerd, leverde deze studie dus geen bewijs voor dit verband. Wel werden positieve effecten van ervaringsactiviteiten op cognitief functioneren over de tijd vastgesteld wanneer bovenvermelde correctie voor potentiële confounders niet werd uitgevoerd. Daar geen correctie werd uitgevoerd zijn deze effecten vals, maar ze tonen wel aan dat er een onderliggend concept bestaat dat verantwoordelijk is voor deze valse relatie tussen ervaringsactiviteiten en het behoud van cognitieve functie. Aangezien in deze studie een positieve correlatie tussen ervaringsactiviteiten en educatieniveau werd vastgesteld, is het waarschijnlijk dat dit concept veel gemeen heeft met de sociaal-economische status (SES). SES is niet alleen gerelateerd aan cognitieve functie, maar ook aan talrijke levensomstandigheden en levensstijlen zoals rook- en drinkgedrag of sportieve activiteiten. Er kan bijgevolg gesuggereerd worden dat niet de activiteit op zich, maar eerder specifieke 23 levensomstandigheden en levensstijlen waaraan de verschillende types activiteiten nauw verwant zijn, verantwoordelijk zijn voor de positieve correlatie tussen specifieke activiteiten en cognitieve functie. Wanneer de resultaten van de 2 studies worden vergeleken, valt meteen een discrepantie op voor wat de sociale participatie betreft (bij Zunzunegui et al. gedefinieerd als sociale integratie). Zunzunegui et al. vonden een verband tussen deelname aan sociale activiteiten en cognitieve functie, terwijl Aartsen et al. daarentegen geen significant verband tussen alledaagse sociale activiteiten en cognitieve functie vonden. Aartsen et al. onderzochten een groter aantal deelnemers en voerden uitgebreidere cognitieve testen uit t.o.v. de studie van Zunzunegui et al., maar stelden dat hun follow-up duur (6 jaar) misschien te kort was om een verband aan te tonen. Dit kan echter geen verklaring zijn voor het verschil in resultaten t.o.v. de studie van Zunzunegui et al., aangezien deze laatste een follow-up duur van slechts 4 jaar omvatte en toch een verband vaststelde. 4.5.2 Educatie Brown et al. (38) vonden dat een educatie van minder dan twaalf jaar een sterke en significante voorspeller was van cognitieve achteruitgang over de follow-up periode. Bijkomend onderzoek zou moeten nagaan of deze 12 jaar educatie als minimale grens zou kunnen gezien worden waaronder men niet mag zitten om optimale cognitieve functie te kunnen behouden. 4.6 Usus en alledaagse activiteiten 4.6.1 Usus 4.6.1.1 Sigaretten Of roken al dan niet een invloed heeft op cognitie blijft een controversieel onderwerp. Eerdere crosssectionele studies die dit potentiële verband onderzocht hebben, kunnen misleidend zijn omdat cognitieve achteruitgang de oorzaak zou kunnen geweest zijn van rookstop, waardoor valselijk een omgekeerde associatie tussen roken en cognitie zou kunnen aangenomen geworden zijn. Hebert et al. (54) onderzochten de longitudinale invloed van roken op cognitieve verandering over de tijd. Hebert et al. (54) onderzochten de invloed van vroeger gerookt te hebben, huidig roken en het aantal pakjaren op cognitieve veranderingen over de tijd heen. Er werd gevonden dat zowel het vroeger 24 roken als huidig roken op geen enkel van de 3 cognitieve testen significant gerelateerd waren aan verandering in cognitie. Cummulatieve blootstelling aan sigaretten, gemeten als het aantal pakjaren, was wel significant geassocieerd met verbetering in de normale verandering score op de Digit-Span test. Dit effect werd echter teniet gedaan door de niet-significante associatie van vroegere en huidige rokers met slechtere normale verandering score. Dit suggereert dat de gevonden associatie niet het resultaat is van het roken zelf, maar eerder van een ongekende verstorende variabele (confounder). Samenvattend werd er in deze studie dus geen consistente relatie tussen rookgewoonten en verandering in cognitieve functie gevonden. Nog het vermelden waard is het gegeven dat bij de studie van Hebert et al. de gemiddelde verandering in cognitieve functie over de volledige studiepopulatie klein was. Dit zou het begin van een grotere achteruitgang kunnen geweest zijn voor een groot deel van de deelnemers die achteruitgang vertoonden, of voor slechts een klein deel ervan. Hebert et al. stelden dat er nood was aan verdere studies die na zouden gaan of grote cognitieve achteruitgang, die van klinisch belang is, ook een gebrek aan associaties vertoont met rookgedrag. In 2010 kwam er dan een 2e longitudinale studie, namelijk die van Yen et al., met een langere follow-up duur (10 jaar). De studie van Yen et al vond wel een associatie en meer bepaald een omgekeerde associatie. In deze scriptie werd de studie van Yen et al. echter niet opgenomen vermits deze studie enkel gebruikt had gemaakt van de 9-items Short Portable Mental Status Questionnaire (65). 4.6.1.2 Medicatie 4.6.1.2.1 Psychotrope medicatie Allard et al. (66) onderzochten de invloed van psychotrope medicatie op de cognitieve functie. Zij vonden geen significant effect van chronisch gebruik van psychotrope medicatie op cognitieve functie. Wel werd een significant positief effect gevonden van chronisch gebruik op testen van secundair geheugen (permanente geheugen) en dit effect was hoofdzakelijk te wijten aan antidepressieve medicatie. Geen effect werd gevonden voor benzodiazepines. In tegenstelling tot de hedendaagse veralgemeende veronderstelling dat psychotrope medicatie nefast is voor de cognitieve functie bij ouderen, concludeerde deze studie dus dat er geen negatieve cognitieve gevolgen zijn van gebruik van psychotrope medicatie, zelfs niet bij langdurig gebruik. Er dient wel vermeld te worden dat in deze studie het aantal personen in de categorie van chronische gebruikers van antidepressiva eerder gering was en dat verdere onderverdeling naargelang het gebruikte product en ingenomen dosis niet mogelijk was. Dit zou de betrouwbaarheid van de resultaten in het gedrang kunnen gebracht hebben. 25 4.6.1.2.2 NSAID’s en aspirine Waldstein et al. (67) vonden dat NSAID gebruik geassocieerd was met een geringere achteruitgang in cognitieve prestatie op de Blessed Information-Memory-Concentration Test en op deel B van de Trail Making Test. Aspirine gebruik was dan weer geassocieerd met een grotere achteruitgang in cognitieve prestatie op Blessed Information-Memory-Concentration Test en op de Benton Visual Retention Test. Een opmerking hierbij is dat de gevonden longitudinale verbanden gering waren in grootte. De klinische significantie van deze bevindingen op individueel niveau kan bijgevolg in vraag gesteld worden, hoewel de significantie voor de algemene publieke gezondheid wel van belang zou kunnen zijn. Verder dient ook nog vermeld te worden dat aspirine vaak wordt voorgeschreven bij patiënten met reeds bestaande vasculaire ziekte. Dus, een achteruitgang in cognitieve prestatie bij aspirine gebruikers zou deels kunnen te wijten zijn aan de neurobiologische impact van de cardiovasculaire ziekte of de risicofactoren ervan. Bovendien heeft het merendeel van de cross-sectionele resultaten van deze studie betere prestaties aangetoond op verschillende cognitieve domeinen bij aspirine gebruikers. Het is dus mogelijk dat de start van aspirine gebruik moet plaatsvinden vooraleer een – zelfs subklinische – vasculaire ziekte zich manifesteert om een voordelig effect van aspirine op cognitieve functie te verkrijgen. De studie van Waldstein et al. had twee belangrijke beperkingen. Ten eerste is het zo dat de deelnemers voornamelijk hoog opgeleid en blank waren, wat de generaliseerbaarheid van de resultaten beperkt. Ten tweede werd het gebruik van NSAID’s/aspirine hier geëvalueerd volgens het al dan niet gebruiken ervan. Geen informatie omtrent dosis en frequentie van inname werd verzameld. 4.6.2 Alledaagse activiteiten Aartsen et al. (64) onderzochten de invloed van 3 types van alledaagse activiteiten ( sociale activiteiten, ervaringsactiviteiten en ontwikkelingsactiviteiten) op cognitieve functie. Uit de resultaten bleek dat geen enkele van de activiteiten leidde tot een toename in cognitieve functie over de followup periode, wanneer gecorrigeerd werd voor potentiële confounders. Het kan zijn dat de duur van de follow-up te kort geweest is om effecten te demonstreren. Echter, de stabiliteit van zowel de cognitieve functies als van de alledaagse activiteiten was eerder hoog, wat erop wijst dat zelfs een langere follow-up periode waarschijnlijk geen effecten zou gevonden hebben. Hoewel sommige studies positieve effecten van een actieve levensstijl op cognitieve functie gerapporteerd hebben, vond deze studie geen bewijs hiervoor. Zonder een controle voor het effect van ongekende variabelen, werd wel een significant effect gevonden van bepaalde types activiteiten op bepaalde domeinen van cognitieve functie. Dit wijst erop dat de op deze manier gevonden verbanden het gevolg zijn van een onderliggend concept dat een vals verband tussen activiteiten en cognitie veroorzaakt. Omdat dit 26 concept niet verder gespecificeerd is, kan men enkel speculeren over de aard ervan. Hoewel, de gevonden positieve correlatie tussen ervaringsactiviteiten en educatieniveau in deze studie maken het waarschijnlijk dat dit concept veel gemeen heeft met SES (sociaal-economische status). SES is niet enkel gerelateerd aan cognitieve functie, maar ook aan specifieke activiteiten (68). Men kan dus stellen dat niet de activiteiten zelf, maar eerder specifieke levensstijlen en woonomstandigheden waaraan het type activiteit gerelateerd is, verantwoordelijk zijn voor het positieve effect van bepaalde activiteiten op cognitieve functie. 