Behandeling Congenitale CMV infectie De CONCERT - AC-VUmc

Behandeling Congenitale CMV infectie
De CONCERT studie
Dr. A.C.T.M. Vossen
Cytomegalovirus
• Familie Herpesviridae
• β-herpesvirus
• Lineair dsDNA
• Wereldwijd veelvoorkomende infectie
• Primaire infectie:
• Geen symptomen of zeer milde symptomen
• Mononucleosis (pfeiffer-achtig)
• Latente infectie in leukocyten, endotheel, epitheel:
• Reactivatie, symptomatisch bij immuungecompromitteerden
• Reinfectie is ook mogelijk
2
Tuesday, March 19, 2013
Congenitale CMV infectie
• De meest voorkomende intra-uteriene infectie wereldwijd
• Foetale transmissiekansen:
• Primaire infectie: 32%
• Reinfectie/ reactivatie: 1.4%
(Kenneson et al. Rev Med Vir 2007)
• Op bevolkingsniveau:
• Groot belang van reïnfecties/reactivaties
3
Tuesday, March 19, 2013
Klinische gevolgen van congenitale CMV
• 10-15 % zijn symptomatisch bij geboorte:
•
•
•
•
•
•
Hepatosplenomegalie
Microcephalie
Thrombocytopenie
Petechien
Icterus met geconjugeerde hyperbilirubinemia
Lange termijn gevolgen:
• Insulten
• Chorioretinitis
• Periventricular calcifications
• Sensorineuraal hearing loss (SNHL)
• Motorische ontwikkelingsstoornis
• Mentale retardatie
• 85-90 % asymptomatisch bij geboorte>> 13.5 % krijgen alsnog symptomen:
• Sensorineural hearing loss (SNHL)
• Mental retardatie
• Gestoorde visus
Dollard SC, et al. Rev Med Virol. 2007 Sep-Oct;17(5):355-63
4
Tuesday, March 19, 2013
Geschatte ziektelast van congenitale CMV per jaar in NL
Births NL annually
n= 182 765
Congenital CMV-infected newborns (0.54%)
n= 987
Symptomatic at birth (12.7%)
n=125
Permanent sequelae (49%)
n=61
Asymptomatic at birth (87.3%)
n=862
Deaths (4%)
n=5
Permanent sequelae (13.5%)
n=116
Total NL newborns with congenital CMV-related permanent sequelae/ yr
(18% of CMV-infected)
n=177
Dollard SC, et al. Rev Med Virol. 2007 Sep-Oct;17(5):355-63
5
Tuesday, March 19, 2013
Behandeling congenitale CMV
• Waarom zou postnatale behandeling kunnen werken?
• Wat is er bekend van behandeling van congenitale CMV?
• CONCERT studie
• Discussiepunten
6
Tuesday, March 19, 2013
>20 dB
De ontwikkeling van SNHL kan late-onset zijn en fluctueren
Congenital CMV infected children (N=388)
at birth
at birth
at birth
at birth
© Pass et al. Herpes 2005 citing Fowler et al. J Pediatr 1999
• Neonatale gehoorscreening (>2006) zal mogelijk de helft van de
kinderen met SNHL ten gevolge van congenitale CMV missen
7
Tuesday, March 19, 2013
CMV DNA detection in perilymphatice fluid
• Perilymphe afgenomen tijdens het plaatsen van een
cochleair implantaat >> CMV DNA
• Hielprikkaart van CI kinderen >> CMV DNA
Reference
# CI recipients
(age)
patients
# perilymph
# congenital CMV
CMV + perilymph/
congenital CMV
De Vries, 2013
76 (0-8 years)
Unselected
29
10
Di Nardo, 2009, 2011
4 (2-7 years)
Unselected
4
Bauer, 2005
6 (1-4 years)
Congenital CMV
15 (1-59 years)
Unselected
Sugiura 2003, 2004
Symptoms at birth*
Age at CMV+
perilymph
1/2 (50%)
Asymptomatic
21 months
1 congenital or
postnatal
Unknown
Asymptomatic
15 months
6
6
4/6 (67%)
Asymptomatic (n=3),
symptomatic (n=1)
12, 19, 48, and 54
months
8
3
2/3 (67%)
Symptomatic
2 and 3 years
* of patients with CMV-positive perilymph
• CONCLUSIE:
Er is sprake van een doorgaande infectie
de Vries JJ, et al. J Clin Virol. 2013 Feb;56(2):113-7
8
Tuesday, March 19, 2013
Antivirale behandeling van cytomegalovirus infectie
• ganciclovir (DHPG) Cymevene
• valganciclovir Valcyte (orally)
• foscarnet (PFA) Foscavir
• cidofovir (HPMPC) Vistide
Herpesvirus DNA polymerase: target of therapy
(Val)ganciclovir pharmacokinetiek
14.0
3 g oral ganciclovir
Concentration (µg/mL)
12.0
900 mg valganciclovir
10.0
450 mg valganciclovir
5 mg/kg iv ganciclovir
8.0
6.0
4.0
2.0
0.0
0
5
10
15
Time (h)
20
Pescovitz MD, et al. Antimicrob Agents Chemother.
2000;44:2811-15.
