UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2014-2015
DE ROL EN BETEKENIS VAN ACUTE FASE EIWITTEN BIJ HET RUND
door
Nicky COUWELS
Promotoren:
Dierenarts Elke Plessers
Literatuurstudie in het kader van
de masterproef
Prof. Dr. Patrick De Backer
©2015 Nicky Couwels
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of
volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk
uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor
enig gebruik dat door iemand anders wordt
gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig
vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2014-2015
DE ROL EN BETEKENIS VAN ACUTE FASE EIWITTEN BIJ HET RUND
door
Nicky COUWELS
Promotoren: Dierenarts Elke Plessers
Prof. dr. Patrick De Backer
Literatuurstudie in het kader
van de masterproef
©2015 Nicky Couwels
VOORWOORD
Deze literatuurstudie was niet mogelijk zonder de hulp van verschillende mensen.
Allereerst bedankt aan mijn promotor, Dierenarts Elke Plessers, om tijdens een zwangerschap toch
tijd te vinden om mijn werk verschillende keren na te lezen en te verbeteren.
e
Vervolgens bedankt aan Dierenarts Nermin Caliskan om in het 2 semester mijn promotor bij te staan
en me wijze raad, tips en geduld te bieden.
Ook een woordje van dank aan Prof. dr. De Backer voor het nalezen van mijn finale versie van de
literatuurstudie.
Bedankt aan mijn familie om me de kans te bieden deze studie te volgen, en om met deze
masterproef te helpen.
Ten laatste een bijzonder woord van dank aan mijn kotgenoten voor het herhaaldelijk nalezen van de
masterproef, een luisterend oor en de ventilatiemogelijkheid.
INHOUDSOPGAVE
SAMENVATTING…………………………………………………………………………………………………………………………...... p.1
AFKORTINGEN……………………………………………………………………………….................................................................. p.2
INLEIDING………….…………………………………………………………………………………………………………………………. p.3
LITERATUURSTUDIE………………………………………………………………………................................................................... p.5
1. Acute fase eiwitten: situering…………………………………………………………………………………………………………….. p.5
2. Cascade acute fase respons………………………………………………………………………….………. ………………………… p.5
2.1.
Aangeboren en adaptieve immuniteit………………………………….……………....………...... ………………………… p.5
2.2.
Triggering van de inflammatoire reactie…………………………………………………………… ………………………....p.5
2.3.
Cytokines en de acute fase respons…………………………………………………. ……..…..... ………………………....p.6
2.4.
Evolutie van acute naar chronische inflammatie……………………………………. …..……..... ………………………… p.8
3. Classificatie………………………………………………………………………………................................ ………………………… p.9
3.1.
Positieve en negatieve acute fase eiwitten………………………………………….. ………....... ………………………… p.9
3.2.
Major, moderate en minor eiwitten…………………………………………………….……..…..... ………………………… p.9
4. De verschillende acute fase eiwitten bij het rund en hun functie………………..……………...................................................... p.11
4.1.
Positieve acute fase eiwitten………………………………………………………….. …..……......................................... p.11
4.1.1.
Haptoglobine…………………………………………………………………................………………………… p.11
4.1.2.
Serum amyloid A……………………………………………………………................. ………………………… p.11
4.1.3.
Alpha-1 zuur glycoproteïne…...……………………………………………………….. ………………………… p.12
4.1.4.
Lipopolysaccharide binding proteïne ……..………………………………..………... ………………………… p.13
4.1.5.
Ceruloplasmine……………………………………………………………………………………………………..p.14
4.1.6.
Fibrinogeen……………………………………………………………………………………………………….... p.14
4.1.7.
Inter-Alpha-Trypsin Inhibitor Heavy Chain 4……….…………………………….….. ………………………… p.15
4.1.8.
Alpha-1 antitrypsine………………………………………………………………….….………………………… p.15
4.2.
Negatieve acute fase eiwitten………………………………………………………….………....... ………………………… p.15
4.2.1.
Albumine……………………………………………………………………………………………………………. p.15
4.2.2.
Transferrine………………………………………………………………………………………………………… p.16
4.2.3.
Retinol binding proteïne…………………………………………………………….…..………………………… p.16
4.2.4.
Paraoxonase……………………...……………………………………………………………………………….. p.16
5. Specifieke aandoeningen bij het rund met betrekking tot de rol van acute fase eiwitten in de diagnostiek………..…………… p.17
5.1.
Coliforme mastitis…………………………………………………………………………………........................................ p.17
5.2.
Boviene virale diarree infectie……………………………………………………..……………...... ………………………… p.18
5.2.1.
Acute boviene virale diarree infectie………………………………………………..…………………………… p.18
5.2.2.
Persisterende boviene virale diarree infectie……………………………………...… ………………………… p.18
6. De reproductie, dracht, partus en neonatale stadia………….……………………………………..…….... ………………………… p.18
BESPREKING…………………………………………………………………………………….…………………………………………...p.20
REFERENTIELIJST…………………………………………………………………………….......……………………………………….. p.22
SAMENVATTING
Acute fase eiwitten bij het rund spelen een grote rol in het immuunsysteem. Deze zijn namelijk een
onderdeel van de aangeboren immuniteit. Wanneer de immuniteit gestimuleerd wordt zorgen
verschillende cellen voor de aanmaak van cytokines. Deze cytokines zijn van belang bij de inductie
van de acute fase respons. Tijdens deze acute fase respons is er een verhoogde aanmaak van
specifieke proteïnes door hepatocyten. De aangemaakte acute fase eiwitten verzorgen verschillende
functies in de immuniteit. In het algemeen zorgen ze voor behoud van homeostase, verwijderen van
infectieuze agentia, bevordering in genezingsmechanisme, enz. Nog niet alle functies van elk acute
fase eiwit zijn reeds uitgeklaard. Er is ook overlap tussen functies van de verschillende eiwitten. Acute
fase eiwitten kunnen geclassificeerd worden volgens concentratiestijging of daling als gevolg van een
acute fase respons, deze worden respectievelijk positieve en negatieve acute fase eiwitten genoemd.
In de positieve klasse worden de eiwitten onderverdeeld in major, moderate en minor volgens mate
van concentratiestijging. De geproduceerde acute fase eiwitten kunnen een rol spelen in de
diagnostiek van verschillende aandoeningen aangezien de concentraties stijgen of dalen naargelang
de acute fase respons vordert. De belangrijkste acute fase eiwitten bij het rund zijn haptoglobine en
Serum amyloid A. Deze kunnen gebruikt worden bij de diagnose van ondermeer mastitis en boviene
virale diarree virus. Andere acute fase eiwitten hebben eveneens diagnostisch potentieel, maar door
de matige stijging in het serum zijn deze waarden moeilijker te interpreteren en moeten daarom altijd
in combinatie met andere acute fase eiwitten of bloedparameters aangewend worden in het kader van
de diagnostiek.
SLEUTELWOORDEN:
acute fase eiwitten – acute fase respons – inflammatie – rund – diagnostiek
AFKORTINGEN
AAT, alpha-1 antitrypsine
AFE, acute fase eiwitten
AFR, acute fase respons
AGP, alpha-1 zuur glycoproteïne
BVD, bovine virale diarree
CD14, cluster of differentiation 14
DAMPs, schade (damage) geassocieerde moleculaire patronen
E. coli, Escherichia coli
EPEC, enteropathogene Escherichia coli
HDL, high-density-lipoproteïne
Hp, haptoglobine
IL-1R, interleukine-1 receptor
IL-1β, interleukine 1-Beta
IL-6, interleukine 6
IL-8, interleukine 8
ITIH4, inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain 4
LBP, lipopolysaccharide binding proteïne
LPS, lipopolysaccharide
mCD14, membraan CD14;
M-SAA3, mammary associated SAA3
MUC3, mucine3
PAI-1, plasminogeen activator inhibitor type 1
PAMPs, pathogeen geassocieerde moleculaire patronen
PRR, patroon herkennende receptoren
RBP, retinol-binding-proteïne
ROS, reactive oxygen species
SAA, serum amyloid-A
sCD14, vrij CD14
TLR, toll like receptoren
TNF-α, tumor necrose factor-alpha.
2
INLEIDING
De geschiedenis van de immunologie start bij de mens, maar werd snel overgenomen, toegepast en
verder bestudeerd in de diergeneeskunde. De leer van de immuniteit was nog onbekend en stond dus
op het punt voor het eerst te worden bestudeerd in het kader van de diergeneeskunde. De eerste
aanraking met immunologie in de diergeneeskunde was bij uitbraken van runderpest in de 9e eeuw.
