Lymfomen in het centraal zenuwstelsel

T herapie
Lymfomen in het centraal zenuwstelsel
Auteurs
E.O.E.J. Jansen, J.K. Doorduijn, J.E.C. Bromberg, P.M.P. Poortmans en M.J. van den Bent
Trefwoorden
centraalzenuwstelsellymfoom, chemotherapie, methotrexaat, radiotherapie, rituximab
Samenvatting
Het centraal zenuwstelsel (CZS) is een zeldzame lokalisatie van het non-hodgkinlymfoom.
Er dient onderscheid gemaakt te worden tussen een primair en een secundair CZS-lymfoom,
waarbij de voorgeschiedenis van de patiënt en
een volledige stagering van belang zijn. In dit
artikel wordt een overzicht gegeven van de diagnostiek en behandeling van zowel het primaire als secundaire CZS-lymfoom.
De standaardbehandeling van patiënten onder
de 60 jaar met een primair CZS-lymfoom bestaat uit hoge dosis methotrexaat bevattende
chemotherapie, gevolgd door schedelbestraling
(5-jaarsoverleving 30%). Bij patiënten boven de
60 jaar wordt vanwege de grote kans op neuro-
toxiciteit in principe geen aanvullende schedelbestraling gegeven. Bij een palliatieve behandeling kan schedelbestraling wel als monotherapie
worden toegepast.
De behandeling van een secundair CZS-lymfoom
na een eerder systemisch NHL heeft veel slechtere resultaten, met slechts een 1-jaarsoverleving
van minder dan 10%. Voor deze laatste groep
patiënten is een nieuwe studie in HOVON-verband gestart, waarbij intrathecale behandeling
met rituximab geïntroduceerd wordt en de sys-
temische behandeling zal bestaan uit R-DHAPkuren, hoge dosis methotrexaat en afsluitend
een autologe stamceltransplantatie.
Inleiding
of verworven immuundeficiëntie. Het belangrijkste
voorbeeld hiervan is een hiv-infectie, waarbij het risico 3.600 keer groter is op het krijgen van een CZSlymfoom. Sinds de introductie van effectieve antivirale therapie (‘highly active antiretroviral therapy’;
HAART) is de incidentie van CZS-lymfomen bij een
hiv-infectie gedaald.1 Een ander voorbeeld is het optreden van CZS-lymfomen na een (nier)transplantatie.
In dit overzicht worden alleen CZS-lymfomen bij
immuuncompetente patiënten besproken.
Van de patiënten met een primair CZS-lymfoom
heeft 90% een diffuus grootcellig B-cellymfoom
(DLBCL), de overige 10% heeft een laaggradig,
Burkitt- of T-cellymfoom. De mediane leeftijd van
de patiënten is 55 jaar.
In Nederland wordt de diagnose non-hodgkinlymfoom (NHL) ongeveer 2.000 keer per jaar gesteld.
In 1-2% van de gevallen betreft het een lymfoom dat
gelokaliseerd is in het centraal zenuwstelsel (CZS).
Uit epidemiologische studies is gebleken dat de incidentie van CZS-lymfomen de laatste decennia is
gestegen.1 Het CZS-lymfoom vormt ongeveer 1-2%
van alle primaire hersentumoren bij volwassenen.
Wanneer het lymfoom alleen gelokaliseerd is in de
hersenen, in het ruggenmerg, leptomeningeaal of in
de ogen (retina of glasvocht), wordt gesproken van
een primair CZS-lymfoom. Wanneer ook elders in
het lichaam lymfoomlokalisaties zijn, of als de patiënt eerder een systemisch lymfoom had en nu een
lokalisatie heeft in het CZS, dan wordt dit een secundair CZS-lymfoom genoemd.
Primair CZS-lymfoom
De enige bekende risicofactor voor het ontwikkelen
van een primair CZS-lymfoom is een aangeboren
183
vol.
4
nr.
5 - 2007
(Ned Tijdschr Hematol 2007;4:183-9)
Symptomen
Vanwege de initiële klachten komen patiënten met
een CZS-lymfoom in eerste instantie meestal bij de
neuroloog of de oogarts, en worden na het stellen
van de diagnose naar de hematoloog verwezen.
Meer dan de helft van de patiënten presenteert zich
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e
Tabel 1. Onderzoeken bij de stagering van een primair centraalzenuwstelsellymfoom.