4.7 Fysieke en mentale kenmerken 4.7.1 Fysieke kenmerken 4.7.1.1 Parameters van obesitas + distributie van lichaamsvet Weinig is geweten over het longitudinaal verband tussen obesitas en cognitieve achteruitgang bij nietdemente individuen. De meeste prospectieve studies tot nu toe hebben zich enkel op BMI (body mass index) gebaseerd als parameter van obesiteit. Gunstad et al. (69) onderzochten het longitudinale verband tussen drie parameters van obesiteit (BMI, taille-omtrek en taille-heup-verhouding) en cognitieve testresultaten bij niet-demente deelnemers van de Baltimore Longitudinal Study of Aging. Samengevat vonden ze dat hogere waarden van obesiteit parameters geassocieerd waren met een grotere achteruitgang in prestatie op testen van globale cognitieve functie, executieve functie en geheugen. Een beperking in de generaliseerbaarheid van de gevonden resultaten bestaat eruit dat het hier ging om hoog opgeleide deelnemers die in relatief goede gezondheid verkeerden. Er bestaat nog onduidelijkheid over de mechanismen via dewelke obesiteit geassocieerd is met cognitieve functie. Hoewel medische condities die frequent comorbide zijn aan obesiteit (zoals hypertensie, diabetes mellitus type 2) gekende bijdragers zijn aan cognitieve achteruitgang en dementie (70,71,72) bestaan er vele studies die corrigeerden voor deze condities en toch nog een (onafhankelijk) effect gevonden hebben voor obesiteit (73,74,75). Verschillende alternatieve verklaringen bestaan hiervoor, waaronder de vasculaire pathologie (v.b. endotheliale disfunctie), verminderde cardiovasculaire fitheid, inflammatoire processen en neuroendocriene disregulatie. Elk van deze condities komt voor bij obese individuen en is geassocieerd met slechte neurocognitieve functie (76,77). Abbatecola et al. (78) gingen na of parameters van obesitas een invloed hadden op het verloop van de cognitieve functie bij ouderen met diabetes mellitus type 2 (DM2) versus ouderen met normale glucose tolerantie (NGT). Ze vonden dat de totale vetmassa en centrale obesitas (gemeten a.d.h.v. 27 taille-omtrek en taille-heup-verhouding) bij aanvang geassocieerd waren met een achteruitgang in cognitieve functie bij personen met overgewicht met DM2 maar niet bij degene met een NGT. De bevindingen van deze studie tonen dus aan dat markers van centrale vetdistributie, die de viscerale vetinhoud weerspiegelen, niet onderschat mogen worden bij de evaluatie van cognitieve functie bij ouderen met DM, vooral voor globale en executieve cognitieve functie en aandacht. Een mogelijke verklaring waarom vetweefsel voornamelijk bij diabeten nefast is voor de cognitie, is gelinkt aan de verhoogde productie van pro-inflammatoire cytokines (79). Vetweefsel is een actief endocrien orgaan dat adipokines produceert die zowel pro- als anti-inflammatoire eigenschappen hebben. Met betrekking tot pro-inflammatoire cytokines vond de studie van Abbatecola et al. dat ouderen met DM2 significant hogere gehaltes aan IL-6 hadden bij aanvang ten opzichte van ouderen met een NGT. Tevens bleven de totale vetmassa, taille-omtrek en taille-heup-verhouding na correctie voor de IL-6 gehaltes risicofactoren voor cognitieve achteruitgang. Eén van de belangrijkste anti-inflammatoire adipokines, adiponectine, werd in deze studie niet gemeten waardoor een anti-inflammatoire rol hiervan niet kan worden uitgesloten. Verder bestaat er sterk bewijs dat de relatie tussen centrale obesitas en hypertensie bij DM2 een verklaring zou kunnen zijn voor de lagere scores op cognitieve testen (75, 80). Een synergistisch effect tussen centrale obesitas en hypertensie zou kunnen gelinkt worden aan een grotere pro-inflammatoire status, insuline resistentie en cardiovasculaire risicofactoren die gepaard gaan met DM2. De studie van Abbatecola et al. excludeerde echter ouderen met ernstige hypertensie en/of coronaire hartziekte en toch toonden de resultaten aan dat zowel totale vetmassa als centrale obesitas significant geassocieerd waren met cognitieve achteruitgang onafhankelijk van de aanwezigheid van hypertensie en van de intima-media-dikte. 4.7.1.2 Hormonale status en hormonentherapie Fuh et al. (81) karakteriseerden de veranderingen in cognitie tijdens de hormonale transitie van de menopauze. Ze vonden dat, na controle voor leeftijd, educatie en cognitieve functie bij aanvang, alle cognitieve functies behalve de verbale vloeiendheid niet significant verschilden tussen de vrouwen die premenopausaal bleven en degene die perimenopausaal werden. Uit dit resultaat, net als uit resultaten van een eerdere cross-sectionele studie door deze auteur (82), kan geconcludeerd worden dat de meeste cognitieve functies niet significant achteruitgaan tijdens de menopausale transitie. Een beperking van de studie van Fuh et al. is de korte follow-up duur (18-20 maand). Khoo et al. (83) onderzochten de invloed van hormonentherapie voor postmenopausale symptomen (oestrogeentherapie vs. oestrogeen/progesteronpreparaat) op verandering in cognitieve functie wanneer ‘vroeg’ of ‘laat’ ingenomen ten opzichte van de start van de menopauze. Ze vonden dat globaal gezien er geen majeure – positieve of negatieve – effecten van hormonentherapie op 28 cognitieve functie waren, maar suggereerden dat mineure en gemengde effecten wel konden aanwezig zijn in specifieke domeinen van cognitieve functie afhankelijk van de timing van therapie en het type preparaat (vb. oestrogeenpreparaat). 4.7.2 Mentale kenmerken 4.7.2.1 Depressieve symptomen Twee longitudinale studies onderzochten het verband tussen depressieve symptomen en veranderingen in cognitieve functie over de follow-up periode. Volgende symptomen zijn als depressieve symptomen te bestempelen: depressieve stemming of irritabiliteit, interesseverlies, gewichtsverlies of gewichtstoename, insomnia of hypersomnia, psychomotore agitatie of retardatie, energieverlies, gevoelens van waardeloosheid of schuld, concentratieverlies of besluiteloosheid en gedachten aan de dood. Barnes et al. (24) onderzochten de invloed van depressieve symptomen op MCI. Er werd gevonden dat depressieve symptomen bij aanvang geassocieerd waren met verhoogd risico op MCI (dit risico nam toe met het aantal depressieve symptomen). Het gebruik van antidepressieve medicatie bracht geen wijziging in deze associatie. Ook was deze associatie onafhankelijk van onderliggende vasculaire ziekte. Panza et al. (84) stelden vast dat depressieve symptomen bij aanvang geassocieerd waren met een versnelde achteruitgang in globale cognitieve functie en in episodisch geheugen (uitgestelde herinnering). Volgens Panza et al. was hun studie de eerste populatiestudie over de longitudinale relatie tussen depressieve symptomen en cognitieve functie waarin gedementeerde personen en personen met MCI geëxcludeerd werden. Dit deden ze omdat in de ILSA (Italian Longitudinal Study of Ageing) – de populatiestudie waarop de studie van Panza et al. was gebaseerd – de diagnose van MCI geassocieerd was met een hogere prevalentie en incidentie van depressieve symptomen ( 85). Het voordeel van het excluderen van de gevallen met MCI of dementie was dat depressie niet langer werd beschouwd als een risicofactor voor of een voorbode van dementie. De gevonden resultaten van Panza et al. suggereren dat een depressie deel kan uitmaken van de natuurlijke geschiedenis van cognitieve achteruitgang of, alternatief, dat depressie een versnelling van het normale cognitieve verouderingsproces kan veroorzaken. De mechanismen waarmee depressieve symptomen kunnen leiden tot cognitieve achteruitgang bij ouderen zijn tot nog toe ongekend. Verschillende hypothesen bestaan hierover. Eén hypothese stelt dat de ontwikkeling van depressieve symptomen in het late leven kan wijzen op een onderliggende neurodegeneratieve conditie die zich in de loop van de tijd als cognitieve achteruitgang manifesteert (24). Een alternatieve hypothese is dat symptomen van depressie 29 in bepaalde mate een overlap zouden vertonen met symptomen van cognitieve achteruitgang (24). Bovendien is er ook nog de hypothese die stelt dat depressie leidt