De ziekte was de oorzaak van enorme sterfte, waarbij geen enkele therapie efficiënt was. In 1754
werd inoculatie toegepast, aangezien dit bij andere diersoorten bij verschillende ziektebeelden een
immuniteit voorzag. Inoculatie werd reeds met succes toegepast bij het pokkenvirus bij de mens. Het
proces bestond er uit een stuk touw te laten weken in het neusgat van een aangetast dier en dit
inbrengen in een vers aangemaakte wonde bij een gezond dier. De dieren werden ziek maar in
mindere mate, zodat het immuun systeem zelf een einde kon maken aan de infectie en tegelijk een
boost kreeg om latere infecties af te weren. In het heden zijn er veel immunologische processen
onderzocht en verklaart, andere zijn nog steeds niet volledig duidelijk, er is nog veel onderzoek nodig
om nog verdere vooruitgang te boeken in de wetenschap van de immunologie (Tizard, 2014).
Het immuunsysteem is een complex mechanisme met verschillende aspecten. Het bestaat uit een
aangeboren en adaptief systeem. Deze onderscheiden zich van elkaar door het moment van
aanwenden en de werking. In deze literatuurstudie is het aangeboren aspect van belang, waarin de
acute fase respons een essentiële rol speelt. Dit laatste is reeds vaak bestudeerd, maar nog niet alle
elementen zijn duidelijk. Een van de veranderingen door een acute fase respons is de aangepaste
aanmaak van acute fase eiwitten. Acute fase eiwitten zijn proteïnen die in verhoogde of verlaagde
concentratie aanwezig zijn in het bloed bij inflammatie, infectie, stress, en andere triggers en worden
geproduceerd onder invloed van interleukine-1β (IL-1β), tumor necrose factor-α (TNF-α) en
interleukine-6 (IL-6) in verschillende weefsels waaronder epitheelcellen, lymfeknopen, leukocyten
maar vooral ter hoogte van de lever in de hepatocyten (Male et al., 2006). Acute fase eiwitten spelen
een rol in het behoud van de homeostase, ze bevorderen de genezingsprocessen en mediëren het
verloop van de gevormde immuunreacties. De aanpassing van concentratie in het bloed begint
ongeveer 90 minuten na de trigger en houdt ongeveer 48 uur aan (Tizard, 2014). De verschillende
acute fase eiwitten worden onderverdeeld in major, moderate en minor. Deze classificatie is te
baseren op de mate van stijging in serumconcentratie bij een acute fase respons. De major proteïnen
hebben een stijging tot 100x de normale serum concentratie, moderate tot 10x en de minor slechts
een geringe concentratiestijging in het bloed. Deze classificatie verschilt tussen de diersoorten
(Horadagoda et al., 1999; Tizard, 2014).
Bij het rund zijn de belangrijkste acute fase eiwitten haptoglobine (Hp) en serum amyloid-A (SAA).
Deze major acute fase eiwitten worden in het serum in hoge concentraties teruggevonden bij
verschillende aandoeningen, waaronder mastitis, boviene virale diarree (BVD), mond en klauwzeer
virus, Pasteurella haemolytica infectie, enz. De concentraties in het serum stijgen zelfs in zulke mate
dat het mogelijk is deze als diagnostisch middel aan te wenden. Andere belangrijke acute fase
eiwitten van het rund zijn, alpha-1 zuur glycoproteïne (AGP), lipopolysaccharide binding proteïne
3
(LBP), albumine, fibrinogeen, enz. (Horadagoda et al., 1999; Eckersall et al; 2001; Ceciliani et al.,
2012; Tothova et al., 2014).
Deze literatuurstudie heeft als doel een inzicht te geven in het belang, de functie, het voorkomen, en
de diagnostische waarde van verschillende acute fase eiwitten bij het rund. Er wordt eveneens
aandacht besteed aan verschillen met andere diersoorten. Dit deel van de immuniteit zou in de
toekomst een groot belang kunnen hebben in de diagnostiek van verschillende subklinische en
klinische ziektebeelden.
4
LITERATUURSTUDIE
1. Acute fase eiwitten: situering
Acute fase eiwitten (AFE) zijn een groep van plasma-eiwitten die beïnvloed worden door stimulatie
van het immuunsysteem. Ze worden voornamelijk gesynthetiseerd in de lever, als onderdeel van de
acute fase respons (AFR) (Murata et al., 2004). Deze respons omvat veranderingen met betrekking tot
het gedrag alsook fysiologische, biochemische en nutritionele wijzigingen. Dit komt tot uiting als
koorts, tachycardie, leukocytose en gedaalde plasmaconcentraties van zink en ijzer. De belangrijkste
metabole aanpassing is het verhoogde of verlaagde gehalte acute fase eiwitten in het bloed. De
respons heeft als doel om infectieuze agentia te verwijderen, de homeostase te herstellen en
genezingsprocessen te bevorderen (Van Miert, 1995; Gabay, 2006; Tothova et al., 2014).
2. De cascade acute fase respons
2.1. Aangeboren en adaptieve immuniteit
Het immuunsysteem wordt geactiveerd door verschillende stimuli zoals trauma, infectie, inflammatie
en stress. De geactiveerde immuunrespons bestaat uit twee delen, de aangeboren en de adaptieve.
De eerste variant werkt zonder een geheugen. Dit wil zeggen dat de respons ingebouwd is en totaal
onafhankelijk werkt ten opzichte van eerdere confrontaties met pathogenen of andere noxes. De
aangeboren immuniteit werd initieel aangeduid als de “aspecifieke respons”. Deze term wordt heden
evenwel vermeden aangezien aangetoond werd dat de respons afhankelijk is van de soort noxe
(Schukken et al., 2013).
De adaptieve respons, ook wel specifieke respons genoemd, ontstaat als antwoord op een infectie. Dit
deel van de immuniteit zal na het aangeboren aspect in werking treden. Er zijn een aantal verschillen
met de aangeboren respons: (1) antigenspecificiteit: dit komt in heel de immuuncascade voor, hoewel
dit bij de adaptieve respons een veel complexer en intenser systeem is. De specifieke reactie is
namelijk afhankelijk van een specifieke moleculaire stimulans. (2) De adaptieve immuniteit bevat een
geheugen. Bij herinfectie zal er een snelle en verhoogde respons tot uiting komen. (3) De werking van
het adaptieve systeem werkt met veel meer verschillende gespecialiseerde celtypes in vergelijking
met het aangeboren immuunsysteem. (4) Self/non-self herkenning: dit systeem is veel sterker
uitgewerkt bij de adaptieve respons. Het zorgt voor activatie van de immuniteit bij vreemde antigenen
en niet bij eigen weefsel. Indien dit wel gebeurt is er sprake van een auto-immuunziekte (Janeway et
al., 1999). In deze literatuurstudie zal er een overzicht gegeven worden van de verschillende acute
fase eiwitten en hun functie. De acute fase respons is een onderdeel van het aangeboren
immuunsysteem, daarom zal voornamelijk het eerste deel van de immuunrespons besproken worden.
2.2. Triggering van de inflammatoire reactie
De acute fase respons kan getriggerd worden door externe en interne stimuli. De externe stimuli of
pathogeen geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs) zijn microbiële structuren die afkomstig zijn
5
van gram-negatieve en gram-positieve bacteriën, virussen en sommige schimmels (Brodsky en
Medzhitov, 2009). Voorbeelden van PAMPs zijn lipopolysaccharide (LPS) en peptidoglycanen. Interne
stimuli of schade (damage) geassocieerde moleculaire patronen (DAMPs) komen vrij bij celschade of
celdood. Ze omvatten mitochondriaal, kern-, endoplasmatisch reticulair en/of ander intracellulair
materiaal. Zowel DAMPs als PAMPs worden herkend door het aangeboren immuunsysteem, meer
bepaald door patroon herkennende receptoren (PRRs) (figuur 2) (Medzhitov en Janeway, 2000;
Ceciliani et al., 2012).
2.3. Cytokines en de acute fase reactie.
De PRRs, waaronder Toll like receptoren (TLR) en interleukine-1 receptoren (IL-1R), gaan door deze
stimuli over tot de expressie van inflammatoire cytokines en chemokines (Medzhitov en Janeway,
2000). De geproduceerde cytokines en chemokines veroorzaken na secretie een lokale
inflammatiereactie. Deze cytokines worden aangemaakt door voornamelijk macrofagen en monocyten
maar ook door andere cellen zoals keratinocyten, epitheelcellen en hypofysecellen (Abraham en
Minton, 1997; Gabay en Kushner, 1999; Murata et al., 2004). De geproduceerde cytokines zorgen
voor een verhoging van de permeabiliteit van de bloedvaten, waardoor vocht en proteïnen naar de
inflammatoire site kunnen dringen. Endotheliale cellen worden eveneens beïnvloed door de
aanwezigheid van cytokines. Zo gaat de bloedvatwand meer cellen vasthouden, zodat deze kunnen
diapederen doorheen de wand naar de plaats van ontsteking, zoals te zien in figuur 1. Er treedt in
eerste instantie een migratie van neutrofielen op, gevolgd door macrofagen. Deze accumulatie van
vocht, proteïnen en cellen zorgen voor pijn, zwelling, roodheid en warmte op de plek van inflammatie.
Hierop volgend is er een shift van cellen: zo gaan geactiveerde lymfocyten eveneens de inflammatoire
plek koloniseren (Janeway et al., 1999).