Histologie en flowcytometrie via stereotactisch biopt of vitrectomie
MRI van de hersenen (met contrast), op indicatie van de wervelkolom of een deel daarvan
Liquoronderzoek (eiwitgehalte, celaantal, cytologie, flowcytometrie)
Beoordeling oogarts
CT van hals/thorax/abdomen, beenmergonderzoek, echo van de testis
Serum-LDH, hiv-serologie
met focale neurologie (70%). Daarnaast zijn er neuropsychiatrische klachten (43%), klachten passend
bij verhoogde intracraniële druk (33%), of insulten
(14%). Slechts 4% van de patiënten presenteert zich
met oogklachten. Toch blijkt bij stagering 5-20% van
de patiënten een ooglokalisatie te hebben.1 Typische
B-symptomen ontbreken over het algemeen.
Diagnostiek
Door de International Primary CNS Lymphoma
Collaborative Group (IPCG) zijn criteria opgesteld
voor de stagering en de responsevaluatie bij een primair CZS-lymfoom.2 De diagnose dient histologisch
bevestigd te worden, in het algemeen via een stereotactisch biopt, bij vermoeden op een ooglokalisatie
door middel van een biopsie of een vitrectomie. De
stagering omvat: MRI van de schedel met gadoliniumcontrast, een lumbaalpunctie (totaal eiwit, celaantal, morfologie en flowcytometrie) tenzij sprake is van
een dreigende inklemming, consult door een oogarts,
CT van de hals, de thorax en het abdomen, beenmergaspiraat en -biopt. Op geleide van de anamnese
en het lichamelijk onderzoek is zo nodig aanvullend
onderzoek geïndiceerd, bijvoorbeeld een echo van de
testis of een MRI van de wervelkolom (zie Tabel 1).
Een leptomeningeale lokalisatie wordt bij 16-41%
gevonden, in een deel van de gevallen is dit asymptomatisch. Bij 4-12% levert de CT en het beenmergonderzoek een systemische lokalisatie op.3
Bij oriënterend bloedonderzoek is het serum lactaatdehydrogenase (LDH)-gehalte van belang als
prognostische factor.4 Natuurlijk mag controle van
de hiv-serologie niet ontbreken.
Ten slotte is een bepaling van de cognitieve functie zinvol: deze kan gestoord zijn door de ziekte, en
wordt dan vervolgd na therapie. Anderzijds kan de
therapie ook leiden tot cognitieve verslechtering.
Prognostische factoren
De International Extranodal Lymphoma Study
Group (IELSG) heeft onafhankelijke variabelen bepaald voor de respons en de overleving van
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
primair CZS-lymfoom. Leeftijd >60 jaar, WHOperformancestatus >1, verhoogd serum LDH, verhoogd eiwitgehalte in de liquor en betrokkenheid
van diepe hersenstructuren (periventriculair, basale
ganglia, hersenstam of cerebellum) bleken ongunstige prognostische factoren te zijn voor overleving.
Bij aanwezigheid van 4 of 5 van de risicofactoren
was de 2-jaarsoverleving slechts 15%, bij 0 of 1 risicofactor 80%. Ook bij analyse van de subgroep
van patiënten die behandeld waren met hoge dosis
methotrexaat bleven deze risicofactoren hun discriminerende waarde voor de 2-jaarsoverleving behouden.4 In een recente studie werden echter alleen de
leeftijd en de performancestatus als prognostische
factoren gevonden. Bij een leeftijd <50 jaar en een
Karnofskyscore >70 waren de ziektevrije overleving
en de totale overleving (‘overall survival’; OS) significant beter.5
Behandelingsmogelijkheden
Corticosteroïden
Een behandeling met corticosteroïden resulteert
bij 40% van de patiënten in een respons, met soms
zelfs het volledig verdwijnen van de klachten en het
lymfoom. Dit is over het algemeen echter van korte
duur.6 De respons kan zo snel optreden, dat ook bij
symptomatische patiënten bij voorkeur eerst een biopt wordt genomen, omdat anders geen betrouwbare
pathologische diagnose gesteld kan worden.