tot schade in de hippocampus door middel van een glucocorticoïd cascade (24). Depressie zou namelijk degeneratieve lesies in de hippocampus kunnen veroorzaken gemedieerd door een overmaat aan glucocorticoiden, neuronaal verlies in de aminerge kernen van de hersenstam en door een daling in het gehalte van noradrenaline en serotonine in de cerebrale cortex en hippocampus (84). Deze hypothese wordt ondersteund door onderzoek dat aantoont dat volwassenen met een hoog of stijgend cortisol gehalte gedurende 5 jaar, een gedaald geheugen en grotere hippocampale atrofie vertonen (86). Verder zou er ook een genetische link kunnen zijn tussen depressieve symptomen en dementie bij sommige patiënten (24). Echter, al deze genoemde hypothesen wachten nog op verder onderzoek om ze te bevestigen. Ten slotte is er ook nog een hypothese die stelt dat depressie en cognitieve achteruitgang gemeenschappelijke risicofactoren hebben, al is er voor deze hypothese weinig evidentie (84). Hieruit kan geconcludeerd worden dat ouderen met depressieve symptomen van dichtbij zouden moeten gevolgd worden voor de ontwikkeling van MCI en dementie. Interventies die de depressieve symptomen reduceren, zouden bovendien kunnen leiden tot een geringere cognitieve achteruitgang. Barnes et al. vonden echter dat het gebruik van antidepressieve medicatie geen wijziging bracht in de gevonden associatie. Verder onderzoek moet dus nagaan of het gebruik van antidepressieve medicatie of andere interventies die de depressieve symptomen reduceren ook een invloed hebben op de cognitieve functie in praktijk. Een mogelijk struikelblok hierbij is het gegeven dat ouderen met depressie niet altijd adequaat worden gediagnosticeerd en behandeld door hun arts. Zo rapporteerden Panza et al. dat in de cohort van de Italian Longitudinal Study on Ageing (ILSA) slechts 1% van de patiënten met depressieve symptomen onder behandeling stond met antidepressiva. Dit kan er echter, naast een gebrekkige diagnose en behandeling, ook op wijzen dat symptomen van depressie zich niet steeds vertalen naar een klinisch significante depressie. 4.8 Varia 4.8.1 Geslacht Het geslacht is – naast het genotype - één van de weinige beïnvloedende variabelen die niet kan gewijzigd worden. Zunzunegui et al. (63) onderzochten het verband van sociale netwerken, sociale 30 integratie en sociaal engagement enerzijds en cognitieve prestaties anderzijds (cfr. supra). Engagement met vrienden bleek protectief te zijn tegen cognitieve achteruitgang bij vrouwen maar niet bij mannen. Depressie was dan weer geassocieerd met cognitieve achteruitgang bij mannen maar niet bij vrouwen. Studies die enkel het geslacht als risicofactor onderzoeken, zijn momenteel nog niet voorhanden. Dit is nochtans van groot belang vermits dit, naast het genotype, de enige risicofactor is die niet kan gewijzigd worden. 4.8.2 Allostatische lading Omdat een factor die meerdere risicofactoren inhoudt beter toekomstige gezondheidsrisico’s kan voorspellen dan elke risicofactor op zich, werd het begrip allostatische lading geïntroduceerd door McEwen en Stellar (87) als een cumulatieve maat voor fysiologische disregulatie in meerdere systemen. Het idee van de allostatische lading is ontstaan vanuit het begrip “allostasis” dat staat voor de mogelijkheid van het lichaam om zijn intern fysiologisch milieu aan te passen naargelang wisselende psychische (vb. stress) en fysieke (vb. dehydratatie) omstandigheden. Op die manier slaagt het lichaam erin om zowel psychisch als fysiek in evenwicht te blijven. Wanneer het lichaam zich zodanig sterk moet aanpassen, kan het gebeuren dat er gradueel verlies optreedt van de capaciteit van het lichaam om parameters van de verschillende systemen binnen de normale range te houden. Karlamangla et al. (88) onderzochten het verband tussen tien biologische metingen van allostatische lading (zie bijlage) en cognitieve functie. Er werd gevonden dat de allostatische ladingsscore een voorspeller was van achteruitgang in cognitieve functie. Ze vonden tevens dat de diastolische bloeddruk de grootste bijdrager was tot de allostatische ladingsscore voor het voorspellen van de cognitieve achteruitgang, gevolgd door urinair adrenaline en HbA1c. Totaal-op-HDL-cholesterol ratio en diastolische bloeddruk waren negatief geassocieerd met cognitieve achteruitgang, wat suggereert dat deze factoren misschien protectief zijn voor de cognitieve functie. Bovengenoemde associaties werden niet beïnvloed door cardiovasculaire ziekte. Deze studie had echter enkele beperkingen. Omdat als inclusiecriterium vereist was dat deelnemers een minimale prestatie behaalden op cognitieve testen, en er sommige van deze testen eveneens werden gebruikt voor het bepalen van de cognitieve verandering, kan het zijn dat de geobserveerde veranderingen in cognitie gebiast zijn door regressie naar het gemiddelde. Indien dit het geval zou zijn, dan zou dit betekenen dat de grootte van de associatie tussen allostatische lading en cognitieve functie onderschat werd in deze studie. Verder was in deze studie de bepaling van de allostatische lading incompleet. Enkel biologische metingen uit bestaande data werden gebruikt en bovendien waren de metingen van de hormonenniveaus in deze studie slechts momentopnames van de activiteit van fysiologische systemen, terwijl de allostatische lading per definitie een meting van geaccumuleerde fysiologische disregulatie is. 31 4.8.3 Tandpathologie Kaye et al. (89) gingen na of de graad van tandverlies, de progressie van periodontale ziekte en de incidentie van cariës de cognitieve achteruitgang bij mannen beïnvloeden. Ze vonden dat naarmate meer tanden verloren gingen, de periodontale ziekte verder gevorderd was (meer alveolair botverlies en grotere pocketdiepte) en naarmate cariës zich ontwikkelde, het risico op slechtere cognitieve prestaties bij follow-up toenam. Dit risico was groter naarmate de leeftijd bij aanvang hoger was, wat een reflectie zou kunnen zijn van de hogere prevalentie van periodontale ziekte bij oudere mannen bij aanvang. Deze studieresultaten zijn weinig generaliseerbaar, aangezien geen gegevens over vrouwen of etnische minderheden beschikbaar zijn. Bovendien waren de mannen in de analyse jonger dan degene die de cognitieve testen niet vervolledigden, met als gevolg dat slechts weinigen matig of ernstige cognitieve achteruitgang vertoonden. Verschillende mechanismen kunnen dienen als verklaring voor bovenstaande bevindingen. Zo is er een model van inflammatie dat de degeneratie van neuronale hersencellen kan veroorzaken (90). De gelijkenissen tussen risicofactoren voor cardiovasculaire ziekte (CVD) en de ziekte van Alzheimer doen een causale biologische pathway vermoeden die deze twee ziekten met mekaar associeert, terwijl sommige auteurs echter stellen dat deze twee ziekten onafhankelijke outcomes zijn van een atherogeen proces (91). Een slechte nutritionele status kan ook een rol spelen in de progressie van beide ziekten (92,93). Een andere mogelijkheid is dat een pro-inflammatoir fenotype de gemeenschappelijk factor is die periodontale ziekte, CVD en cognitieve achteruitgang aan mekaar linkt (94). 4.8.4 Metabool syndroom Men spreekt volgens de 2005 definitie van de International Diabetes Federation (IDF) van een metabool syndroom wanneer naast abdominale obesitas ten minste twee van de volgende pathologieën aanwezig zijn: hypertensie, diabetes en lipidenstoornissen (triglyceriden, HDL cholesterol). Knopman et al. (9) gingen onder andere de invloed van het metabool syndroom na op cognitieve veranderingen over de follow-up periode van de studie. Ze vonden dat voor de Word Fluency test het metabool syndroom onafhankelijk was geassocieerd met achteruitgang van de prestaties. McEvoy et al. (95) vonden op hun beurt dat bij mannen het metabool syndroom niet geassocieerd was met verandering in cognitieve functie over de tijd. Bij vrouwen vonden ze dat de metabool-syndroom-status en een groter aantal metabool-syndroom-componenten geassocieerd waren met een versnelde achteruitgang van executieve functie. Het aantal componenten was bij vrouwen eveneens geassocieerd met een snellere achteruitgang van het lange-termijngeheugen. Correctie voor inflammatie wijzigde deze associaties niet. Correctie voor diabetes wijzigde de associatie van metabool syndroom met langetermijngeheugen niet, maar versterkte wel de associatie met executieve functie: metabool syndroom 32 was geassocieerd met versnelde achteruitgang in executieve functie bij vrouwen met diabetes, maar niet bij vrouwen zonder diabetes. Secundaire analyses onderzochten de afzonderlijke associatie van elke individuele metabool-syndroom-component en cognitieve achteruitgang bij vrouwen. De enige component die een associatie met achteruitgang in executieve functie vertoonde was HDL (high density lipoprotein). Voor het