Figuur 1: Bacteriële infectie triggert de inflammatoire respons (uit Janeway et al., 1999)
De pro-inflammatoire cytokines, waaronder TNF-α, IL-6 en IL-1β triggeren vervolgens de systemische
acute fase reactie. Bovendien zijn dit de belangrijkste mediatoren voor de productie van acute fase
eiwitten door hepatocyten. Daarnaast zouden Interferon-γ, transforming growth factor β en
6
interleukine-8 (IL-8) eveneens een milde inwerking hebben op de synthese van acute fase eiwitten
(Nakagawa-Tosa et al., 1995). Naast deze synthese zal een systemische acute fase respons leiden
tot (1) het vrijgeven van Reactive Oxygen Species (ROS) waardoor intracellulaire inhibitie gebeurt en
micro-organismen worden gedood, (2) modulatie van hormoonsecretie en (3) directe activatie van
verschillende cellen van het immuunsysteem (figuur 2). Daarenboven zal er bij het systemisch worden
van een AFR koorts, een katabole reactie op spierproteïnen en verschillen in de slaap- en eetcyclus
optreden (Van Miert, 1995; Piñeiro et al., 2004).
De cytokines zijn onder te verdelen in twee groepen: de IL-1 type cytokines (met inbegrip van IL-1 en
TNF-α) en de IL-6 type cytokines. Deze twee types verschillen van elkaar doordat ze binden op
andere receptoren op de celmembraan van de hepatocyt. De eerste groep zou bovendien een primair
autostimulatoir signaal uitlokken, waardoor de tweede groep wordt gevormd. Deze IL-6 type cytokines
geven op hun beurt een negatief feedback signaal aan de IL-1 type cytokines (Petersen et al., 2004).
De twee groepen cytokines verschillen eveneens van elkaar volgens de inductie van acute fase
eiwitten. Zo is er een groep acute fase eiwitten die specifiek gestimuleerd wordt door IL-1 en TNF-α,
de IL-1 type cytokines. Voorbeelden hiervan zijn α1-zuur-Glycoproteïne (AGP) en SAA. De IL-6 type
cytokines stimuleren acute fase eiwitten verschillend van voorgaande, zoals fibrinogeen (NakagawaTosa et al., 1995). Bij species vergelijkend onderzoek zijn er veel gelijkenissen volgens deze laatste
verdeling van cytokines, maar ook veel verschillen. Zo wordt de synthese van Hp (een acute fase eiwit
dat later wordt besproken in deze literatuurstudie) bij de rat beïnvloed door IL-1 type cytokines en bij
de mens door IL-6 type cytokines. Bij het rund wordt de synthese van haptoglobine beïnvloed door
zowel IL-6 als TNF-α en niet door IL-1β. Interleukine-1β heeft een verminderde tot afwezige invloed op
de boviene hepatocyt, maar heeft het volgens onderzoek wel een invloed op de albumine synthese
(Nakagawa-Tosa et al., 1995).
Onder fysiologische omstandigheden komen acute fase eiwitten slechts in geringe mate voor in het
bloed. Na een acute fase respons is er een stijging of daling van deze eiwitten. Dit zal tot een
classificatievorm leiden die later wordt besproken in deze literatuurstudie. De gewijzigde concentraties
komen tot stand door een verandering in genexpressie tijdens de acute fase respons. De cytokines
beïnvloeden receptoren op de celmembraan van hepatocyten waardoor een signaal wordt gegeven
naar het cytoplasma en de kern. De hepatocyten zullen vervolgens meer of minder van de
desbetreffende acute fase eiwitten produceren en secreteren naar de bloedbaan (figuur 2) (Jensen en
Whitehead., 1998).
7
Figuur 2: de cascade van de acute fase respons (door Nicky Couwels)
2.4. Evolutie van acute naar chonische inflammatie
Een acute inflammatiereactie wordt gekenmerkt door calor, dolor, rubor, tumor en functio leasia
(Horadagoda et al., 1999; Tizard, 2004). Het chronisch worden van een infectie zorgt voor een
verandering in symptomen. Zo zullen koorts en pijn verdwijnen en treedt er gewichtsverlies op.
Verschillende oorzaken kunnen aan de basis van een chronische ontsteking liggen: (1) het organisme
heeft een verzwakt immuunsysteem, (2) het agens bevindt zich intracellulair en heeft mechanismen
ontwikkeld waardoor het immuunsysteem geen mogelijkheid heeft om te reageren, (3) langere duur
van ziekte, (4) persisterend karakter van het agens, (5) antigenische variatie van het agens
enz.(Horadagoda et al., 1999; Collins en Kaufmann, 2002; Pearce en Tarleton, 2002; Scott en
Grencis, 2002; Tizard, 2004; Gabay, 2006). Het chronische verloop houdt een simultane inflammatie
en heling in. Eveneens worden verschillende cellen, waaronder macrofagen en lymfocyten,
geactiveerd en gerekruteerd. Dit verloopt allemaal onder begeleiding van de gecoördineerde werking
tussen cytokines, chemokines en groeifactoren (Baydar en Dabak, 2014).
8
3. Classificatie van acute fase eiwitten
Figuur 3: Overzicht en classificatie van de verschillende acute fase eiwitten bij het rund (door Nicky
Couwels)
3.1. Positieve en negatieve acute fase eiwitten
Acute fase eiwitten kunnen in twee groepen onderverdeeld worden volgens concentratiedaling of stijging. Positieve acute fase eiwitten vertonen een verhoogde concentratie in het bloed tijdens een
acute fase respons. Door een verhoogde aanmaak van cytokines, geproduceerd door macrofagen,
monocyten en andere cellen, worden deze eiwitten in grotere aantallen aangemaakt door hepatocyten
en gaat de concentratie in het bloed stijgen. Voorbeelden hiervan bij het rund zijn haptoglobine en
serum amyloid A. Daarentegen hebben negatieve acute fase eiwitten een verlaagde concentratie in
het bloed. Door de verhoogde aanmaak van positieve AFE zijn er minder bouwstenen voor de
aanmaak van andere bloedeiwitten, deze worden als negatieve acute fase eiwitten aangeduid.
Voorbeelden hiervan zijn albumine en transferrine (Murata et al., 2004; Petersen et al., 2004; Ceron et
al., 2005; Gruys et al., 2005). De verdeling van de verschillende acute fase eiwitten volgens positief en
negatief wordt opgehelderd in figuur 3.
3.2. Major, moderate en minor eiwitten
De positieve acute fase eiwitten kunnen nog eens onderverdeeld worden in major, moderate en minor
AFE. Deze onderverdeling is gebaseerd op concentratieverschillen met het gezonde dier en is
geïllustreerd in figuur 3. Major acute fase proteïnen stijgen 10 tot 100 keer bij een acute fase reactie.
Hierbij is er doorgaans een sterke stijging van de concentratie in de eerste 24-48 uur na triggering van
het immuunsysteem, waarna een snelle daling volgt door hun korte half-leven. Bij rundvee zijn Hp en
SAA de major acute fase eiwitten. De moderate acute fase proteïnen hebben een stijging van 2-10
keer de oorspronkelijke concentratie in het bloed. Tenslotte vertonen de minor proteïnen slechts een
geringe stijging in concentratie. De twee laatste groepen bevatten over het algemeen een meer
9
geleidelijke en langer aanhoudende stijging in vergelijking met de major acute fase proteïnen. Deze
komen ook meer voor bij een chronische inflammatie (Horadagoda et al., 1999; Ceron et al., 2005).
Er bestaat een grote variatie in reacties tussen diersoorten (figuur 4). Zo wordt gezien dat bij rundvee
de concentratie van C-reactieve proteïne niet verandert tijdens een acute fase respons. Bij de hond en
de mens is dit eiwit echter een major proteïne, dat tot 100 keer kan vermeerderen tijdens de acute
fase respons. Serum amyloid A is daarentegen zowel bij mensen, laboratoriumdieren, varken, hond,
paard als rundvee een major acute fase proteïne. (Alsemgeest et al., 1995; Horadagoda et al., 1999).
Figuur 4: Een illustratie van verschillen in de acute fase eiwitten classificatie bij verschillende
diersoorten (uit Tizard, 2013)
10
4. De verschillende acute fase eiwitten bij het rund en hun functie
Acute fase eiwitten hebben verschillende functies, waarvan het beschermen van het organisme tegen
pathologische schade, het herstellen van de homeostase en het reguleren van de verschillende fasen
van inflammatie de belangrijkste zijn (Tothova et al., 2014).
4.1. Positieve acute fase eiwitten
4.1.1. Haptoglobine
Haptoglobine is bij runderen één van de belangrijkste acute fase proteïnen. Bij gezonde dieren
worden serumconcentraties van <20 mg/l gemeten, terwijl deze kunnen stijgen tot >2 g/l binnen 2
dagen na infectie (Eckersall en Bell, 2010).