Radiotherapie
Bij monotherapie in de vorm van schedelbestraling
kan bij 90% van de patiënten een respons worden
bereikt. In verband met de multifocaliteit, met diffuse infiltratie buiten de radiologisch afwijkende gebieden, moet altijd totale schedelbestraling plaatsvinden. De mediane overleving bij alleen totale
schedelbestraling tot een dosis van 40 Gy met een
boost van 20 Gy op het tumorgebied is 11,6 maanden.7 Voor patiënten die niet in aanmerking komen
voor chemotherapeutische, intensieve behandeling,
kan bestraling een palliatieve behandeling vormen.
HE M a t o l o g i e vol.
4
nr.
5 - 2007
184
therapie
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
O n
30 52
34 52
1
2
3
4
5
jaren
aantal behandelde patiënten
39
33
27
22
15
30
25
19
18
11
6
7
8
8
6
4
4
1
1
9
OS
PFS
Figuur 1. ‘Overall survival’ (OS) en progressievrije overleving (PFS) van patiënten met een primair centraalzenuwstelsellymfoom die behandeld zijn met methotrexaat,
teniposide, carmustine en methylprednisolon (MBVP) in
de European Organization for Research and Treatment of
Cancer (EORTC)-studie 20962. O=’observed event’.
Met name bij patiënten boven de 60 jaar bestaat
een risico op late neurotoxiciteit, maar gezien de beperkte levensverwachting is dit slechts een relatieve
contra-indicatie.
Combinatietherapie van chemo- en radiotherapie
De behandeling van een primair CZS-lymfoom met
chemotherapie vereist dat het middel de bloed-hersenbarrière kan passeren. Het meest effectieve middel bij een CZS-lymfoom is methotrexaat (MTX).
Bij hoge dosering intraveneus (>1.500 mg/m2) passeert het de bloed-hersenbarrière en worden cytotoxische liquorspiegels bereikt.
Een aantal Nederlandse ziekenhuizen heeft in de periode 1997 tot 2002 deelgenomen aan de fase II-studie van de European Organization for Research and
Tretment of Cancer (EORTC), waarin patiënten tot
65 jaar met een primair CZS-lymfoom behandeld
werden met 2 kuren MBVP (MTX 3 g/m2 dag 1 en
15, teniposide 100 mg/m2 dag 2 en 3, carmustine
100 mg/m2 dag 4 en methylprednisolon dag 1-5)
in combinatie met MTX, cytarabine en hydrocortison intrathecaal. De behandeling werd afgesloten
met 40 Gy schedelbestraling. De totale respons was
81%, waarvan 70% een complete remissie betrof.
De mediane OS bedroeg 46 maanden, de 3-jaarsOS 58% (zie Figuur 1).8 Na een langere follow-up
blijkt 30% van de patiënten een langdurige ziektevrije overleving te hebben (persoonlijke mededeling,
Poortmans). De mortaliteit ten gevolge van de behandeling in deze studie was 10%; al deze patiënten
185
vol.
4
nr.
5 - 2007
overleden ten gevolge van infecties bij neutropenie.
Het is dan ook van groot belang dat deze behandeling wordt gegeven in centra die ervaring hebben
met dergelijke intensieve chemotherapieschema’s.
Andere fase II-studies, met behandelschema’s waarin MTX gecombineerd wordt met andere chemotherapeutica, laten vergelijkbare resultaten zien.9,10
De resultaten van een behandeling met hoge dosis
MTX als monotherapie zijn wisselend.11,12
Bij de gecombineerde behandeling met chemo- en
radiotherapie kan de neurotoxiciteit aanzienlijk zijn,
zich uitend in cognitieve stoornissen, dementie,
ataxie en incontinentie. De neurotoxiciteit komt pas
laat tot uiting, gemiddeld 29 maanden (5-105 maanden) na de diagnose van het lymfoom, en is geleidelijk progressief. De mediane overleving is dan slechts
12 maanden. In de groep patiënten onder de 60 jaar
treedt dit op bij 30% van de patiënten, boven de 60
jaar is dit waarschijnlijk bij meer dan 80%.13,14 In een
subgroepanalyse van de genoemde EORTC-studie
is gekeken naar de neurotoxiciteit bij 19 patiënten in
complete remissie. Bij de afgenomen neuropsychologische test was bij 21% sprake van een ernstige cognitieve beperking en bij 63% van een milde tot matige
beperking. Een CT-scan van de hersenen liet bij 78%
van de patiënten corticale atrofie en afwijkingen van
de witte stof zien, wat geassocieerd was met cognitieve beperkingen.15 Er was een associatie met leeftijd,
maar vanwege het ontbreken van een uitgangsmeting
kon niet duidelijk worden vastgesteld wat het effect
van de tumor en wat het gevolg van de behandeling
was. Vanwege deze ernstige neurotoxiciteit verdient
het aanbeveling de schedelbestraling bij patiënten ouder dan 60 jaar, die goed hebben gereageerd op chemotherapie, achterwege te laten.