lange-termijngeheugen was enkel het nuchter glucosegehalte geassocieerd met cognitieve achteruitgang. Er wordt gesuggereerd dat een hoge graad van inflammatie een mechanisme zou zijn via dewelke metabool syndroom schade veroorzaakt aan de cognitie (96). De gevonden resultaten in deze studie toonden echter geen significante effecten van inflammatoire biomarkers of van interacties van inflammatoire biomarkers met metabool syndroom op cognitieve functie. Hyperglycemie is ook voorgesteld geweest als een voorname risicofactor in de associatie van metabool syndroom en cognitieve achteruitgang (97). Hoewel diabetes geen wijziging bracht in de associatie tussen metabool syndroom en achteruitgang in lange-termijngeheugen, was hyperglycemie de enige metaboolsyndroom-component die geassocieerd was met hogere graad van achteruitgang in langetermijngeheugen. De grootte van deze associatie was gelijk aan die geobserveerd voor het metabool syndroom in zijn geheel, suggererend dat hyperglycemie de onderliggende oorzaak zou kunnen zijn van het verband tussen het metabool syndroom en achteruitgang in lange-termijngeheugen. Voor executieve functie toonde enkel het HDL gehalte een significante associatie met de prestatie, maar de grootte van de achteruitgang geassocieerd met een laag HDL was geringer dan die voor het metabool syndroom in zijn geheel. Geslachtsverschillen in de associatie tussen metabool syndroom en cognitieve functie zijn tot nog toe niet uitgebreid onderzocht. De ‘attrition’ bias (een selectiebias als gevolg van het natuurlijke verloop) kan in deze studie aan de basis liggen van een gebrek aan associatie tussen metabool syndroom en cognitieve achteruitgang bij mannen (een grotere proportie mannen stierf gedurende follow-up). Dit kan de reden zijn van de inconsistente resultaten voor beide geslachten. Beide studies suggereren dus een invloed van het metabool syndroom op cognitieve functie, volgens de studie van McEvoy et al voornamelijk bij vrouwen. McEvoy et al. suggereren verder dat diabetes het verband tussen metabool syndroom en cognitieve functie zou kunnen vergroten en dat effecten kunnen variëren per cognitief domein. Door de snelle groei van het aantal ouderen en de hoge prevalentie van metabool syndroom bij ouderen kan zelfs een geringe achteruitgang in cognitieve functie als gevolg van het metabool syndroom een grote impact hebben op de publieke gezondheid. Preventie, vroegtijdige detectie en behandeling van cardiovasculaire risicofactoren betrokken bij het metabool syndroom zijn aangewezen voor een beter behoud van cognitieve functie bij ouderen. 33 4.8.5 Chronische ziekten Knopman et al. (9) gingen de invloed van enkele chronische ziekten (beroerte, diabetes mellitus en hypertensie) na op cognitieve functie gedurende de follow-up periode. Ze vonden dat beroerte, diabetes en hypertensie onafhankelijke risicofactoren waren voor cognitieve achteruitgang bij volwassenen in de latere middelbare jaren of in de vroege hoge leeftijd. Deze bevindingen zijn van belang, aangezien diabetes en hypertensie twee vasculaire risicofactoren zijn die agressiever kunnen behandeld worden tijdens het middelbare leven. Voor een meer gedetailleerde beschrijving over diabetes en hypertensie wordt naar een eerder onderdeel van deze scriptie verwezen (4.1.1 en 4.1.2). Een nadeel van deze studie is dat beroerte, diabetes en hypertensie geanalyseerd werden volgens aanof afwezigheid; er was geen kwantificering van de ernst. Ook was het in deze studie onmogelijk om de impact van behandeling van risicofactoren op veranderingen in cognitieve functie te bepalen. 4.8.6 Blootstelling aan lood Longitudinale studies die het cognitief effect van blootstelling aan lood onderzocht hadden, meestal in de beroepssetting, waren beperkt in waarde door onder meer een te geringe follow-up duur. Later kwam dan de studie van Schwartz et al. (98) die de beroepsgebonden blootstelling aan lood onderzocht. Er werd gevonden dat het bloed lood gehalte bij aanvang geassocieerd was met geringere cognitieve functie bij aanvang, terwijl het tibia lood gehalte bij aanvang geassocieerd was met cognitieve achteruitgang over de follow-up periode. Deze cognitieve achteruitgang betrof voornamelijk de executieve functie en de manuele handigheid. Dit resultaat suggereert dat beroepsgebonden blootstelling aan lood kan leiden tot verslechtering van de cognitieve functie over de tijd heen. 4.8.7 Verwerkingssnelheid Sliwinski et al. (99) onderzochten het longitudinale verband tussen leeftijd, cognitie en verwerkingssnelheid. Ze vonden dat een verandering in verwerkingssnelheid een voorspeller was van cognitieve achteruitgang over de follow-up periode bij eenzelfde individu. Statistische controle voor verwerkingssnelheid wijzigde het longitudinale verband tussen leeftijd en cognitie niet. 34 5. Mogelijke interventies om succesvoller te verouderen 5.1 Geheugentraining Studies suggereren dat oudere volwassenen hun geheugenfunctie kunnen verbeteren door middel van een training; het voordelig effect zou wel afnemen met toenemende leeftijd (1). Zo’n training bestaat meestal uit mnemonische (geheugen) opdrachten. De meeste mnemonische opdrachten maken gebruik van mentale beeldvorming om zo een visuele voorstelling in het geheugen te creëren. De training is het meest effectief voor het episodisch geheugen dat overeenkomt met de inhoud van de trainingsopdracht. Er bestaat tevens bewijs uit de literatuur van de waarde van ‘geheugen pre-training’ (1). Pre-training bestaat uit relaxatie training of het aanleren van semantische vaardigheden die helpen om een associatie te vormen tussen een naam en een prominent fysiek karakteristiek. Ze gaat de eigenlijke mnemonische opdracht vooraf en heeft als doel het verhogen van het behaalde voordeel uit de training doordat basisvaardigheden worden aangeleerd om de mnemonische opdrachten succesvol uit te voeren. 5.2 Levensstijlwijziging In een eerdere review van normaal en succesvol verouderen werd gespeculeerd dat een groot deel van de met de leeftijd geassocieerde cognitieve achteruitgang veroorzaakt is door extrinsieke factoren (nutritie en persoonlijke gewoontes) en bijgevolg te voorkomen zijn (100). Voorbeelden hiervan uit deze scriptie zijn rookgedrag, sociale activiteiten, dieet, alcoholgebruik, medicatie en alledaagse activiteiten. Wijzigingen in één of meerdere van deze factoren zouden een positief effect kunnen hebben op cognitieve functie bij ouderen. 35 6. Conclusie VASCULAIRE FACTOREN - Voor wat de bloeddruk betreft, werd geen associatie van hoge bloeddruk met cognitieve achteruitgang gevonden door de verschillende studies, met uitzondering van een associatie tussen hypertensie en cognitieve functie op Word Fluency Test. Verder onderzoek is vereist om de tegenstrijdige bevindingen voor het taalvermogen te verduidelijken. Tevens zijn bijkomende onderzoeken voor specifieke domeinen van cognitieve functie nodig die kunnen vergeleken worden met de bestaande studies. Ook zou het effect van farmacologische (v.b. antihypertensiva) of niet-farmacologische interventies voor de bloeddruk op de cognitieve functie nog moeten geëvalueerd worden. Voor diabetes werd gevonden dat het significant geassocieerd was met cognitieve achteruitgang op een bepaald domein. Onderzoek naar het effect op andere cognitieve domeinen is aangewezen. Ook zou verder onderzoek moeten verricht worden om het verband tussen diabetes en cognitie kwantitatief na te gaan. Wat de invloed van de IMT betreft, bestaat nog geen consensus. Verder onderzoek zou moeten nagaan of er al dan niet een verband is tussen IMT en cognitieve functie en indien wel, verder onderzoeken wat de onderliggende mechanismen zijn. Markers van arteriële stijfheid ( polsdruk, polsgolfsnelheid) waren geassocieerd met een achteruitgang in cognitieve functie op meerdere domeinen. Ook hier is het nodig om na te gaan of interventies die de arteriële stijfheid verminderen, een optimale cognitieve functie kunnen doen behouden of de cognitieve achteruitgang met de leeftijd kunnen afzwakken. Een gezonde levensstijl (zoals bijvoorbeeld regelmatig sporten) kan ook essentieel zijn in het behoud van een goede arteriële compliantie (101,102). Interventies met betrekking tot levensstijl kunnen dus ook hun nut hebben voor het behoud van cognitieve functie. Voor de invloed van cholesterol werd gevonden dat het gehalte aan cholesterol bij aanvang geen invloed had op het verloop van de cognitieve functie. Barnes et al. vonden dat de parameters van cardiovasculaire ziekten geassocieerd waren met een verhoogd risico op MCI, hoewel de resultaten van hun studie voorzichtig dienen geïnterpreteerd te worden. Almeida et al. vonden dat deelnemers met CHF een niet-significante cognitieve achteruitgang vertoonden ten opzichte van cardiologisch intacte controles (normale linker ventrikel ejectie fractie (LVEF) en zonder voorgeschiedenis van CAD), maar niet ten opzichte van personen met een voorgeschiedenis van CAD met een normale LVEF. Dit laatste suggereert dat het gevonden subtiele verlies in cognitieve functie bij CHF patiënten in vergelijking met de intacte controles een niet-specifieke outcome zou kunnen zijn van gemeenschappelijke cardiovasculaire ziekte en risicofactoren, eerder dan een direct gevolg van CHF. Verder onderzoek zou verricht moeten worden naar het verband tussen congestief hartfalen en cognitie, met zowel biochemische als klinische gegevens, bij personen met een niet-systolische dysfunctie en bij een meer voor de algemene bevolking representatieve populatie. Naast de invloed van congestief hartfalen zouden ook andere cardiovasculaire ziekten onder de loep moeten genomen worden. 