De functie van Hp omvat het binden van vrij hemoglobine afkomstig van erythrocyten. Hierdoor gaat
de oxidatieve activiteit van de hemolyse verloren en zorgt tegelijkertijd dat er minder ijzer beschikbaar
is voor mogelijke bacteriële groei (Yang et al., 2003). Dit bacteriostatisch effect is onder andere van
toepassing tegen Escherichia coli (E. coli) infecties (Van Vlierberghe et al., 2004; Folsom et al., 2014).
Andere biologische functies worden gezien in studies bij niet-ruminerende diersoorten. Zo zou Hp een
effect hebben op de regulatie van aangeboren immuunreacties met betrekking tot de witte
bloedcellen. Haptoglobine zorgt namelijk voor de aantrekking van neutrofielen naar de inflammatoire
site (Ceciliani et al., 2012). Andere functies die gezien worden zijn een angiogenese stimulerend effect
en extracelullaire begeleiding van proteïnen. Dit laatste voorkomt neerslaan van proteïnen zoals
citraat synthetase en lysozyme onder invloed van warmte en stress (Yerbury et al., 2005; Ceciliani et
al., 2012).
Bij runderen zou Hp gebruikt kunnen worden in de diagnose van mastitis, pneumonie, peritonitis,
abcessen, enteritis, endocarditis, endometritis en andere natuurlijke infecties zoals het boviene
respiratoir syncytieel virus en mond en klauwzeer virus. Ook bij experimenteel geïnduceerde infecties
en inflammatoire reacties, met bijvoorbeeld lipopolysaccharide, wordt er een stijging van Hp gezien.
Verhoogde gehaltes komen eveneens voor bij runderen met vette lever syndroom, tijdens de partus,
gedurende periodes van vasten en bij transport gerelateerde stress bij kalveren (Murata et al., 2004;
Petersen et al., 2004; Eckersall en Bell, 2010).
4.1.2. Serum amyloid A
Serum amyloid A is bij runderen net als Hp een major acute fase eiwit. Bij een gezond rund is het
serumgehalte 1,3 ± 0,4 mg/l en tijdens een acute fase respons stijgt dit tot 115 ± 37 mg/l (Eckersall et
al., 2006). Bij runderen is er een vorm van SAA gevonden die geproduceerd wordt buiten de lever,
meer bepaald in de epitheelcellen van de melkklier. Deze vorm wordt als mammary associated SAA3
(M-SAA3) aangeduid. Dit proteïne komt voor in het colostrum en in mindere mate in de melk van
zowel rund, alsook bij paard en schaap. Het zou een effect uitoefenen op het welzijn van het kalf en
het onderhoud van de melkklier (McDonald et al., 2001).
11
De functies van SAA zijn nog niet volledig gekend. Eén van de onderzochte functies is het binden van
cholesterol ter hoogte van de inflammatoire site. Op die manier voorkomt SAA de vorming van
atherosclerotische plaques door cholesterol. De cholesterol komt vrij uit dode cellen en SAA zorgt voor
het transport van cholesterol vanuit de weefsels naar de hepatocyten (Manley et al., 2006; Ceciliani et
al., 2012; Tothova et al., 2014). Een andere functie is het moduleren van de aangeboren immuun
respons. Serum amyloid A werkt als chemo-attractant en gaat zo de migratie, adhesie en infiltratie van
monocyten en neutrofielen stimuleren. Eveneens bevordert SAA de expressie van IL-8 (Lindhorst et
al., 1997; Lakota et al., 2013). Interleukine-8 is een cytokine dat een chemo-attractieve en adhesieve
invloed heeft op neutrofielen en andere granulocyten, zodat deze aangetrokken worden naar de
inflammatoire site (Janeway et al., 1999). Verder heeft SAA een antibacterieel effect aangezien het
bacteriën kan opsoniseren (Ceciliane et al., 2012). Bij het boviene SAA behoren zowel gramnegatieve als gram-positieve bacteriën tot het spectrum, terwijl bij andere diersoorten enkel gramnegatieve bacteriën worden geopsoniseerd. Dit verschil kan verklaard worden doordat er in de
resultaten voor boviene SAA experimenten ook rekening gehouden werd met M-SAA3. Het is mogelijk
dat circulerend SAA enkel een anti-gram-negatieve bacteriële werking heeft (Eckersall et al., 2006;
Ceciliani et al., 2012).
Voor boviene M-SAA3 zijn er evenzeer andere functies beschreven in de literatuur. In vitro studies
tonen aan dat boviene M-SAA3 derivaten een stimulerend effect vertonen op mucine 3 (MUC3)
expressie van de humane intestinale epitheliale cel. Hierdoor wordt er meer mucine geproduceerd wat
een direct antibacterieel effect heeft voor enteropathogene E. coli (EPEC) (Larson et al., 2004).
Serum amyloid A wordt eerder gesecreteerd bij acute inflammatiereacties dan bij chronische. Het stijgt
onder meer bij Mannheimia haemolytica, Pasteurella haemolytica, boviene respiratoire syncytieel
virus, boviene virale diarree en mastitis. Ook bij experimenteel geïnduceerde inflammatoire reacties,
met bijvoorbeeld LPS, ontstaat er een stijging van SAA (Petersen et al., 2004; Eckersall en Bell,
2010).
4.1.3. Alpha-1 zuur glycoproteïne
Alpha-1 zuur glycoproteïne (AGP) is een moderate acute fase eiwit. Een gezond rund heeft
serumconcentraties van 0,2 - 0,45 g/l, die bij een acute fase respons stijgen tot 1,1 ± 0,44 g/l (Tamura
et al., 1989; Horadagoda et al., 1999; Ceciliani et al., 2012).
Alpha-1 zuur glycoproteïne vervult verschillende functies, waaronder een plasma transportproteïne
functie. Hierbij worden er geneesmiddelen en inflammatoire mediatoren zoals heparine, serotonine,
platelet activating factor, histamine en plasminogeen activator inhibitor type 1 (PAI-1) gebonden aan
AGP en getransporteerd in plasma (Fournier et al., 2000; Chrysanthakopoulos et al., 2014). Een
andere functie van AGP is een immuunmodulerende activiteit. Zo werkt het inhiberend op de
aantrekking van neutrofielen naar de inflammatoire site en verminderd het de ROS productie van deze
neutrofielen. Alpha-1 zuur glycoproteïne gaat eveneens de werking van inflammatoire cytokines zoals
TNF-α en IL-1β inhiberen door een verhoogde hoeveelheid van interleukine-1 receptor antagonist en
12
oplosbare TNF receptor op membranen van macrofagen te induceren. Daarnaast is er verminderde
bloedplaatjesaggregatie (Rinaldi et al., 2008). Nog een andere functie van AGP is een directe
antibacteriële werking, dit werd gezien bij infecties met Plasmodium falciparum, Klebsiella
pneumoniae en Mycoplasma pneumoniae (Hochepied et al., 2000; Ceciliani et al., 2012). De functies
van AGP zijn soms wat tegenstrijdig, aangezien het evenzeer een pro-inflammatoire functie uitoefent.
Zo gaat het stimulerend werken voor de synthese van TNF-α (Ceciliani et al., 2012). Een hoge
concentratie van AGP heeft een inhiberend effect op apoptose van boviene monocyten. Hierdoor gaat
de anti-inflammatoire activiteit verlengd worden door de langere levensduur van de monocyten
(Ceciliani et al., 2007; Ceciliani et al., 2012).
Stijging van het AGP gehalte in het serum van rundvee komt onder meer voor bij traumatische
pericarditis, arthritis, mastitis, pneumonie, lymfoma, boviene leukemie, downer cow syndroom en
hepatitis (Tamura et al., 1989).
4.1.4. Lipopolysaccharide binding proteïne
Lipopolysaccharide binding proteïne (LBP) behoort tot de moderate acute fase eiwitten van het rund.
De LBP-serumconcentratie van een gezond rund bedraagt 1,7 ± 0,3 g/l en kan stijgen tot 11 ± 1,2 g/l
bij een acute fase respons (Ceciliani et al., 2012).
Lipopolysaccharide binding proteïne speelt een belangrijke rol in de aangeboren immuniteit,
voornamelijk tegen gram-negatieve bacteriën (Zweigner et al., 2006). De belangrijkste functie van LBP
is de immuniteit moduleren, hetgeen gebeurt aan de hand van een LPS-bindingsplaats op LBP.
Lipopolysaccharide wordt hier gebonden en vervolgens getransporteerd naar monocyten/macrofagen
en granulocyten. Lipopolysaccharide binding proteïne zorgt voor een versnelde binding van LPS en
Cluster of differentiation 14 (CD14). Dit laatste is een eiwit op de celmembraan van zowel neutrofielen
als monocyten (mCD14), waar het zorgt voor een verhoogde affiniteit voor LPS van CD14-positieve
cellen. Cluster of differentiation 14 komt eveneens voor als vrij eiwit (sCD14). Hierdoor worden CD14negatieve cellen zoals endotheliale en epitheliale cellen eveneens bereikt door de aanwezigheid van
LPS. Het gevormde LPS-mCD14 of LPS-sCD14 complex stimuleert vervolgens TLR-4, wat leidt tot
activatie van de cel. Deze activatie stimuleert op zijn beurt de immuunrespons gemedieerd door
geproduceerde cytokines afkomstig van de geactiveerde cel (Bannerman et al. 2004; Ibeagha-Awemu
et al., 2008).