Als standaardbehandeling voor patiënten jonger
dan 60 jaar geldt op dit moment een combinatie van
MTX bevattende chemotherapie en totale schedelbestraling. In verband met de potentiële toxiciteit
van deze behandeling worden studies verricht met
behandelschema’s zonder radiotherapie. Zo werden
in een Duits-Amerikaanse studie redelijke resultaten
bereikt met alleen chemotherapie, met een mediane
ziektevrije overleving van 21 maanden en een mediane OS van 50 maanden.16 Op dit moment loopt
een Duitse multicenter fase III-studie: chemotherapie versus chemo- met radiotherapie.
Autologe stamceltransplantatie
Een autologe stamceltransplantatie heeft geen plaats
in de eerstelijnsbehandeling van een primair CZSlymfoom. Wanneer de autologe stamceltransplan-
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e
tatie gevolgd wordt door schedelbestraling, zijn de
resultaten vergelijkbaar met de MTX bevattende
chemokuren.17,18 De toxiciteit van de behandeling
lijkt echter hoger dan bij een behandeling zonder
autologe stamceltransplantatie.
Recidief primair CZS-lymfoom
Een groot deel van de patiënten met een CZS-lymfoom zal een recidief of progressie onder therapie
vertonen. Voor deze patiënten is geen standaard
tweedelijnstherapie voorhanden. Afhankelijk van de
conditie van de patiënt en de respons op de eerdere
therapie zal beoordeeld moeten worden of een nieuwe behandeling mogelijk en zinvol is. Een patiënt die
een lange remissieduur heeft gehad op een hoge dosis MTX, kan hier soms succesvol opnieuw mee behandeld worden.19 Met schedelbestraling, indien niet
gegeven in de eerste lijn, is een mediane overleving
van 11 maanden beschreven.20 Reïnductiechemotherapie gevolgd door autologe transplantatie is eveneens
een mogelijkheid. Een kleine studie beschrijft een 3jaarsoverleving van 63%, met echter een hoge behandelingsgerelateerde mortaliteit en neurologische toxiciteit. De auteurs concluderen dat deze behandeling
niet geschikt is voor patiënten ouder dan 60 jaar.21
Inmiddels zijn in een vervolgstudie opnieuw 43 patiënten behandeld, waarvan er 27 getransplanteerd
werden, en 24 een complete remissie bereikten. De
mediane OS bedroeg 18 maanden.22 Een tweedelijnsbehandeling met temozolomide, een oraal alkylerend
chemotherapeuticum, al dan niet met rituximab intraveneus is ook een mogelijkheid. Responspercentages tot 53% worden beschreven, met 38-60% 1-jaarsoverleving en een mediane tijd tot progressie van 8
maanden bij beperkte toxiciteit.23
Secundair CZS-lymfoom
Een secundair CZS-lymfoom is een lokalisatie in het
CZS bij een gelijktijdige of eerdere systemische lokalisatie. Het is doorgaans leptomeningeaal gelokaliseerd, maar 20-25% heeft tevens parenchymafwijkingen. Men dient bedacht te zijn op een secundair
CZS-lymfoom bij hoofdpijn, wortel- of hersenzenuwuitval, karakterverandering of epileptische aanvallen bij een patiënt die bekend is met een maligne
lymfoom. Bij dergelijke klachten dient diagnostiek
ingezet te worden, onder andere een lumbaalpunctie inclusief flowcytometrie (2x herhalen bij klinische
verdenking!) en een MRI zonder en met contrast.