36 GENETISCHE FACTOREN – Voor het APOE- 4 genotype waren de resultaten grotendeels consistent. Elke studie vond dat het hebben van het APOE- 4 geassocieerd was met cognitieve achteruitgang of een geringere verbetering van cognitieve functie (cfr Zhao et al.). Deze nefaste invloed op de cognitie beperkte zich niet tot de geheugen-gerelateerde functies. Enige inconsistentie bestond er over de associatie tussen het APOE- 4 genotype en cognitieve functie bij personen met reeds een cognitieve achteruitgang of (preklinische) dementie. Daar waar bij Jonker et al. geen significante associatie werd gevonden, werd er wel een significante associatie gevonden bij Riley et al. Dit is mogelijks het gevolg van een verschil in follow-up duur; die van Riley et al. is drie keer zolang als die van Jonker et al. Mogelijks hebben Jonker et al. dus geen significante associatie gevonden als gevolg van een te korte follow-up. Bijkomend onderzoek met voldoende lange follow-up zou moeten verricht worden in de toekomst om de studie van Riley et al. te bevestigen of ontkrachten. Slechts één longitudinale studie handelde over de invloed van het COMT genotype op cognitieve functie. Ze vond dat het hebben van een Val-allel gepaard ging met een geringere cognitieve daling ten opzichte van het hebben van een Met-allel. Verder onderzoek zou nog moeten verricht worden om dit resultaat te bevestigen en om na te gaan of COMT de cognitieve functie beïnvloedt door beïnvloeding van andere factoren die ook een invloed hebben op cognitieve functie. VOEDING en DRANKINNAME – Voor wat de invloed betreft van homocysteïne, vitamine B6, vitamine B12 en folaat op cognitieve functie is nog verder onderzoek vereist om het resultaat van Kado et al. al dan niet te bevestigen. Ook inzake het effect van homocysteïne, vitamine B6, vitamine B12 en folaat op de invloed van het APOE- 4 genotype op cognitie zou nog verder onderzoek moeten verricht worden. Vermoedelijk bestaan er meerdere interacties tussen dieet en genen, en bestaan er meerdere risicofactoren en protectieve factoren die bepalen of een persoon al dan niet een sterk gedaalde cognitieve functie krijgt bij het verouderen. Het kan van groot belang zijn om interacties tussen genen en voeding te achterhalen, om zo de populatie met een hoogrisico genotype te identificeren bij wie het aanpassen van de voeding des te belangrijker is voor het behoud van cognitieve functie. Verder werd gevonden dat het volgen van een Mediterraans eetpatroon gerelateerd was aan een geringere cognitieve achteruitgang. Geen verband met de cognitie werd gevonden voor het volgen van een eetpatroon volgens de HEI-2005. De longitudinale studies die de invloed van alcohol op cognitieve functie nagingen, kwamen tot min of meer eensgezinde resultaten. Beide studies vonden dat een geringe alcoholconsumptie gepaard ging met een geringere daling in cognitieve functie, al verschilden de studies wel in definiëring van ‘gering’ alcoholgebruik. De gevonden associaties beperkten zich bovendien tot welbepaalde cognitieve domeinen. Verder onderzoek zou moeten verricht worden naar de invloed van het type alcohol en de ingenomen dosis, naar de invloed op andere cognitieve domeinen alsook naar het mechanisme van het verband. Het uiteindelijke doel is een grenswaarde vastleggen voor alcoholgebruik waaronder het gebruik geen schade inhoudt voor de 37 cognitieve functie. Voor de inname van zinksupplementen werden slechts twee significante effecten gevonden (een positief en een negatief effect); de overige associaties waren niet significant. LICHAAMSFUNCTIES – Voor wat de longfunctie betreft, werd gevonden dat er een verband bestaat tussen de FEV1 en de ‘fluid’ intelligence. Er werd gesuggereerd dat dit verband primair gedetermineerd zou zijn door genetische factoren, die kunnen interageren met omgevingsfactoren. In de toekomst zou nog verder moeten gezocht worden naar andere biologische factoren die gerelateerd zijn met leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang. Over de invloed van het gehoor is nog geen consensus bereikt. Beide longitudinale studies die dit onderzochten, kwamen tot een verschillend resultaat en hadden elk hun beperkingen. Bijkomend onderzoek met voldoende lange follow-up is nodig om na te gaan of een achteruitgang in gehoor al dan niet geassocieerd is met cognitieve achteruitgang. Voor de visus werd een significant effect gevonden tussen achteruitgang in visus en achteruitgang op testen van geheugen. Verder onderzoek moet aantonen of dit effect zich ook voordoet op langere termijn en voor andere cognitieve functies. In een later stadium zou dan kunnen nagegaan worden of vroegtijdige behandeling van gehoors- en visusdaling de cognitieve achteruitgang kan minimaliseren. SOCIO-ECONOMISCHE FACTOREN – Over de invloed van sociale factoren op cognitieve functie handelden twee studies. Voor het sociaal netwerk werd gevonden dat het hebben van weinig sociale contacten geassocieerd was met cognitieve achteruitgang. Voor de invloed van sociale participatie bestaat nog geen consensus. De bestaande longitudinale studies verschillen in resultaat en geen voor de hand liggende verklaring is hiervoor te vinden. Verder onderzoek is aangewezen om een beter zicht te krijgen op welke sociale activiteiten protectief kunnen zijn voor de cognitieve functie. Voor educatie werd gevonden dat minder dan twaalf jaar educatie geassocieerd was met een cognitieve achteruitgang. Bijkomende studies zouden moeten onderzoeken in de toekomst hoeveel jaar educatie iemand minimum zou moeten genoten hebben om geen cognitief nadeel te ondervinden. USUS en ALLEDAAGSE ACTIVITEITEN – Het gebrek aan gevonden associatie tussen roken en cognitieve functie bij Hebert et al. zou te wijten kunnen zijn aan de korte follow-up periode. Bijkomend onderzoek dat dit potentieel verband nagaat over een voldoende lange periode is noodzakelijk. Voor psychotrope medicatie werd eveneens geen verband gevonden, met uitzondering van een protectieve invloed van antidepressieve medicatie op het secundair geheugen. Bijkomend onderzoek is nodig om dit te bevestigen en tevens na te gaan hoe dit verband varieert naargelang het type product en de ingenomen dosis. Voor NSAID/aspirine gebruik werd gevonden dat NSAID gebruik geassocieerd was met een geringere cognitieve achteruitgang en aspirine met een grotere cognitieve achteruitgang. Dit laatste is waarschijnlijk de weerspiegeling van het frequente gebruik van 38 aspirine bij vasculaire ziekten. Ook voor NSAID/aspirine gebruik geldt dat verder onderzoek zou moeten verricht worden om het verband na te gaan in functie van frequentie van inname en dosis. Slechts één studie rapporteerde over de invloed van alledaagse activiteiten op cognitieve functie. De bevindingen van deze studie suggereren dat niet de activiteiten op zich, maar eerder specifieke levensstijlen en woonomstandigheden waaraan het type activiteit gerelateerd is, verantwoordelijk zijn voor het positieve effect van bepaalde activiteiten op cognitieve functie. Verder onderzoek waarbij de focus ligt op diverse aspecten van levensomstandigheden en –stijlen zou beter inzicht kunnen verwerven in de onderliggende mechanismen van dit verband. FYSIEKE EN MENTALE FACTOREN – Twee longitudinale studies gingen de invloed van obesitas op cognitieve verandering over de tijd na. Die van Gunstad et al. onderzocht het verband tussen parameters van obesiteit en cognitieve functie, terwijl die van Abbatecola et al. naging hoe de invloed van parameters van obesiteit op cognitieve functie verschilde tussen DM2 patiënten en personen met een NGT. Gunstad et al vonden dat een hoger(e) BMI, taille-omtrek en taille-heup-verhouding geassocieerd waren met achteruitgang in functie op bepaalde cognitieve testen. Voor de verklaring van dit verband bestaan een aantal hypothesen, hoewel het exacte mechanisme nog niet gekend is. Verder onderzoek hiernaar is dan ook aangewezen. Abbatecola et al. vonden dat totale vetmassa en centrale obesitas enkel bij diabeten geassocieerd waren met