Studies naar effectiviteit van GCV op vermindering gehoorverlies
Case reports niet opgenomen
12
Tuesday, March 19, 2013
Behandeling met GANCICLOVIR Kimberlin et al. 2003
• Multi-center randomized, controlled trial
• Ss: 100 symptomatic neonates
• 6 weken i.v. ganciclovir (6mg/kg q12h)
• Outcome: BSER
• 42 Ss used in analysis
13
Tuesday, March 19, 2013
Inclusie criteria
• Neonates with symptomatic (clinically apparent disease in the
newborn period) congenital CMV disease
• AND
• involving the CNS such as
(1) microcephaly;
(2) intracranial calcifications
(3) abnormal cerebrospinal fluid (CSF) for age
(4) chorioretinitis
(5) hearing deficits
14
Tuesday, March 19, 2013
Kimberlin: de groep behandelde kinderen
Characteristic
Evaluable (n = 25)
Median age (d)
8
Prematurity (≤37 wk)
10/25 (40%)
Abnormal CT (calcifications)
21/24 (88%)
Abnormal CSF indices
9/21 (43%)
ALT≥100 IU/L
5/23 (22%)
Platelet count≤100,000/mm3
Abnormal bilirubin
10/24 (42%)
3/24 (13%)
Splenomegaly
15 (60%)
Hepatomegaly
16 (64%)
ANC Grade 3–4
4/24 (17%)
Baseline BSER (best ear)
Normal
Mild
Moderate
Severe
Unknown
15/25 (60%)
5/25 (20%)
0/25 (0%)
5/25 (20%)
0
15
Tuesday, March 19, 2013
Postnatale therapie: symptomatische pasgeborenen (CNS)
• RCT by Kimberlin et al 2003 (J Pediatr): i.v. GCV 6 wks
(N=24)
(N=19)
GCV prevents hearing deterioration
with an efficacy of 69% (21% > 68%)
16
Tuesday, March 19, 2013
The Leiden CONCERT study
CONgenital Cmv: Efficacy of antiviral treatment in a Randomized controlled Trial
Fleurtje A.J. Schornagel
Dr. A.C.T.M Vossen
Prof. Dr. H.M. Oudesluys-Murphy
Leiden CONCERT studie:
CONgenital Cmv: Efficacy of antiviral
treatment in a Randomized controlled Trial
• Doelstelling:
Effect van vroege behandeling van kinderen met SNHL en
congenitale CMV op (progressie van) gehoorverlies (1 jaar)
• Gerandomiseerd, gecontroleerd (NL)
• Inclusie criteria:
Congenitale CMV infectie + Gehoorverlies (> 20 dB)
• Exclusie criteria:
Symptomatische CMV infectie
• Primaire uitkomst:
Mate van gehoorverlies (1 jaar)
• Secundaire uitkomst:
Ontwikkeling (psychomotorisch en taalkundig), virale load
18
Leiden CONCERT studie - Flowchart
First hearing screening (OAE)
Pass for both ears
Refer
Second hearing screening
Deel(OAE)
2
Refer
Third hearing screening (AABR)
Pass for both ears
Refer
Regular care
Pass for both ears
Refer to Audiogical Center
No informed consent for
CMV diagnostics
Informed consent for CMV diagnostics
CMV result: -
19
CMV result: +
Extra care for trial
Deel 1
Region coordinator:
- Calls AC for appointment for first visit
- Explains trial to parents
- Folder and informed consent form are handed
over to parents
Leiden CONCERT studie - Flowchart
Deel 2
Deel 1
20
Leiden CONCERT studie - Flowchart
First hearing screening (OAE)
Pass for both ears
Refer
Second hearing screening (OAE)
Refer
Third hearing screening (AABR)
Pass for both ears
Refer
Regular care
Pass for both ears
Deel 2
Refer to Audiogical Center
No informed consent for
CMV diagnostics
Informed consent for CMV diagnostics
CMV result: -
Extra care for trial
Region coordinator:
- Calls AC for appointment for first visit
- Explains trial to parents
- Folder and informed consent form are handed
over to parents
CMV result: +
Deel 1
1,5 – 2 jaar inclusie:
25 kinderen ValGCV, 25 controles
21
Leiden CONCERT studie – Tussenstand 12 maart 2013
• Ontvangen toestemmingsformulieren:
127
• DBS getest:
121
• DBS CMV DNA positief:
7 (6 %)
• Alle kinderen met cCMV gehoorverlies
• Inclusie RCT:
2
• Niet verwachte bevindingen:
• Van alle naar een AC verwezen kinderen < 40% toestemming voor
diagnostiek
• Hoewel kinderen asymptomatisch bij geboorte, bij echo cerebrum
toch enkele afwijkingen, waarna exclusie en behandeling kinderarts
• Ouders “eisen” anti-virale behandeling
22
De CONCERT-studie versie 1.2?
• BELANG van de studie:
• Diagnose congenitale CMV bij 6% van de kinderen uit
gehoorscreening
• Oppikken eerder onopgemerkte congenitale CMV
• Audiologen betrekken bij fase 1 van de studie
• Ondanks ontbreken evidence (inter)nationaal trend naar
behandeling
 Behandeltrial ?
23
Nog onbeantwoorde vragen
• Hoe lang moet je behandelen?
• Risico op antivirale resistentie?
• Kinderen met congenitale CMV en nog geen gehoorverlies?
24
17 september 2012
ClinTrial.gov
25
Tuesday, March 19, 2013
Bedankt voor uw aandacht
Willem-Alexander KJC - LUMC
A.M. Oudesluys-Murphy
W. van Winsen
Afdeling KNO-LUMC
Prof. J.H.M. Frijns
Afdeling Medische Microbiologie - LUMC
A.C.M. Kroes
L. Rusman
F. Schornagel
A.C.T.M. Vossen
J.J.C. de Vries
M. Korndewal
Dr. W. Soede
NSDSK (N. Uilenburg)
Alle regiocoördinatoren
RIVM – RCP, alle screeningslaboratoria
Alle audiologen, alle audiologische centra
Programmacomm NGS en NHS
26
Tuesday, March 19, 2013