Een secundair CZS-lymfoom treedt op bij 2-5% van
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
de agressieve lymfomen. De belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van een CZS-lokalisatie zijn
een verhoogd LDH, een hoog stadium en het hebben
van meer dan 1 extranodale lokalisatie.24,25 Deze risicofactoren bepalen ook de kans op een recidief en de
overleving van het systemische lymfoom (‘International Prognostic Index’ (IPI)-risicofactoren). Slechts bij
enkele specifieke lymfomen, zoals het Burkitt en lymfoblastair lymfoom, hiv-geassocieerd lymfoom, en lokalisatie van DLBCL in de testis en soms de orbita of
de sinussen, wordt primaire profylaxe in de vorm van
intrathecaal MTX geadviseerd. Bij deze patiënten
bestaat een groot risico op een secundair CZS-lymfoom, tot meer dan 15%.26 Vanwege de veel lagere
incidentie wordt voor de overige patiënten profylactische intrathecale behandeling niet geadviseerd. De
behandeling van patiënten met een CZS-lokalisatie
bij presentatie van de ziekte is gelijk aan de behandeling van patiënten zonder CZS-lokalisatie, maar met
toevoeging van intrathecaal MTX. Beperkte gegevens hierover suggereren dat de prognose van beide
groepen op deze manier gelijk is.
Patiënten met een recidief lymfoom in het CZS
hebben een zeer slechte prognose met een mediane
overleving van 2-4 maanden en een 1-jaarsoverleving van 10% na behandeling met systemische
en/of intrathecale chemotherapie of radiotherapie.27
Onduidelijk is of een intensievere therapie de prognose kan verbeteren. Een CZS-lokalisatie is een exclusiecriterium voor de meeste prospectieve studies.
Een retrospectieve analyse van patiënten die een
transplantatie hebben ondergaan, lijkt gunstige resultaten op te leveren, met langdurige overleving bij
23-46% van de patiënten. Het is echter onduidelijk
hoeveel patiënten niet aan de myeloablatieve behandeling toekomen wegens progressie tijdens de inductiekuren. De reïnductiebehandeling was variabel,
evenals de gebruikte conditionering. Het resultaat
was slechter indien nog actieve ziekte aanwezig was
in het CZS op het moment van transplantatie.28
In Nederland bestaat de behandeling van een secundair CZS-lymfoom vaak uit een combinatie van
tweedelijnschemotherapie (bijvoorbeeld kuren met
dexamethason, cytarabine en cisplatine (DHAP) en
etoposide, ifosfamide, mesna en MTX (VIM)) gevolgd door een autologe stamceltransplantatie, zoals
dat bij een recidief systemisch NHL wordt gegeven,
gecombineerd met MTX intrathecaal en schedelbestraling. De ratio van de systemische therapie is dat
bij 50% ook al een systemisch recidief aanwezig is,
en dat bij de rest de CZS-lokalisatie vaak gevolgd
HE M a t o l o g i e vol.
4
nr.
5 - 2007
186
therapie
secundair CZS-lymfoom
leeftijd 18-65 jaar
registratie
reïnductiebehandeling cyclus I/II
R-DHAP-MTX
rituximab i.t.
geen partiële remissie
maligne cellen
in BM/liquor
reïnductiebehandeling III + oogsten
einde
behandeling
R-DHAP
rituximab i.t.
mobilisatie
+
collectie
onvoldoende oogst einde
behandeling
MTX
relaps/progressie
einde
behandeling
BuCy
ASCT
systemische partiële remissie
of parenchymafwijking
in partiële remissie
radiotherapie
einde
behandeling
Figuur 2. Studieschema van de HOVON 80-studie.
CZS=centraal zenuwstelsel, DHAP=dexamethason, cytarabine en cisplatine, i.t.=intrathecaal, MTX=methotrexaat,
BM=beenmerg, BuCy=busulfan, cyclofosfamide,
ASCT=autologe stamceltransplantatie.
wordt door een systemisch recidief.26 De resultaten
van een dergelijk schema zijn echter teleurstellend.
De 1-jaarsoverleving bedraagt minder dan 10%. Patiënten overlijden veelal aan progressie van het systemisch NHL. Met de ingestelde behandeling wordt
bij ongeveer 80% van de patiënten wel een respons
bereikt op het niveau van het CZS. Helaas is dit
vrijwel altijd slechts van korte duur.29
Nieuwe ontwikkelingen
HOVON 80-studie
In verband met de bovenstaande slechte resultaten
van klassieke tweedelijnschemotherapie gecombineerd met intrathecaal MTX, is het zinvol andere
en intensievere behandelschema’s te onderzoeken.