cognitieve achteruitgang. Een mogelijke verklaring waarom dit verband enkel werd gevonden bij diabeten is het gegeven dat vet een actief endocrien orgaan is dat onder andere pro-inflammatoire cytokines produceert. Verder wordt ook nog gesuggereerd dat een synergistisch effect tussen centrale obesitas en hypertensie bij DM2 patiënten verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de gedaalde cognitieve functie. Verder onderzoek moet ook dit nog bevestigen. In ieder geval zou ook nog moeten nagegaan worden in de toekomst of wijzigingen in de parameters van obesiteit tot een verminderde cognitieve achteruitgang kunnen leiden. Wat de hormonenstatus betreft vonden Fuh et al. dat de meeste cognitieve functies niet significant achteruit gingen tijdens de menopausale transitie. Gezien de korte follow-up duur van deze studie zou nog verder onderzoek moeten verricht worden om na te gaan of hetzelfde geldt voor een langere periode. Voor de invloed van hormonentherapie bij postmenopausale vrouwen op cognitieve functie werden door Khoo et al. globaal gezien geen majeure effecten gevonden. Wel werd gesuggereerd dat mineure/gemengde effecten konden voorkomen naargelang de timing van de therapie en het type preparaat. Deze mineure effecten zouden over langere periode moeten opgevolgd worden om na te gaan of zij op termijn leiden tot een veralgemeende daling in cognitieve functie. Wat de invloed van depressieve symptomen betreft, zijn de verschillende populatiestudies het eens: depressieve symptomen zijn een risicofactor voor cognitieve achteruitgang. Behandeling van depressieve symptomen zou dus kunnen leiden tot een afzwakking van de leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang, hoewel dit nog moet bevestigd worden door verder onderzoek. In ieder geval zouden 39 ouderen met depressieve symptomen nauwkeurig moeten opgevolgd worden voor de ontwikkeling van MCI of dementie. VARIA – De invloed van het geslacht op cognitie is van belang aangezien dit een factor is die niet kan gewijzigd worden. Hierbij is het des te belangrijker om andere risicofactoren te identificeren die wel voor wijziging vatbaar zijn. Zo werd bijvoorbeeld gevonden dat depressieve symptomen enkel bij mannen geassocieerd waren met een ernstige cognitieve achteruitgang. Dit zou dan inhouden dat voornamelijk bij mannen met depressieve symptomen moet uitgekeken worden naar bijkomende cognitieve risicofactoren om die dan te kunnen aanpakken. De bevindingen van Karlamangla et al. demonstreren dat een cummulatieve multisystemische maat voor fysiologische disregulatie van het lichaam, zoals allostatische lading, zou kunnen dienen als marker van preklinische cognitieve achteruitgang. Dergelijk onderzoek van allostatische lading zou in de toekomst ook moeten uitgevoerd worden in andere populaties en eveneens zou moeten worden nagegaan wat het effect van medicatie op de allostatische lading en dus de cognitieve functie is. Voor wat de tandpathologie betreft, werd gevonden dat naarmate er meer tandverlies was, periodontale ziekte verder gevorderd was en naarmate cariës zich ontwikkelde, het risico op slechtere cognitieve prestaties bij follow-up toenam. Dit suggereert dat orale gezondheid een belangrijke wijzigbare determinant is van cognitieve functie. Vermits het hier gaat om een onderzoek dat enkel bij mannen is uitgevoerd, zou in de toekomst gelijkaardig onderzoek moeten uitgevoerd worden bij vrouwen. Voor het metabool syndroom werd een associatie gevonden met cognitieve verandering. Verder onderzoek naar de geslachtsverschillen hierbij zou nog moeten gebeuren. In ieder geval zijn preventie, vroegtijdige detectie en behandeling van cardiovasculaire risicofactoren betrokken bij het metabool syndroom aangewezen voor een beter behoud van cognitieve functie bij ouderen. In het kader van chronische ziekten vonden Knopman et al. dat beroerte, diabetes en hypertensie onafhankelijke risicofactoren waren voor cognitieve achteruitgang bij volwassenen in de latere middelbare jaren of in de vroege hoge leeftijd. Verder onderzoek hiernaar is aangewezen. Tevens geldt dat bijkomend onderzoek naar de kwantitatieve invloed van chronische ziekten op cognitie (vb. de graad van hypertensie, ernst van diabetes) zou moeten verricht worden en dat de impact van medicatie zou moeten worden geëvalueerd worden. Beroepsgebonden blootstelling aan lood zou ook een risicofactor voor cognitieve achteruitgang kunnen zijn. Ten slotte bleek de verandering in verwerkingssnelheid ook geassocieerd te zijn met cognitieve achteruitgang. Vooral bij factoren die maar door één studie onderzocht geweest zijn, zou bijkomend onderzoek moeten verricht worden omdat ook longitudinaal onderzoek zijn beperkingen kent. Zo zullen personen door het herhaaldelijk invullen van vragenlijsten hieraan gewend geraakt zijn; tevens zullen deelnemers van een interventionele studie attent gemaakt zijn op de interventie. Dit kan zowel het invulgedrag als het gezondheidsgedrag van de deelnemer beïnvloed hebben in de loop der jaren. Het 40 toevoegen van een controlegroep zou hier deels voor gecorrigeerd kunnen hebben, maar dit werd slechts bij enkele studies toegepast. Idealiter worden de resultaten van cross-sectionele en longitudinale studies gecombineerd, maar dit viel buiten het bestek van deze scriptie. Verder geldt voor elk van de beïnvloedende factoren waarbij bijkomend onderzoek is aangewezen dat de studie bij voorkeur zo’n lang mogelijke follow-up duur heeft en zoveel mogelijk deelnemers omvat. Ook dient bij voorkeur een zo uitgebreid mogelijke reeks cognitieve testen te worden uitgevoerd (waarbij screeningtesten moeten vermeden worden) en zou een controlegroep moeten toegevoegd worden aan de cohort. Wat nu al kan toegepast worden om de cognitieve functie langer te behouden, zijn een genetische screening naar het APOE- 4 genotype (5 studies met consistente resultaten); screening naar het Valallel voor het COMT genotype is voorlopig nog niet aan te raden daar nog extra bewijs zou moeten geleverd worden hiervoor. Voor depressieve symptomen (2 studies) zou nog moeten nagegaan worden of interventies die de depressieve symptomen reduceren invloed hebben op de cognitieve functie. Ook kunnen wijzigingen in levensstijl worden ingesteld, met name een aangepast eetpatroon (2 studies) en een minimaal tot matig alcoholgebruik (2 studies, hiervoor bestaat wel nog geen objectieve grenswaarde). Voor aanpassingen in/aan rookgedrag, medicatiegebruik inclusief hormonentherapie, sociale factoren, alledaagse activiteiten, educatie en tandhygiëne zou nog bijkomend onderzoek moeten verricht worden vooraleer deze kunnen worden uitgevoerd. Longitudinale studies die de invloed van lichaamsbeweging nagaan, ontbreken voorlopig ook nog. Wel bestaat er bewijs van een voordelig effect van een geheugentraining op het behoud van cognitieve functie. 41 7. Referentielijst (1): Teri L, McCurry SM, Logsdon RG. Memory, thinking and aging: what we know about what we know. West J Med 1997;167:269-275. (2): Salthouse TA. Theoretical perspectives on cognitive aging. Hillsdale NJ: Erlbaum, 1991. (3): Schaie KW. Intellectual development in adulthood. The Seattle longitudinal study. Cambridge: Cambridge University Press, 1996. (4): Hultsch DF, Hertzog C, Dixon RA, Small BJ. Memory change in the aged. Cambridge: Cambrigdge University Press, 1998. (5): Christensen H. What cognitive changes can be expected with normal ageing? Aust N Z J Psychiatry 2001;35(6):768-75. (6): Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999;56(3):303-8. (7): Feldman HH, Jacova C. Mild cognitive impairment. Am J Geriatr Psychiatry 2005; 13:645-655. (8): Hebert LE, Scherr PA, Bennett DA, Bienias JL, Wilson RS, Morris MC, Evans DA. Blood pressure and late-life cognitive function change: a biracial longitudinal population study. Neurology 2004;62:2021-2024. (9): Knopman DS, Mosley TH, Catellier DJ, Coker LH. Fourteen-year longitudinal study of vascular risk factors, APOE genotype, and cognition: The ARIC MRI Study. Alzheimer’s & Dementia 2009;5:207-214. (10): Posner Hb, Tang MX, Luchsinger J, Lantigua R, Stern Y, Mayeux R. The relationship of hyperytension in the elderly to AD, vascular dementia, and cognitive function. Neurol 2002;58:11751181. (11): Wendell CR, Zonderman AB, Metter EJ, Najjar SS, Waldstein SR. Carotid intimal medial thickness predicts cognitive decline among adults without clinical vascular disease. Stroke 2009;40(10)3180-3185. (12): Desmond DW, Tatemichi TK, Paik M, Stern Y. Risk factors for cerebrovascular disease as correlates of cognitive function in a stroke-free cohort. Arch Neurol 1993;50:162-166. (13): Elias, MF.; Elias, PK.; Robbins, MA.; Wolf, PA.; D’Agostino, RB. Cardivascular risk factors and cognitive functioning: An epidemiological perspective. Neuropsychology of cardiovascular disease 2001. P. 83-104. (14): Devereux RB, Alderman MH. Role of preclinical cardiovascular disease in the evolution from risk factor exposure to development of morbid events. Circulation 1993;88:1444-1455. (15): Everson SA, Helkala E, Kaplan GA, Salonen JT. Atherosclerosis and cognitive functioning. Neuropsychology of cardiovascular disease 2001. P.105-120. 