Het complex karakter van LBP blijkt uit zowel het pro-inflammatoir als het anti-inflammatoir karakter
van het eiwit. De activiteit van LBP is afhankelijk van de concentratie aanwezig in het bloed. Lage
concentraties leiden tot een pro-inflammatoir signaal (Ceciliani et al., 2012), terwijl een hoge
concentratie, in tegenstelling tot de verwachting voor een acute fase eiwit, een anti-inflammatoir
karakter heeft. Volgens Lamping et al. (1998) werken hoge concentraties van LBP inhiberend op de
aanwezigheid van LPS. Zo beschermt het eiwit de gastheer tegen een bacteriële infectie.
Lipopolysaccharide binding proteïne
zou LPS-binding aan High-Density-Lipoproteïne (HDL)
13
bevorderen, wat een beschermend karakter vertoont door de LPS aanwezigheid in het bloed te
verminderen.
4.1.5. Ceruloplasmine
Een ander moderate acute fase eiwit bij het rund is ceruloplasmine. In een fysiologische situatie bevat
het serum een concentratie van ongeveer 0,24 g/l. Bij een acute fase respons kan deze concentratie
verhogen tot ongeveer 0,36 g/l (Ceciliani et al., 2012). De stijging komt niet altijd voor, bij sommige
infecties of inflammatiereacties zal de serumconcentratie gelijk blijven.
Ceruloplasmine is een transporteiwit dat het grootste deel van het aanwezig koper in het bloed bindt.
Het heeft eveneens een rol in het ijzermetabolisme. Ijzer zit opgeslagen in de weefsels als ferro-ionen
(2+) en deze vorm kan niet getransporteerd worden door het desbetreffende transporteiwit
transferrine. Ceruloplasmine kan evenwel de ferro-ionen (2+) tot ferri-ionen (3+) oxideren. Deze vorm
is wel compatibel met transferrine en wordt op die manier getransporteerd in het bloed (Nazifi et al.,
2009; White et al., 2012).
Een stijging van ceruloplasmine bij het rund is te zien tijdens en na stressfactoren, zoals transport
(Arthington et al., 2008; ceciliani et al, 2012).
4.1.6. Fibrinogeen
Fibrinogeen is een precursor voor fibrine en wordt onderverdeeld als een moderate acute fase eiwit.
De fysiologische concentratie in het plasma bij rundvee is 2,31 ± 0,46 g/l, bij een AFR gaat dit stijgen
tot een concentratie van 3,44 ± 1,31 g/l (Tothova et al., 2013).
Fibrinogeen heeft een homeostatische werking, het zorgt in de coagulatiecascade voor de uiteindelijke
fibrinevorm van een klonter. In deze cascade zorgt thrombine voor de omvorming van fibrinogeen tot
fibrine fibrillen. Deze fibrillen crosslinken door de aanwezigheid van factor XIIIa. Zo wordt er een
onoplosbare klonter gevormd die bestand is tegen mechanische, chemische en proteolytische
inwerkingen. Fibrinogeen helpt ook de aggregatie en plug vorming van thrombocyten. Hierdoor
ontstaat er een substraat dat weefselherstel toe laat.
Fibrinogeen heeft een pro-inflammatoire werking. Fibrinogeen en zijn derivaten hebben een
attractieve en activerende functie ten opzichte van verschillende leukocyten. Zo gaan de peptides, die
afgekliefd worden tijdens de omvorming van fibrinogeen naar fibrine door thrombine, chemoattractief
werken voor leukocyten. Het zorgt eveneens voor een matrix waarin inflammatoire cellen kunnen
migreren (Davalos and Akassoglou, 2011; Tothova et al., 2014).
Bij runderen wordt de verhoogde concentratie van fibrinogeen gebruikt als diagnostisch middel bij
verschillende traumatische en infectieuze oorzaken (Tothova et al., 2011).
14
4.1.7. Inter-Alpha-Trypsin Inhibitor Heavy Chain 4
Inter-Alpha-Trypsin Inhibitor Heavy Chain 4 (ITIH4) is een moderate acute fase eiwit bij het rund dat in
normale omstandigheden aan een concentratie van 0,75 ± 0,25 g/l voorkomt in het bloed. Bij een
acute fase reactie stijgt dit 1,5 tot 4,5 keer de fysiologische concentratie. Dit is afhankelijk van de mate
van infectie (Piñeiro et al., 2004; Ceciliani et al., 2012). De functie van ITIH4 is niet duidelijk. Volgens
Piñeiro et al. (2004) heeft ITIH4 een rol in het moduleren van cel migratie en proliferatie tijdens een
AFR, een andere functie zou het inhiberen van fagocytose inhouden. Het zou eveneens een rol
spelen in leverontwikkeling en regeneratie.
4.1.8. Alpha-1 antitrypsine
Alpha-1 antitrypsine (AAT) of alpha-1 proteïnase inhibitor is een minor acute fase eiwit bij het rund.
Het is een proteïnase inhibitor dat er voor zorgt dat weefsels beschermd zijn voor elastase, dat
vrijgegeven wordt door neutrofielen. Deficiënties hiervan kunnen leiden tot ziektebeelden ontstaan
door weefselschade bij langdurige inflammatie, voorbeelden hiervan zijn pulmonair emfyseem en
leverschade (Curtis et al., 2002; Ceciliani et al., 2012; Tothova et al., 2014).
4.2. Negatieve acute fase eiwitten
Bij een AFR worden positieve acute fase eiwitten gesynthetiseerd in de hepatocyt. Voor deze
synthese zijn aminozuren nodig. Wanneer een verhoogde synthese van de positieve acute fase
eiwitten voorkomt zal er minder voorraad zijn aan aminozuren voor de synthese van gewone
bloedeiwitten. Hierdoor is er een daling in de concentratie van plasma-eiwitten en daarom worden
deze negatieve acute fase eiwitten genoemd. Voorbeelden hiervan zijn albumine, transferrine, retinol
binding proteïne (RBP) en paraoxonase. De mogelijkheid om bij malnutritie, dracht of chronische
infectie een positieve acute fase respons te verkrijgen is verhinderd. Hierdoor worden vaak katabole
systemen geactiveerd in spieren en bloedeiwitten om zo een basis aan aminozuren te verkrijgen. Op
die manier wordt eveneens een daling in de negatieve acute fase eiwitten bekomen (Gruys et al.,
2005).
4.2.1. Albumine
Het serumgehalte van albumine bij het rund in een fysiologische toestand bedraagt een concentratie
van 37 ± 1 g/l dit kan dalen bij een AFR tot een concentratie van 34 ± 1 g/l (Ceciliani et al., 2012).
Albumine is een eiwit dat geproduceerd wordt ter hoogte van de hepatocyt. Het zorgt voornamelijk
voor het in stand houden van de colloïd osmotische druk van de bloedbaan. Bij hypoalbuminemie
verschuift het osmotisch evenwicht en verlaagt de bloeddruk door het uittreden van vocht naar
perifeer. Daarnaast verzorgt albumine een transportfunctie in het bloed, namelijk het transporteren van
lichaamseigen en lichaamsvreemde stoffen. Het wordt aangeduid als een negatief acute fase eiwit,
doordat de aanwezigheid van een acute fase respons voor een daling in albumine concentratie zorgt.
Dit geeft aanleiding tot een hypoalbuminemie (Gabay en Kushner, 1999; Tothova et al., 2014).
15
4.2.2. Transferrine
Transferrine is een negatief acute fase eiwit bij het rund. Bij fysiologische omstandigheden ligt de
concentratie van transferrine in het serum tussen de 2,0 en 6,6 g/l, bij jonge dieren liggen deze
waarden hoger ten opzichte van volwassen dieren. Wanneer een AFR optreed zal de concentratie
dalen tot een niveau tussen 1,5 en 8,5 g/l. Deze concentraties komen voor bij acute infecties, ketose
en teekinfestaties. Het bloedzuigen zal bij massale infestatie een anemie veroorzaken bij de gastheer.
Een chronische infectie zoals paratuberculose kan de concentratie doen dalen tot onder de 2 g/l
(Carvalho et al., 2008; Tothova et al., 2014). Paratuberculose zorgt voor een enteritis, deze enteritis
zorgt voor een verminderde opname van ijzer vanuit het voeder. Transferrine heeft een gedaalde
functie en wordt dus in mindere maten aangemaakt. Eveneens kan paratuberculose het ijzer uit de
transferrine halen. Een lagere concentratie van transferrine in het bloed is het antwoord op deze
infectie (Homuth et al., 1998).
