Voortplanting

Voortplanting
Winnaar
X-factor
44
mei 2010 • Monitor
Tekst Gerben Stolk | Beeld Levien Willemse
Hééft Joost Gribnau eindelijk de X-factor, is hij nog niet
tevreden. In de komende vijf jaar wil de winnaar van een
Vici-subsidie minstens één ander gen vinden dat de noodzakelijke uitschakeling van X-chromosomen mede veroorzaakt.
A
ls docent weet Joost Gribnau haarfijn
hoe hij aandacht krijgt én vasthoudt.
Vandaar dat de 42-jarige de term
‘X-factor’ een prominente rol gaf in zijn
presentatie aan de binnen- en buitenlandse
wetenschappers die vorig jaar namens de
NWO, de Nederlandse Organisatie voor
Wetenschappelijk Onderzoek, beoordeelden
of hij maximaal anderhalf miljoen euro zou
krijgen om in de komende vijf jaar een onderzoeksgroep te bouwen.
Het gelijknamige tv-programma is wereldwijd
een kijkcijferkanon. Dan zal in een ingewikkelde verhandeling over chromosomen en
inactivatie van cellen het woord ‘X-factor’ ook
wel rode wangen kunnen bezorgen bij celbiologische leken als geologen, zo redeneerde
Gribnau. De wetenschappelijk universitair
hoofddocent Voortplanting en Ontwikkeling
kreeg gelijk. Begin februari maakte de NWO
bekend dat hij een van de 31 wetenschappers
was, uit een aanbod van 220, die een zogeheten Vici kregen toegekend.
“Tijdens een meeting in Zwitserland las ik de
e-mail tussen twee presentaties door”, zegt hij.
“Daarna heb ik alleen nog maar naar de sneeuw
zitten staren. Na afloop kwam een van de aanwezigen naar me toe: You were dreaming.”
Erfelijk materiaal
Een ingewikkelde verhandeling dus. Wat
precies hebben Gribnau en zijn mensen
gepresteerd en wat ambiëren zij er aan toe te
voegen? Het draait allemaal om onze sekschromosomen. Mensen hebben 46 chromosomen, dragers van een deel van ons erfelijk
materiaal. Die zijn gebundeld in 23 paren.
Bij 22 paren gaat het om niet-geslachtschromosomen, maar één is bepalend voor het
onderscheid tussen man en vrouw. Mannen
hebben hier een X- en een Y-chromosoom,
en vrouwen beschikken over twee keer X. Op
de geslachtschromosomen bevinden zich
ruim duizend genen die de aanzet geven tot
eiwitten en enzymen. Die hebben ook de
eigenschap XY of XX.
Gribnau: “Wij zijn geïnteresseerd in het fenomeen dat bij voortplanting en ontwikkeling
in vrouwelijke cellen een van beide X-chromosomen wordt uitgeschakeld in cellen. Dat
is een heel belangrijk fenomeen, want als de
twee X’en aanstaan, is dat dodelijk. De cel kan
zo’n hoge concentratie X-gecodeerde eiwitten
niet aan. Iedereen kent wel het voorbeeld van
het Down-syndroom. Bij die mensen komt
het erfelijk materiaal van chromosoom 21 in
drievoud voor in plaats van in tweevoud. Je
Monitor • mei 2010
ziet dus wat te veel kan doen. Het is daarom
zaak dat de vrouwelijke en mannelijke cellen
worden gelijkgemaakt, dat dus een van de
X’en wordt uitgezet. Dat gebeurt al vroeg in de
embryonale ontwikkeling.”
Eerste schreden
Gribnau wil weten hoe cellen hun X-chromosomen tellen en hoe zij komen tot wat
onderzoekers ‘X-inactivatie’ noemen. De
eerste schreden zette hij in 2004, nadat hij van
de NWO een Vidi-subsidie had gekregen, een
kleiner broertje van de Vici die hij dit jaar in de
wacht sleepte. “Zo’n bedrag geeft je de vrijheid
om te zeggen: deze onderzoekslijn brengt ons
nergens, deze lijn zetten we even in de vriezer
en deze lijn, ja, daar gaan we vol voor.”
‘Hoe tellen vrouwelijke
cellen hun X-chromo­
somen en hoe schakelen
zij één daarvan uit?’