42 (16): Cohen RA, Poppas A, Forman DE, Hoth KF, Haley AP, Gunstad J, Jefferson AL, Tate DF, Paul RH, Sweet LH, Ono M, Jerskey BA, Gerhard-Herman M. Vascular and cognitive functions associated with cardiovascular disease in the elderly. J Clin Exp Neuropsychol 2008:1-15. (17): Bots ML, van Swieten JC, Breteler MM, de Jong PT, van Gijn J, Hofman A, Grobbee DE. Cerebral white matter lesions and atherosclerosis in the Rotterdam study. Lancet 1993;341:1232-1237. (18): Haan MN, Shemanski L, Jagust WJ, Manolio TA, Kuller L,. The role of apoe epsilon 4 in modulating effects of other risk factors for cognitive decline in elderly persons. JAMA 1999;282:4046. (19): Manolio TA, Burke GL, O’Leary DH, Evans G, Beauchamp N, Knepper L, Ward B. Relationships of cerebral mri findings to ultrasonographic carotid atherosclerosis in older adults: The cardiovascular health study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:356-365. (20): Waldstein SR, Rice SC, Thayer JF, Najjar SS, Scuteri A, Zonderman AB. Pulse pressure and pulse wave velocity are related to cognitive decline in the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Hypertension 2008;51(1):99-104. (21): Qiu C, Winblad B, Viitanen M, Fratglioni L. Pulse pressure and risk of Alzheimer’s disease in persons aged 75 years and older. A community-based longitudinal study. Stroke 2003;34:594-599. (22): O’Rourke MF, Safar ME,. Relationship between aortic stiffening and microvascular disease in brain and kidney. Cause and logic of therapy. Hypertension 2005;46:200-204. (23): Kivipelto M, Helkala EL, Hanninen T, Laakso MP, Hallikainen M, Alhainen K, et al. Midlife vascular risk factors and late-life mild cognitive impairment: a population-based study. Neurology 2001; 56: 1683-1689. (24): Barnes DE, Alexopoulos GS, Lopez OL, Williamson JD, Yaffe K. Depressive symptoms, vascular disease, and mild cognitive impairment: findings from the Cardiovascular Health Study. Arch Gen Psychiatry 2006;63(3):273-279. (25): Almeida OP, Beer C, Lautenschlager NT, Arnolda L, Alfonso H, Flicker L. Two-year course of cognitive function and mood in adults with congestive heart failure and coronary artery disease: the Heart-Mind Study. International Psychogeriatrics 2012;24(1):38-47. (26): Jonker C, Schmand B, Lindeboom J, Havekes LM, Launer LJ. Association between apolipoprotein E 4 and the rate of cognitive decline in community-dwelling elderly individuals with and without dementia. Arch Neurol 1998;55:1065-1069. (27): Roses AD. Apolipoprotein E alleles as risk factors in Alzheimer disease. Annu Rev Med. 1996;47:387-400. (28): Plassman BL, Breitner JCS. Apolipoprotein E and cognitive decline in Alheimer’s disease. Neurology. 1996;47:317-320. (29): Knopman DS, Roberts RO, Geda YE, Boeve BF, Pankratz VS, Cha RH, et al. Association of prior stroke with cognitive function and cognitive impairment: a population-based study. Arch Neurol (in press). 43 (30): de Groot JC, de Leeuw FE, Oudkerk M, van Gijn J, Hofman A, Jolles J, et al. Cerebral white matter lesions and cognitive function: the Rotterdam Scan Study. Ann Neurol 2000;47:145-51. (31): Prins ND, van Dijk EJ, den Heijer T, Vermeer SE, Jolles J, Koudstaal PJ, et al. Cerebral smallvessel disease and decline in information processing speed, executive function and memory. Brain 2005;128:2034-41. (32): Reed BR, Eberling JL, Mungas D, Weiner M, Kramer JH, Jagust WJ. Effects of white matter lesions and lacunes on cortical function. Arch Neurol 2004;61:1545-50. (33): Roberts RO, Geda YE, Knopman DS, Christianson TJ, Pankratz VS, Boeve BF, et al. Association of duration and severity of diabetes mellitus with mild cognitive impairment. Arch Neurol 2008;65:1066-73. (34): Haan MN, Shemanski L, Jagust WJ, Manolio TA, Kuller L. The role of APOE epsilon4 in modulating effects of other risk factors for cognitive decline in elderly persons. JAMA 1999;282:4046. (35): Wilson RS, Schneider JA, Barnes LL, Beckett LA, Aggarwal NT, Cochran EJ, et al. The apolipoprotein E epsilon 4 allele and decline in different cognitive systems during a 6-year period. Arch Neurol 2002;59:1154-60. (36): Mayeux R, Small SA, Tang M, Tycko B, Stern Y. Memory performance in healthy elderly without Alzheimer’s disease: effects of time and apolipoprotein-E. Neurobiol Aging 2001;22:683-9. (37): Riley KP, Snowdon DA, Saunders AM, Roses AD, Mortimer JA, Nanayakkara N. Journal of Gerontology 2000;55(2):S69-S75. (38): Brown B, Huang MH, Karlamangla A, Seeman T, Kado D. Do the effects of APOE- 4 on cognitive function and decline depend upon vitamin status? McArthur Studies of Successful Aging. The Journal of Nutrition, Health & Aging 2011;15(3):196-201. (39): Zhao JH, Brunner EJ, Kumari M, Singh-Manoux A, Hawe E, Talmud PJ, Marmot MG, Humphries SE. APOE polymorphism, socioeconomic status and cognitive function in mid-life: the Whitehall II longitudinal study. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2005;40:557-563. (40): Fiocco AJ, Lindquist K, Ferrell R, Li R, Simonsick EM, Nalls M, Harris TB, Yaffe K. COMT genotype and cognitive function: an 8-year longitudinal study in white and black elders. Neurology 2010;74:1296-1302. (41): de Frias CM, Annerbrink K, Westberg L, Eriksson E, Adolfsson R, Nilsson LG. COMT gene polymorphism is associated with declarative memory in adulthood and old age. Behav Genet 2004;34:533-539. (42): Starr JM, Fox H, Harris SE, Deary IJ, Whalley LJ. COMT genotype and cognitive ability: a longitudinal aging study. Neurosci Lett 2007;421:57-61 (43): de Frias CM, Annerbrink K, Westberg L, Eriksson E, Adolfsson R, Nilsson LG. Catechol Omethyltransferase Val158Met polymorphism is associated with cognitive performance in nondemented adults. J Cogn Neurosci 2005;17:1018-1025. 44 (44): Harris AH, Thoresen CE. Volunteering is associated with delayed mortality in older people: analysis of the longitudinal study of aging. J Health Psychol 2005;10:739-752. (45): Mattay VS, Goldberg TE, Fera F, et al. Catechol O-methyltransferase val158met genotype and individual variation in the brain response to amphetamine. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:61866191. (46): Kado, D., Karlamangla, AS., Huang, M-H., Troen, A., Rowe, JW., Selhub, J., Seeman, TE. Homocysteine versus the vitamins folate, B6 and B12 as predictors of cognitive function and decline in older high-functioning adults: Macarthur studies of successful aging. The American Journal of Medicine 2005. 118(2): p. 161-7. (47): Tangney CC, Kwasny MJ, Li H, Wilson RS, Evans DA, Morris MC. Adherence to a Mediterranean-type dietary pattern and cognitive decline in a community population. Am J Clin Nutr 2011;93:601-607. (48): Fung TT, McCullough ML, Newby PK, et al. Diet quality scores and plasma concentrations of markers of inflammation and endothelial dysfunction. Am J Clin Nutr 2005;82:163-73. (49): Fito M, Guxens M, Corella D, et al. Effect of a traditional Mediterranean diet on lipoprotein oxidation: a randomized controlled trial. Arch Intern Med 2007;167:1195-203. (50): Esposito K, Marfella R, Ciotola M, et al. Effect of a Mediterranean-style diet on endothelial dysfunction and markers of vascular inflammation in the metabolic syndrome: a randomized trial. JAMA 2004;292:1440-6. (51): Serrano-Martinez M, Palacios M, Martinez-Losa E, et al. A Mediterranean dietary style influences TNF-alpha and VCAM-1 coronary blood levels in unstable angina patients. Eur J Nutr 2005;44:348-54. (52): Maylor EA, Simpson EEA, Secker DL, Meunier N, Andriollo-Sanchez M, Polito A, StewartKnox B, McConville C, O’Connor JM, Coudray C. Effects of zinc supplementation on cognitive function in healthy middle-aged and older adults: the Zenith study. British Journal of Nutrition 2006;96:752-760. (53): Baum-Baicker C. The psychological benefits of moderate alcohol consumption: a review of the literature. Drug Alcohol Depend 1985;15:305-22. (54): Hebert LE, Scherr PA, Beckett LA, Albert MS, ROsner B, Taylor JO, Evans DA. Relationship of smoking and low-to-moderate alcohol consumption to change in cognitive function: a longitudinal study in a defined community of older persons. American Journal of Epidemiology 1993;137(8):88191. (55): Ganguli M, Vander Bilt, J, Saxton JA, Shen C, Dodge HH. Alcohol consumption and cognitive function in late life: a longitudinal community study. Neurology 2005;65:1210-1217. (56): Nutt D. Alcohol and the brain. Pharmacological insights for psychiatrists. Br J Psychiatry 1999;175:114-119. (57): Chick J. Alcohol and the brain. Curre Opin Psychiatry 1997;10:205-210. 