Het lijkt logisch om voor de behandeling van een
recidief lymfoom met een CZS-lokalisatie de effectieve componenten van de tweedelijns systemische
therapie (rituximab en DHAP) en de belangrijkste component uit de behandeling van een primair
187
vol.
4
nr.
5 - 2007
CZS-lymfoom (hoge dosis MTX) te combineren.
Naar aanleiding van recente resultaten uit fase Istudies met rituximab intrathecaal, is dit eveneens
verder onderzoek waard. Ten slotte zou de conditionering bij de autologe stamceltransplantatie moeten
bestaan uit middelen met een goede penetratie in
het CZS. Deze overwegingen hebben geleid tot een
nieuwe HOVON-studie. Het studieschema van de
HOVON 80-studie is weergegeven in Figuur 2.
Intrathecaal rituximab
Na intraveneuze toediening van rituximab wordt in
de liquor een concentratie van 0,1% van de therapeutische plasmaconcentratie bereikt. Dit is onvoldoende om een therapeutisch effect op de B-cellen
in de liquor te verwachten. Rituximab intrathecaal
zou wel therapeutische concentraties in de liquor
kunnen bewerkstelligen en aldaar zijn therapeutisch
effect op de lymfoomcellen kunnen hebben.
In 2 fase I-studies bleek 25-30 mg rituximab intrathecaal een veilige dosis te zijn. Bij hogere doses werden
bijwerkingen gezien van hypo- en hypertensie, koude
rillingen, misselijkheid, hoofdpijn, rugpijn en een passagère paraparese. Bij de meerderheid van de patiënten
werd een respons gezien op de behandeling.30,31
Conclusie
Lymfomen in het CZS kunnen primair, met als
enige lokalisatie het CZS, of secundair aan een systemisch lymfoom bestaan.
Een patiënt met een primair CZS-lymfoom die behandeld wordt met hoge dosis MTX, al dan niet gecombineerd met andere chemotherapeutica, en aanvullende schedelbestraling, heeft een reële kans op
genezing. Late neurotoxiciteit kan optreden en komt
bij patiënten ouder dan 60 jaar onacceptabel veel
voor. In die groep dient of voor radiotherapie alleen,
of voor chemotherapie alleen te worden gekozen.
Patiënten die bekend zijn met een maligne lymfoom
en die neurologische klachten ontwikkelen, dienen
in samenwerking met een neuroloog onderzocht te
worden om CZS-lokalisatie uit te sluiten. Het behandelingsresultaat van een secundair CZS-lymfoom is
slecht. Met de nieuwe HOVON-studie wordt mogelijk een weg gevonden naar een betere uitkomst.
Referenties
1. Batchelor T, Loeffler JS. Primary CNS lymphoma. J Clin
Oncol 2006;24:1281-8.
2. Abrey LE, Batchelor TT, Ferreri AJ, Gospodarowicz M,
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e
Aanwijzingen voor de praktijk
1.De behandeling van een patiënt met een centraalzenuwstelsel (CZS)-lymfoom behoort te gebeuren in een gespecialiseerd hematologisch centrum waar een goede ondersteuning vanuit de
neuro-oncologie mogelijk is.
2.De eerstelijnsbehandeling voor patiënten met een primair CZS-lymfoom onder de 60 jaar bestaat uit hoge dosis methotrexaat (MTX) bevattende chemotherapie, bijvoorbeeld 2 kuren MTX,
teniposide, carmustine en methylprednisolon (MBVP), in combinatie met MTX, cytarabine en
hydrocortison intrathecaal, gevolgd door 40 Gy schedelbestraling.
3.Bij patiënten ouder dan 60 jaar is een combinatietherapie die bestaat uit hoge dosis MTX en
schedelbestraling gecontra-indiceerd in verband met het zeer grote risico op ernstige neurotoxiciteit.
4.Indien sprake is van een recidief van een systemisch lymfoom dat gelokaliseerd is in het CZS,
kan inclusie in de nieuwe HOVON-studie worden overwogen.
Pulczynski EJ, Zucca E, et al. Report of an international workshop to standardize baseline evaluation and response criteria
for primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2005;23:5034-43.
3. Ferreri AJ, Reni M, Zoldan MC, Terreni MR, Villa E. Importance of complete staging in non-Hodgkin’s lymphoma presenting as a cerebral mass lesion. Cancer 1996;77:827-33.