De rol van transferrine in het lichaam omvat een transportfunctie. Het ijzer, dat opgenomen wordt via
de voeding, wordt door transferrine via het bloed naar perifeer getransporteerd. Transferrine verzorgt
de rol van ijzeropslag en maakt ijzer vrij wanneer nodig. Het heeft tevens een bevorderend effect voor
de opname van ijzer door cellen. Waardoor de hoeveelheid vrij ijzer in het bloed gelimiteerd wordt, zo
wordt de groei van virussen, bacteriën en schimmels geïnhibeerd (Nelson en cox, 2008; Sjaastad et
al., 2010; Tothova et al., 2012).
4.2.3. Retinol Binding Proteïne
Vitamine A of retinol wordt in het bloed getransporteerd door retinol binding proteïne (RBP). Vitamine
A is nodig in het lichaam voor het functioneren van verschillende fysiologische processen zoals zicht,
reproductie, immune functies en cellulaire groei en differentiatie. De normale concentratie in het bloed
van RBP bij het rund bedraagt 42 ± 2 µg/ml. Daling van deze concentratie komt voor bij het naderen
van de dracht, ondervindt dan een dieptepunt rond de partus en stijgt weer tijdens de eerste week van
lactatie. Bij een acute fase respons is er eveneens sprake van een daling in concentratie. Dit geeft
aan dat het vitamine A metabolisme hierbij betrokken is (Abd Eldaim et al., 2010).
4.2.4. Paraoxonase
Paroxonase is een negatief acute fase eiwit dat bij het rund in concentratie daalt tijdens de partus. De
partus initieert een lichte inflammatie reactie waardoor een AFR gebeurd. Paraoxonase hydrolyseert
exogene organofosfaten en het heeft significante anti-atherosclerotische eigenschappen (Wenz et al.,
2010; Zhang et al., 2013). Paraoxonase zou relevant zijn in de diagnose van inflammatie bij neonatale
kalveren.
Dit
enkel
wanneer
er
rekening
wordt
gehouden
met
de
leeftijdsgebonden
concentratieverschillen (Giordano et al., 2013).
16
5. Specifieke aandoeningen bij het rund met betrekking tot de rol van
acute fase eiwitten in de diagnostiek
5.1. Coliforme mastitis
Mastitis is een van de meest belangrijke aandoeningen bij het rund. Het heeft een grote financiële en
economische impact door een verminderde melkproductie en kan zelfs leiden tot mortaliteit bij
volwassen runderen. Mastitis wordt voornamelijk veroorzaakt door Staphylococcus aureus, E. coli of
Streptococcus uberis. Bij een E. coli gemedieerde mastitis is er sprake van herkenning van LPS, een
gram-negatieve bacteriële molecule afkomstig van de celmembraan, door TLR4. Deze binding gebeurt
in de uier door zowel de macrofagen als de uierepitheelcellen. De binding zorgt voor het aansturen
van de aangeboren immuniteit en beïnvloedt de productie en secretie van pro-inflammatoire cytokines.
De macrofagen ter hoogte van de melkklier secreteren TNF-α (Hirvonen et al., 1999; Eckersall et al.,
2001; Schukken et al., 2013). Hierdoor ontstaat een acute fase reactie zoals hierboven reeds
besproken werd.
De respons op experimenteel geïnduceerde coliforme mastitis verschilt sterk tussen de runderen. Er is
een verhoogde gevoeligheid te bemerken bij runderen in de vroege lactatiefase, en een
ongevoeligheid bij runderen in de late lactatiefase. Om de aanwezigheid en graad van mastitis te
bepalen wordt er rekening gehouden met verschillende parameters. Een eerste parameter is de
hoeveelheid bacteriën in de melk, aangezien de ernst van de aandoening is gecorreleerd met het
gehalte aan aanwezige bacteriën. Een tweede parameter is het ureum en creatinine gehalte in het
serum. Dit zou stijgen door een verminderde renale functie bij een acute fase respons, en door
katabole mechanismen. Een verhoging hiervan duidt een slechte prognose. Een derde parameter is
het celgetal in de melk. De concentratie van cellen in de melk is verhoogd door een aanwezige
inflammatie. De cellen die te vinden zijn hebben een associatie met de aanwezige ontsteking (Hoque
et al., 2015). Een vierde parameter is de verhoging van acute fase eiwitten in het serum. Onderzoek
bevestigt dat bij een experimenteel geïnduceerde mastitis een stijging van de fysiologische
concentratie van Hp en SAA in het serum bemerkt wordt. De stijging van Hp wijst op een acute vorm
van coliforme mastitis, maar geeft echter geen informatie over de ernst van de aandoening.
Daarentegen heeft de stijging van SAA een duidelijke positieve correlatie met de ernst van de
aanwezige mastitis (Hirvonen et al., 1999; JØrgensen et al., 2012). Een stijging in M-SAA3 in de melk
is eveneens een diagnostisch middel. Dit zou zelfs een betere manier van diagnostiek zijn ten
opzichte van SAA, aangezien de staalname sneller, gemakkelijker en minder invasief is voor de
dieren. De stijging in M-SAA3 concentratie is niet gecorreleerd met de concentraties van SAA en Hp in
het serum. Dit geeft een vermoeden dat M-SAA3 een ander werkings- en controlemechanisme heeft.
Mammary associated SAA3 kan eveneens aangewend worden als indicator van efficiëntie bij een
therapeutische behandeling, aangezien de M-SAA3 concentratieverschillen reeds door kleine
veranderingen in inflammatie beïnvloed worden (Eckersall et al., 2001; Vasil et al., 2012; Tothova et
al., 2014).
17
De diagnose van klinische mastitis is gebaseerd op observatie en palpatie van de uier, de
melkkwaliteit (klonters, uitzicht, hoeveelheid, samenstelling, kleur, geur, celgetal, enz.) en de
bovenstaande bloedparameters (waaronder Hp en SAA concentraties in het serum en M-SAA3 in de
melk) (Eckersall et al., 2001). Volgens Eckersall et al. (2001) was er een toekomst te vinden in
ingebouwde monitoring systemen in de melkmachine. Op die manier kan mastitis vroeg
gediagnosticeerd worden en zo het dierwelzijn en de gezondheid verbeteren.
5.2. Boviene virale diarree infectie
5.2.1. Acute boviene virale diarree infectie
Boviene virale diarree (BVD) behoort tot het genus pestivirus, onderdeel van de flaviviridae familie
(Darweesh et al., 2015). Acute infecties met dit hoog pathogeen virus hebben soms een
asymptomatisch tot mild klinisch beeld. (Molina et al., 2014). Boviene virale diarree heeft een affiniteit
voor cellen van het immuunsysteem zoals monocyten, macrofagen, dendritische cellen en lymfocyten.
De infectie heeft als gevolg dat er verminderde cytokine expressie en synthese is van co-stimulerende
moleculen. Een infectie met BVD kan voor een aantasting van zowel de aangeboren als adaptieve
immuniteit zorgen. Het heeft een immunosuppressief effect waardoor er verhoogde gevoeligheid is
voor secundaire infecties (Risalde et al., 2011; Molina et al., 2014). In verschillende studies wordt bij
een infectie met BVD rekening gehouden met bloedparameters, waaronder Hp, SAA, fibrinogeen en
albumine. Volgens Molina et al. (2014) is er een stijging te zien in de serum concentratie van Hp en
SAA met een piek op dag 9 post infectie. Fibrinogeen en albumine blijven gedurende de studie vrij
stabiel, dit zou te wijten zijn aan het feit dat virale infecties een milde acute fase reactie teweeg
brengen. Ook andere studies beamen deze resultaten (Müller-Doblies et al., 2004; Risalde et al.,
2011).
5.2.2. Persisterende boviene virale diarree infectie
Persisterende geïnfecteerde dieren kunnen verschillende gradaties in klinische symptomen vertonen.
Dit kan gaan van absoluut symptoomloos tot groeivertragingen. Door afwezigheid van symptomen
kunnen dieren die persistent geïnfecteerd zijn gemist worden. In de studie van Ulutas et al. (2011)
wordt het duidelijk dat acute fase eiwitten een hulpmiddel vormen voor het identificeren van
subklinische gevallen van BVD. Er is een stijging zichtbaar van zowel Hp als SAA in het serum van
persisterend geïnfecteerde runderen.
6. De reproductiecyclus, dracht, partus en neonatale stadia
Bij een reproductiecyclus en partus heeft het moederdier te kampen met fysiologische aanpassingen
en veranderingen in het metabolisme. Door een aantasting van de homeostase wordt een acute fase
respons opgestart. Deze verloopt net als hierboven aangetoond. In deze situatie zijn Hp en SAA de
belangrijke acute fase eiwitten bij runderen. Ze hebben een invloed op de aanwezige pathogenen bij
18
inseminatie, en op de inflammatiereacties en weefselherstel die gepaard gaan met de partus en de
post-partum periodes (Krakowski en Zdzisińska, 2007; Kovać et al., 2009).