Wat werd tot dusver ontdekt? Gribnau: “Twee
dingen. Allereerst dat het uitschakelproces
een kansproces blijkt te zijn, een proces
waarin de kans eerst toe- en daarna afneemt
met het vorderen van de tijd. We hebben
berekend dat gemiddeld de kans twintig procent is dat een X wordt uitgeschakeld. Na drie
dagen heeft ongeveer zeventig procent van
de cellen een X uitgeschakeld. Omdat het een
kansproces is, zullen in een cel soms beide
X’en worden uitgezet of aan blijven staan. Dat
hebben wij inderdaad gevonden, het lichaam
verliest die cellen. We hebben dat ook gezien
bij muizen. Wij denken dat het de verklaring
is waarom vrouwelijke dieren in het begin van
de embryonale ontwikkeling kleiner zijn dan
mannelijke. Over deze bevindingen hebben
we een paar jaar geleden gepubliceerd in het
wetenschappelijke tijdschrift Cell.”
Groot
Vorig jaar, Gribnau en zijn team waren naarstig
op zoek naar meer onderbouwing voor de
Vici-aanvraag, diende zich het tweede grote
onderzoeksresultaat aan. Het leidde tot de volgende publicatie in Cell en heeft alles te maken
met de X-factor.
Hij zegt: “We vonden een gen dat de X-factor
blijkt te hebben. Het gen is betrokken bij het
genereren van de kans dat een van beide X’en
in de cel wordt uitgezet. Hoe we daar achter
kwamen? We wisten dat het gen op het Xchromosoom moest liggen, en uiteindelijk bleek
het RNF12 te zijn. Toen we dat toevoegden aan
een mannelijke cel, een XY-cel dus, werd de X
uitgezet en stierf de cel. Maar we weten dat er
nog minstens één ander gen betrokken is bij dit
proces. We gaan daarom op zoek naar andere
genen die de X-factor hebben. Hoe we dat
doen? Onder meer door onder een fluorescentiemicroscoop te bekijken wat er gebeurt met de
status van de X wanneer je in mannelijke cellen
stukjes DNA hebt gebracht waarvan we weten
dat ze codes geven voor X-chromosomen.
Wordt de X uitgezet of niet?”
Onderzoek
Wat is het nut van Gribnaus onderzoek?
Waarom trekt de NWO zo’n royaal bedrag uit
voor zijn aspiraties? Gribnaus focus is een
schoolvoorbeeld van fundamenteel onderzoek. Dat heeft doorgaans niet direct met
de patiënt te maken, maar leidt in de ideale
situatie wel ooit tot inzichten die worden
vertaald naar zorg. De laureaat spreekt dan
ook vooral over ‘beter begrijpen’ en ‘processen leren doorgronden’. “X-inactivatie is een
robuust proces. Het hele chromosoom wordt
ingepakt, in de letterlijke zin van het woord.
Maar je kunt het proces ook projecteren op
kleine stukjes elders in het genoom. Daarmee is sprake van een mooi en belangrijk
modelsysteem.”
Er blijkt ook een relatie te zijn met stamcellen,
de cellen die in staat zijn uit te groeien tot een
ander type cel. Gribnau: “We noemen embryonale stamcellen pluripotent: ze kunnen nog
alle kanten op differentiëren in verschillende
weefseltypen. Er zijn daarom hoge verwachtingen dat embryonale stamcellen en daarvan
afgeleide cellen in de toekomst een toepassing in de kliniek vinden. De factoren die te
maken hebben met de richtingbepaling van
de stamcel, zijn ook betrokken bij het aan- en
uitzetten van X. Onderzoek naar het X-inactivatie proces leert ons dus ook welke factoren
belangrijk zijn voor stamcellen, embryonale
ontwikkeling en celdifferentiatie.”
Vroeg
Gribnaus werk heeft geen directe link met
patiëntenzorg. Hij zegt: “Het is jammer dat
X-inactivatie zo vroeg optreedt, in het begin
van de embryonale ontwikkeling, en dat het
daarna onomkeerbaar is. Bij een muis is dat
bijvoorbeeld van dag vijf tot dag zeven en
half. Later kun je er niet of nauwelijks iets aan
veranderen. Maar met kennis over X-inactivatie kun je wel begrijpen en uitleggen waarom
iemand ziek is geworden. Verder heeft die
kennis een belangrijke voorspellende waarde
voor hoe ziek iemand met een X-gelinkte
erfelijke aandoening zou kunnen worden.”
45