4. Ferreri AJ, Blay JY, Reni M, Pasini F, Spina M, Ambrosetti A,
et al. Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas:
the International Extranodal Lymphoma Study Group experience. J Clin Oncol 2003;21:266-72.
5. Abrey LE, Ben-Porat L, Panageas KS, Yahalom J, Berkey B,
Curran W, et al. Primary central nervous system lymphoma:
the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center prognostic model. J Clin Oncol 2006;24:5711-5.
6. DeAngelis LM, Yahalom J, Heinemann MH, Cirrincione C,
Thaler HT, Krol G. Primary CNS lymphoma: combined treatment with chemotherapy and radiotherapy. Neurology
1990;40:80-6.
7. Nelson DF, Martz KL, Bonner H, Nelson JS, Newall J,
Kerman HD, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma of the brain: can
high dose, large volume radiation therapy improve survival?
Report on a prospective trial by the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG): RTOG 8315. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1992;23:9-17.
8. Poortmans PM, Kluin-Nelemans HC, Haaxma-Reiche H,
Van’t Veer M, Hansen M, Soubeyran P, et al. High-dose methotrexate-based chemotherapy followed by consolidating
radiotherapy in non-AIDS-related primary central nervous
system lymphoma: European Organization for Research and
Treatment of Cancer Lymphoma Group Phase II Trial 20962. J
Clin Oncol 2003;21:4483-8.
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
9. Abrey LE, Yahalom J, DeAngelis LM. Treatment for primary
CNS lymphoma: the next step. J Clin Oncol 2000;18:3144-50.
10. Gavrilovic IT, Hormigo A, Yahalom J, DeAngelis LM, Abrey LE.
Long-term follow-up of high-dose methotrexate-based therapy
with and without whole brain irradiation for newly diagnosed
primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2006;24:4570-4.
11. Batchelor T, Carson K, O’Neill A, Grossman SA, Alavi J,
New P, et al. Treatment of primary CNS lymphoma with methotrexate and deferred radiotherapy: a report of NABTT 9607. J Clin Oncol 2003;21:1044-9.
12. Herrlinger U, Schabet M, Brugger W, Kortmann RD,
Kuker W, Deckert M, et al. German Cancer Society NeuroOncology Working Group NOA-03 multicenter trial of singleagent high-dose methotrexate for primary central nervous
system lymphoma. Ann Neurol 2002;51:247-52.
13. Blay JY, Conroy T, Chevreau C, Thyss A, Quesnel N,
Eghbali H, et al. High-dose methotrexate for the treatment
of primary cerebral lymphomas: analysis of survival and
late neurologic toxicity in a retrospective series. J Clin Oncol
1998;16:864-71.
14. DeAngelis LM, Seiferheld W, Schold SC, Fisher B,
Schultz CJ. Combination chemotherapy and radiotherapy for
primary central nervous system lymphoma: Radiation Therapy
Oncology Group Study 93-10. J Clin Oncol 2002;20:4643-8.
15. Harder H, Holtel H, Bromberg JE, Poortmans P,
Haaxma-Reiche H, Kluin-Nelemans HC, et al. Cognitive status and quality of life after treatment for primary CNS lymphoma. Neurology 2004;62:544-7.
16. Pels H, Schmidt-Wolf IG, Glasmacher A, Schulz H,
Engert A, Diehl V, et al. Primary central nervous system lymphoma: results of a pilot and phase II study of systemic and
HE M a t o l o g i e vol.
4
nr.
5 - 2007
188
therapie
intraventricular chemotherapy with deferred radiotherapy.
J Clin Oncol 2003;21:4489-95.
17. Colombat P, Lemevel A, Bertrand P, Delwail V, Rachieru P,
Brion A, et al. High-dose chemotherapy with autologous
stem cell transplantation as first-line therapy for primary
CNS lymphoma in patients younger than 60 years: a multicenter phase II study of the GOELAMS group. Bone Marrow
Transplant 2006;38:417-20.
18. Illerhaus G, Marks R, Ihorst G, Guttenberger R,
Ostertag C, Derigs G, et al. High-dose chemotherapy with
autologous stem-cell transplantation and hyperfractionated
radiotherapy as first-line treatment of primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2006;24:3865-70.
19. Plotkin SR, Betensky RA, Hochberg FH, Grossman SA,
Lesser GJ, Nabors LB, et al. Treatment of relapsed central
nervous system lymphoma with high-dose methotrexate.