Tijdens de oestrus wordt een stijging van Hp bij verschillende runderen waargenomen. Dit houdt
verband met de hormonale veranderingen, eigen aan deze fase in de reproductiecyclus. Tijdens de
folliculaire fase is er een verhoogde concentratie van SAA in het bloed terug te vinden om dezelfde
redenen als Hp in de oestrusfase. Echter in de eerste twee trimesters van de eigenlijke dracht zijn
beide acute fase eiwitten erg laag. In het derde trimester is er een geleidelijke stijging van zowel Hp
als SAA tot een hoogtepunt kort na de partus (Krakowski en Zdzisińska, 2007; Kovać et al., 2009).
Volgens Alsemgeest et al. (1993) heeft de stijging van de acute fase eiwitten niets te maken met een
aanwezige inflammatie of infectie, het zou te maken hebben met de fysiologische processen die
plaatsvinden rond de partus. De partus zelf geeft weefselschade wat wel weer een trigger is voor de
acute fase respons. Dit kan een verklaring zijn voor de verhoging van de concentraties Hp en SAA in
het bloed kort na de partus (Alsemgeest et al., 1993).
In het pasgeboren kalf verandert de serumconcentratie van AFE naar gelang de leeftijd toeneemt. In
een experiment door Orro et al. (2008) werden bloedstalen genomen bij verschillende kalveren in
gezonde toestand vanaf de geboorte tot 3 weken erna. In het algemeen was er een stijging vlak na de
partus met een geleidelijke daling over drie opvolgende weken. Er werd gekeken naar concentraties
van SAA, AGP, Hp en LBP. De grootste verschillen waren op te merken bij zowel SAA als AGP.
Alpha-1 zuur glycoproteïne wordt voornamelijk foetaal gesynthetiseerd. Serum amyloid A daarentegen
heeft een stijging door de externe stimulus afkomstig van het geboorteproces. De stijging in LBP
concentratie gebeurt in mindere mate maar heeft dezelfde oorsprong als deze gezien bij SAA. Er is
een Hp stijging ter hoogte van dag 3 post partum, deze is niet heel hoog en blijft gedurende de drie
weken rond het zelfde niveau. Dit heeft te maken met de verschillen in synthese van Hp en de andere
AFE. De stijging van AFE meteen na de partus wordt eveneens beïnvloed door de opname van
colostrum. Acute fase eiwitten zelf worden niet opgenomen vanuit het colostrum maar worden
gestimuleerd door de aanwezige cytokines in het colostrum die door de darmbarrière zo in het bloed
van het kalf terecht komt en de synthese van AFE zal stimuleren (Orro et al., 2008).
19
BESPREKING
In de humane geneeskunde wordt de bepaling van acute fase eiwitten dagelijks gebruikt voor het
diagnosticeren van weefselschade en inflammatie. Ze worden eveneens aangewend om een
prognose te stellen en therapie verloop te monitoren. Hierbij wordt er vooral informatie verkregen uit
concentratiegehaltes van C-reactieve proteïne en SAA. Zoals reeds vermeld in deze literatuurstudie is
C-reactieve proteïne geen acute fase eiwit bij het rund en wordt aan deze concentratie geen waarde
gehecht. Bij het rund wordt er vooral naar de concentraties van andere acute fase eiwitten gekeken,
namelijk Hp, SAA, AGP en fibrinogeen (Horadagoda et al., 1999; Baydar en Dabak, 2014; Molina et
al., 2014). De waardes die gevonden en geïnterpreteerd worden geven een waaier aan interessante
informatie die ook bij het rund nuttig inzicht kan geven in verschillende aspecten van de diagnostiek,
echter het gebruik van de acute fase eiwitten bij het rund in de diagnostiek wordt nog niet zo frequent
toegepast als bij de mens. Ze zouden niet alleen een idee kunnen vormen over de mogelijke
aanwezigheid van infectie, acuut of chronisch, maar ook een aanduiding naar de algemene
gezondheid van het dier en dierenwelzijn. Zo worden verhoogde Hp gehaltes gevonden in antemortem keuringen bij dieren met infecties en metabole aandoeningen, in vergelijking met dieren met
minimale laesies (Eckersall en Bell, 2010).
In de classificatie van de acute fase eiwitten is er hier en daar een tegenstrijdigheid tussen auteurs. Zo
is de onderverdeling van moderate en minor acute fase eiwitten niet in elke bron dezelfde
grenswaarden voor verschillende acute fase eiwitten. Zo is in figuur 3 volgens Tizard (2013) te zien
dat ceruloplasmine en fibrinogeen onder de minor acute fase eiwitten gerekend worden. Terwijl
Ceciliani et al. (2012) deze beschrijft als moderate acute fase eiwit. Deze nuance valt te wijten aan de
minimale stijging van deze eiwitten. Deze concentratiestijging zal zich net op de grens tussen minor en
moderate bevinden waardoor de interpretatie hiervan verschilt. De normaalwaarden van acute fase
eiwitten worden ook beïnvloed door de manier van bepaling. Hier dient dus eveneens rekening mee
gehouden worden bij het interpreteren van verkregen waarden. Daarom is het aangewezen om in de
toekomst grenswaarden vast te leggen, zodanig dat de classificatie op een eenduidige manier kan
gebeuren en zo mogelijke discussies vermeden worden.
De concentraties van Hp en SAA zouden kunnen gebruikt worden in de diagnose van verschillende
aandoeningen zoals mastitis, BVD, pneumonie, peritonitis en andere ziektebeelden. Deze zijn
gemakkelijk te interpreteren door de grote concentratieverschillen in vergelijking met de normale
fysiologische situaties. Experimentele studies waarbij kalveren geïnfecteerd worden met Pasteurella
haemolytica tonen aan dat SAA voornamelijk stijgt in de eerste 10 uur na de infectie, terwijl Hp een
piek bereikt 24 uur na de infectie. Serum amyloid A zou een hogere stijging hebben bij acute
aandoeningen en fysieke stress. Volgens Hirvonen et al. (1999) heeft Hp geen correlatie met de ernst
van aandoeningen zoals mastitis in tegenstelling tot SAA. Volgens Petersen et al. (2004) heeft Hp
echter wel een correlatie met de ernst van aandoeningen veroorzaakt door mond en klauwzeer en
boviene respiratoir syncytieel virus. Andere acute fase eiwitten die in verband met diagnostiek worden
gemeten en geïnterpreteerd zijn AGP, LBP en fibrinogeen. Alpha-1 zuur glycoproteïne heeft een matig
verband met chronische inflammatoire processen zoals arthritis, mastitis, pneumonie, lymfoma enz.
20
Net als SAA stijgt de LBP concentratie onder invloed van fysieke stress, en wordt dus vooral met
acute processen geassocieerd. Fibrinogeen is een indicator voor de aanwezigheid van bacteriële
infecties maar dient in combinatie met andere parameters geïnterpreteerd worden voor de
accuraatheid van de diagnose. Dit laatste geldt voor de meeste AFE, hoe meer informatie over
verschillende parameters hoe hoger de diagnostische waarde. Ook van groot belang bij de
interpretatie van AFE dient rekening te worden gehouden met factoren zoals leeftijd en fysiologische
toestand van het dier. Zo kan de fysiologische concentratie van AFE verschillen tussen pasgeboren
kalveren en adulte runderen. De AFR verschilt eveneens tussen fysiologische stadia van het
volwassen rund zoals bij lactatie, partus, droogstand (Horadagoda et al., 1999; Baydar en Dabak,
2014; Molina et al., 2014; Tothova et al., 2014).
Bij het rund is het gebruik van acute fase eiwitten in de diagnostiek eveneens mogelijk, er is echter
onderzoek nodig om zowel het economisch als technisch aspect te bepalen alsook de haalbaarheid
en efficiëntie van de verschillende testen. Volgens Eckersall et al. (2001) zou een verhoogde
aanwezigheid van M-SAA3 in de melk bij het rund gebruikt kunnen worden als parameter voor het
bepalen van klinische en subklinische mastitis. In de praktijk wordt dit echter amper toegepast in
België. Andere parameters zoals het celgetal, kiemgetal, uitzicht, enz. worden eerder aangewend.
Hiervan zijn testen ontwikkeld die gemakkelijk te gebruiken zijn in de praktijk en alsnog een relevante
diagnose geven, waaronder de California Mastitis Test bij runderen.
Nog niet alle aspecten en toepassingen van AFE zijn reeds onderzocht en daarom is verder
toekomstig onderzoek naar de diagnostische waarde van acute fase eiwitten en het ontwikkelen van
praktische testen die in de praktijk toepasbaar zijn zeker noodzakelijk.
21
REFERENTIELIJST
Abd Eldaim M.A., Kamikawa A., Soliman M.M., Ahmed M.M., Okamatsu-Ogura Y., Terao A.,
Miyamoto T., Kimura K. (2010). Retinol binding protein 4 in dairy cows: its presence in
colostrum and alteration in plasma during fasting, inflammation, and the peripartum period.