45 (58): Britton A, Singh-Manoux A, Marmot M. Alcohol consumption and cognitive function in the Whitehall II Study. Am J Epidemiol 2004;160:240-7. (59) Anttila T, Helkala EL, Viitanen M, et al. Alcohol drinking in middle age and subsequent risk of mild cognitive impairment and dementia in old age: a prospective population based study. BMJ 2004;329:539. (60): Emery CF, Perdersen NL, Svartengren M, McClearn GE. Longitudinal and genetic effects in the relationship between pulmonary function and cognitive performance. Journal of Gerontology 1998;53B(5):P311-P317. (61): Anstey Kj, Luszcz MA, Sanchez L. Two-year decline in vision but not hearing is associated with memory decline in very old adults in a population-based sample. Gerontology 2001;47:289-293. (62): Wallhagen MI, Strawbridge WJ, Shema SJ. The relationship between hearing impairment and cognitive function: a 5-year longitudinal study. Research in Gerontological Nursing 2008:1(2):80-86. (63): Zunzunegui MV, Alvarado BE, Del Ser T, Otero A. Social networks, social integration, and social engagement determine cognitive decline in community-dwelling Spanish older adults. Journal of Gerontology 2003;58B(2):S93-S100. (64): Aartsen MJ, Smits CHM, van Tilburg T, Knipscheer KCPM, Deeg DJH. Activity in older adults: cause or consequence of cognitive functioning? A longitudinal study on everyday activities and cognitive performance in older adults. Journal of Gerontology 2002;57B(2):P153-162. (65): Yen CH, Yeh CJ, Wang CC, Liao WC, Chen SC, Chen CC, Liang J, Lai TJ, Lin HS, Lee SH, Lee MC. Determinants of cognitive impairment over time among the elderly in Taiwan: results of the national longitudinal study. Archives of Gerontology and Geriatrics 2010; 1: S53-S57. (66): Allard J, Artero S, Ritchie K. Consumption of psychotropic medication in the elderly: a reevaluation of its effect on cognitive performance. Int J Geriatr Psychiatry 2003;19:874-878. (67): Waldstein SR, Wendell CR, Seliger SL, Ferrucci L, Metter EJ, Zonderman AB. NSAIDs, aspirin, and cognitive function in the Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Am Geriatr Soc 2010;58(1):38-43. (68): Ganzeboom, H. Cultuurdeelname in Nederland: een empirisch-theoretisch onderzoek naar determinanten van deelname aan culturele activiteiten. Assen, The Netherlands: Van Gorcum. 1989. (69): Gunstad J, Lhotsky A, Wendell CR, Ferrucci L, Zonderman AB. Longitudinal examination of obesity and cognitive function: results from the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Neuroepidemiology 2010;34:222-229. (70): Skoog I, Gustafson D: Update on hypertension and Alzheimer’s disease. Neurol Res 2006;28:605-611. (71): Hayden KM, Zandi PP, Lyketsos CG, Khachaturian AS, Bastian LA, Charoonruk G, et al: Vascular risk factors for incident Alzheimer disease and vascular dementia: the Cache County study. Alzheimer Dis Assoc Disord 2006;20:93-100. 46 (72): Halling A, Berglund J: Association of diagnosis of ischaemic heart disease, diabetes mellitus and heart failure with cognitive function in the elderly population. Eur J Gen Pract 2006;12:114-119. (73): Jagust W, Harvey D, Mungas D, Haan M: Central obesity and the aging brain. Arch Neurol 2005;62:1545-1548. (74): Gunstad J, Paul RH, Cohen RA, Tate DF, Spitznagel MB, Gordon E: Elevated body mass index is associated with executive dysfunction in otherwise healthy adults. Compr Psychiatry 2007;48:5761. (75): Elias MF, Elias PK, Sullivan LM, Wolf PA, D’Agostino RB: Lower cognitive function in the presence of obesity and hypertension: the Framingham Heart Study. Int J Obes Relat Metab Disord 2003;27:260-268. (76): Yliksoski R, Yliksoski A, Raininko R, Keskivaara P, Sulkava R, Tilvis R, et al: Cardiovascular diseases, health status, brain imaging findings and neuropsychological functioning in neurological healthy individuals. Arch Gerontol Geriatr 2000;30:115-130. (77): Sapolsky RM: Glucocorticoids, stress and their adverse neurological effects: relevance to aging. Exo Gerontol 1999;34:721-732. (78): Abbatecola AM, Lattanzio F, Spazzafumo L, Molinari AM, Cioffi M, Canonico R, DiCioccio L, Paolisso G. Adiposity predicts cognitive decline in older persons with diabetes: a 2-year follow-up. Plos One 2010;5(4):e10333. (79): Sam S, Haffner S, Davidson MH, D’Agostino RB, Sr, Feinstein S, et al: Relation of abdominal fat depots to systemic markers of inflammation in type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32:932-7. (80): Wolf PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, et al: Relation of obesity to cognitive function: importance of central obesity and synergistic influence of concomitant hypertension. The Framingham Heart Study. Curr Alzheimer Res 2007;4:111-116. (81): Fuh JL, Wang SJ, Lee SJ, Lu SR, Juang KD. A longitudinal study of cognition change during early menopausal transition in a rural community. Maturitas 2006;53:447-453. (82): Fuh JL, Wang SJ, Lee SJ, Lu SR, Juang KD. Alterations in cognitive function during the menopausal transition. J Am Geriatr Soc 2003;51:431-2. (83): Khoo SK, O’Neill S, Byrne G, King R, Travers C, Tripcony L. Postmenopausal hormone therapy and cognition: effects of timing and treatment type. Climateric 2010;13:259-264. (84): Panza F, D’Introno A, Colacicco AM, Capurso C, Del Parigi A, Caselli RJ, Frisardi V, Scapicchio P, Chiloiro R, Scafato E, Gandin C, Vendemiale G, Capurso A, Solfrizzi V. Temporal relationship between depressive symptoms and cognitive impairment: the Italian Longitudinal Study on Aging. Journal of Alzheimer’s Disease 2009:17:899-911. (85): Solfrizzi V, D' Introno A, Colacicco AM, Capurso C, Del Parigi A, Caselli RJ, Scapicchio PL, Scafato E, Gandin C, Capurso A, Panza F. Incident occurrence of depressive symptoms among patients with mild cognitive impairment. The Italian Longitudinal Study on Ageing. Dement Geriatr Cogn Disord 2007;24(1):55-64. 47 (86): Lupien SJ, de Leon M, de Santi S, Convit A, Tarshish C, Nair NP, Thakur M, McEwen BS, Hauger RL, Meaney MJ. Cortisol levels during human ageing predict hippocampal atrophy and memory deficits. Nat Neurosci 1998;1(1):69-73. (87): McEwen BS, Stellar E. Stress and the individual: mechanisms leading to disease. Arch Intern Med 1993;153:2093-2101. (88): Karlamangla AS, Singer BH, McEwen BS, Rowe JW, Seeman TE. Allostatic load as a predictor of functional decline: MacArthur studies of successful aging. Journal of Clinical Epidemiology 2002;55:696-710. (89): Kaye EK, Valencia A, Baba N, Spiro A, Dietrich T, Garcia RI. Tooth loss and periodontal disease predict poor cognitive function in older men. J Am Geriatr Soc 2010;58:713-718. (90): Kamer AR, Craig RG, Dasanayake AP et al. Inflammation and Alzheimer’s disease: Possible role of periodontal diseases. Alzheimers Dement 2008;4:242-250. (91): Casserly I, Topol EJ. Convergence of atherosclerosis and Alzheimer’s disease: Inflammation, cholesterol and misfolded proteins. Lancet 2004;363:1139-1146. (92): Tucker KL, Qiao N, Scott T et al. High homocysteine and low B vitamins predicts cognitive decline in aging men: The veterans affairs normative aging study. Am J Clin Nutr 2005;82:627-635. (93): Yu YH, Kuo HK, Lai YL. The association between serum folate levels and periodontal disease in older adults: Data from the National Health and Nutrition Examination Survey 2001/02. J Am Geriatr Soc 2007;55:108-113. (94): McGeer PL, McGeer EG. Polymorphisms in inflammatory genes and the risk of Alzheimer disease. Arch Neurol 2001;58:1790-1792. (95): McEvoy LK, Laughlin GA, Barrett-Connor E, Bergstrom J, Kritz-Silverstein D, Der-Martirosian C, von Mühlen D. Metabolic syndrom and 16-year cognitive decline in community-dwelling older adults. Ann Epidemiol 2012; 22(5):310-7 (96): Yaffe K, Kanaya A, Lindquist K, Simonsick EM, Harris T, Shorr RI, et al. The metabolic syndrome, inflammation, and risk of cognitive decline. JAMA 2004;292:2237-2242. (97): Dik MG, Jonker C, Cornijs HC, Deeg DJ, Kok A, Yaffe K, et al. Contribution of metabolic syndrome components to cognition in older individuals. Diabetes Care. 2007;30:2655-2660. (98): Schwartz BS, Byung-Kook L, Bandeen-Roche K, Stewart W, Bolla K, Links J, Weaver V, Todd A. Occupational lead exposure and longitudinal decline in neurobehavioral test scores. Epidemiology 2005;16(1):106-113. (99): Sliwinski M, Buschke H. Cross-sectional and longitudinal relationships among age, cognition and processing speed. Psychology and Ageing 1999;14(1):18-33. (100): Rowe JW, Kahn RL. Human aging: usual and successful. Science 1987;237:143-149. (101): Tanaka H, Safar ME. Influence of lifestyle modification on arterial stiffness and wave reflections. Am J Hypertens. 2005; 18:137-144. 48 (102): Najjar SS, Scuteri A, Lakatta EG. Arterial aging: is it an immutable cardiovascular risk factor? Hypertension. 2005; 46:454-462. 49