Clin Cancer Res 2004;10:5643-6.
20. Nguyen PL, Chakravarti A, Finkelstein DM, Hochberg FH,
Batchelor TT, Loeffler JS. Results of whole-brain radiation as salvage of methotrexate failure for immunocompetent patients with primary CNS lymphoma. J Clin Oncol
2005;23:1507-13.
21. Soussain C, Suzan F, Hoang-Xuan K, Cassoux N, Levy V,
Azar N, et al. Results of intensive chemotherapy followed
by hematopoietic stem-cell rescue in 22 patients with refractory or recurrent primary CNS lymphoma or intraocular
lymphoma. J Clin Oncol 2001;19:742-9.
22. Soussain C, Hoang-Xuan K, Taillandier L, Casasnovas O,
Dupriez B, Taksin AL, et al. Intensive chemotherapy followed
by hematopoietic stem cell rescue for refractory or recurrent primary central nervous system (PCNSL) or intra ocular lymphoma (IOL). Results of a multicentric phase II study.
Blood 2006;108:123a.
23. Enting RH, Demopoulos A, DeAngelis LM, Abrey LE. Salvage therapy for primary CNS lymphoma with a combination
of rituximab and temozolomide. Neurology 2004;63:901-3.
24. Feugier P, Virion JM, Tilly H, Haioun C, Marit G, Macro M,
et al. Incidence and risk factors for central nervous system
occurrence in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma: influence of rituximab. Ann Oncol 2004;15:129-33.
25. Boehme V, Zeynalova S, Kloess M, Loeffler M, Kaiser U,
Pfreundschuh M, et al. Incidence and risk factors of central nervous system recurrence in aggressive lymphoma-a survey of 1693 patients treated in protocols of the German High-Grade Non-Hodgkin’s Lymphoma Study Group
(DSHNHL). Ann Oncol 2007;18:149-57.
26. Hill QA, Owen RG. CNS prophylaxis in lymphoma: who to
target and what therapy to use. Blood Rev 2006;20:319-32.
27. Van Besien K, Ha CS, Murphy S, McLaughlin P, Rodriguez A,
Amin K, et al. Risk factors, treatment, and outcome of central
nervous system recurrence in adults with intermediate-grade and immunoblastic lymphoma. Blood 1998;91:1178-84.
189
vol.
4
nr.
5 - 2007
28. Williams CD, Pearce R, Taghipour G, Green ES, Philip T,
Goldstone AH. Autologous bone marrow transplantation for
patients with non-Hodgkin’s lymphoma and CNS involvement: those transplanted with active CNS disease have a poor
outcome--a report by the European Bone Marrow Transplant
Lymphoma Registry. J Clin Oncol 1994;12:2415-22.
29. Paulus JA, Bos GM, Lowenberg B, Van den Bent MJ. [Treatment results and the prognosis in patients with localization
of non-Hodgkins-lymphoma in the central nervous system].
Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:2196-200.
30. Schulz H, Pels H, Schmidt-Wolf I, Zeelen U, Germing U,
Engert A. Intraventricular treatment of relapsed central nervous system lymphoma with the anti-CD20 antibody rituximab. Haematologica 2004;89:753-4.
31. Rubenstein JL, Fridlyand J, Abrey L, Shen A, Karch J,
Wang E, et al. Phase I study of intraventricular administration of rituximab in patients with recurrent CNS and intraocular lymphoma. J Clin Oncol 2007;25:1350-6.
Ontvangen 31 januari 2007, geaccepteerd 26 april 2007.
Correspondentieadres
Mw. drs. E.O.E.J. Jansen, hematoloog
Mw. dr. J.K. Doorduijn, hematoloog
Erasmus MC – Daniel den Hoed
Afdeling Hematologie
Postbus 5201
3008 AE Rotterdam
Tel.: 010 439 15 98
E-mailadres: [email protected]
Mw. dr. J.E.C. Bromberg, neuroloog
Prof. dr. M.J. van den Bent, neuro-oncoloog
Afdeling Neurologie
Dr. P.M.P. Poortmans, radiotherapeut
Dr. Bernard Verbeeten Instituut
Afdeling Radiotherapie
Brugstraat 10
5042 SB Tilburg
Correspondentie graag richten aan mw. dr. J.K. Doorduijn.
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e