Journal of Dairy Research 77, 27-32.
Abraham E.J., Minton J.E. (1997). Cytokines in the hypophysis: a comparative look at interleukin-6 in
the porcine anterior pituitary gland. Comparative Biochemistry and Physiology 116A, 203-207.
Alsemgeest S.P.M., Taverne M.A.M., Boosman R., Van Der Weyden B.C., Gruys E. (1993).
Peripartum acute-phase protein serum amyloid-A concentration in plasma of cows and
fetuses. American Journal of Veterinary Research 54, 164-167.
Alsemgeest S.P.M., Jonker F.H., Taverne M.A.M., Kalsbeek H.C., Wensing T., Gruys E. (1995).
Serum amyloid-A (SAA) and haptoglobin (HP) plasma concentrations in newborn calves.
Theriogenology 43, 381-387.
Arthington J., Qiu X., Cooke R., Vendramini J., Araujo D., Chase C., Coleman S.W. (2008). Effects of
preshipping management on measures of stress and performance of beef steers during
feedlot receiving. Journal of Animal Science 86, 2016-2023.
Bannerman D.D., Paape M.J., Hare W.R., Hope J.C. (2004). Characterization of the Bovine Innate
Immune Response to Intramammary Infection with Klebsiella pneumoniae. Journal of Dairy
Science 87, 2420-2432.
Baydar E., Dabak M. (2014). Serum iron as an indicator of acute inflammation in cattle. Journal of
Dairy Science 97, 222-228.
Brodsky I.E., Medzhitov R. (2009). Targeting of immune signalling networks by bacterial pathogens.
Nature Cell Biology 11, 521-526.
Carvalho W.A., Bechara G.H., Moré D.D., Ferreira B.R., Santana da Silva J., Ferreira de Miranda
Santos I.K. (2008). Rhipicephalus (Boophilus) microplus: distinct acute phase proteins vary
during infestations according to the genetic composition of the bovine hosts, Bos taurus and
Bos indicus. Experimental Parasitology 118, 587-591.
Ceciliani F., Pocacqua V., Miranda-Ribera A., Bronzo V., Lecchi C., Sartorelli P. (2007). Alpha 1-Acid
glycoprotein modulates apoptosis in bovine monocytes. Veterinary Immunology and
Immunopathology 116, 145-152.
Ceciliani F., Ceron J.J., Eckersall P.D., Sauerwein H. (2012). Acute phase proteins in ruminants.
Journal of Proteomics 75, 4207-4231.
Ceron J.J., Eckersall P.D., Martinez-Subiela S. (2005). Acute phase proteins in dogs and cats: current
knowledge and future perspectives. Veterinary Clinical Pathology 34, 85-99.
Chrysanthakopoulos M., Vallianatou T., Giaginis C., Tsantili-kakoulidou A. (2014). Investigation of the
retention behaviour of structurally diverse drugs on alpha 1-acid glycoprotein column: insight
on the molecular factors involved and correlation with protein binding data. European Journal
of Pharmaceutical Sciences 60, 24-31.
22
Collins H.L., Kaufmann S.H.E. (2002). Acquired immunity against Bacteria. In: Kaufmann S.H.E., Sher
A., Ahmed R. (editors) immunology of infectious diseases, ASM press, Washington, D.C., p.
207-221.
Curtis H., Sandoval C., Oblin C., Difalco M.R., Congote L.F. (2002). Insect cell production of a
secreted form of human α1-proteinase inhibitor as a bifunctional protein which inhibits
neutrophil elastase and has growth factor-like activities. Journal of Biotechnology 93, 35-44.
Darweesh M.F., Rajput M.K.S., Braun L.J., Ridpath J.F., Neill J.D., Chase C.C.L. (2015).
Characterization of the cytopathic BVDV strains isolated from 13 mucosal disease cases
arising in a cattle herd. Virus Research 195, 141-147.
Davalos D., Akassoglou K. (2011). Fibrinogen as a key regulator of inflammation in disease. Seminars
in Immunopathology 34, 43-62.
Eckersall P.D., Bell R. (2010). Acute phase proteins: biomarkers of infection and inflammation in
veterinary medicine. Veterinary Journal 185, 23-27.
Eckersall P.D., Young F.J., McComb C., Hogarth C.J., Safi S., Fitzpatrick J.L., Nolan A.M., Weber A.,
McDonald T. (2001). Acute phase proteins in serum and milk from dairy cows with clinical
mastitis. Veterinary Records 148, 35-41.
Eckersall P.D., Young F.J., Nolan A.M., Knight C.H., McComb C., Waterston M.M., Hogarth C.J., Scott
E.M., Fitzpatrick J.L., (2006). Acute phase proteins in bovine milk in an experimental model of
Staphylococcus aureus subclinical mastitis. Journal of Dairy Science 89, 1488-1501.
Folsom J.P., Parker A.E., Carlson R.P. (2014). Physiological and Proteomic Analysis of Escherichia
coli Iron-Limited Chemostat Growth. Journal of Bacteriology 196, 2748-2761.
Fournier T., Medjoubi-N N., Porquet D. (2000). Alpha-1-acid glycoprotein. Biochimica et Biophysica
Acta 1482, 157-171.
Gabay C., Kushner I. (1999). Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation.
The New England Journal of Medicine 340, 448-454.
Gabay C. (2006). interleukin-6 and chronic inflammation. Arthritis Research & Therapy 8(Suppl 2):S3.
Giordano A., Veronesi M.C., Rossi G., Pezzia F., Probo M., Giori L., Paltrinieri S. (2013). Serum
paraoxonase-1 activity in neonatal calves: age related variations and comparison between
healthy and sick animals. The Veterinary Journal 197, 499-501.
Gruys E., Toussaint M.J.M., Niewold T.A., Koopmans S.J. (2005). Acute phase reaction and acute
phase proteins. Journal of Zhejiang University Science B 6, 1045-1056.
Hirvonen J., Eklund K., Teppo A.M., Huszenicza G., Kulcsar M., Saloniemi H., Pyörälä S. (1999).
Acute Phase Response in Dairy Cows with Experimentally Induced Escherichia Coli Mastitis.
Acta Veterinaria Scandinavica 40, 35-46.
Hochepied T., Van Molle W., Berger F.G.,Baumann H., Libert C. (2000). Involvement of the acute
phase protein alpha(1)-acid glycoprotein in nonspecific resistance to a lethal Gram-negative
infection. The Journal of Biological Chemistry 275, 14903-14909.
Homuth M., Valentin-Weigland P., Rohde M., Gerlach G.F. (1998). Identification and Characterization
of a Novel Extracellular Ferric Reductase from Mycobacterium paratuberculosis. Infection and
Immunity 66, 710-716.
23
Horadagoda N.U., Knox K.M.G., Gibbs H.A., Reid S.W.J., Horadagoda A., Edwards S.E.R., Eckersall
P.D. (1999). Acute phase proteins in cattle: discrimination between acute and chronic
inflammation. Veterinary Record 144, 437-441.
Hoque M.N., Das Z.C., Talukder A.K., Alam M.S., Rahman A.N.M.A. (2015). Different screening tests
and milk somatic cell count for the prevalence of subclinical bovine mastitis in Bangladesh.
Tropical animal health and production 47, 79-86.
Ibeagha-Awemu E.M., Lee J., Ibeagha A.E., Zhao X. (2008). Bovine CD14 gene characterization and
relationship
between
polymorphisms
and
surface
expression
on
monocytes
and
polymorphonuclear neutrophils. BMC genetics 9:50.
Janeway C.A., Travers P., Walport M., Capra J.D. (1999). Immunobiology: the immune system in
health and disease. 4th edition. Elsevier Science Ltd/Garland Publishing, London, New York,
p.11-24, p.365-377.
Jensen L.E., Whitehead A.S. (1998). Competitive reverse transcription polymerase chain reaction for
quantifying pre-MRNA and mRNA of major acute phase proteins. Journal of Immunological
methods 215, 45-58.
JØrgensen H.B.H., Buitenhuis B., RØntved C.M., Jiang L., Ingvartsen K.L., SØrensen P. (2012).
Transcriptional profiling of the bovine hepatic response to experimentally induced E. coli
mastitis. Physiological Genomics 44, 595-606.
Kováč G., Tóthová C., Nagy O., Seidel H., Konvičná J. (2009). Acute Phase Proteins and their
Relation to Energy Metabolites in Dairy Cows during the Pre- and Postpartal Period. Acta
Veterinaria BRNO 78, 441-447.
Krakowski L., Zdzisińska B. (2007). Selected cytokines and acute phase proteins in heifers during the
ovarian cycle course and in different pregnancy periods. Bulletin of the Veterinary Institute in
Pulawy 51, 31-36.
Kurćubić V.S., Doković R.D., Ilić Z.Z., Stojković J.S., Petrović M.P., Caro-Petrović V. (2014). Modern
approach to the enigma of bovine respiratory disease comples: a review. Pakistan Veterinary
Journal 34, 11-17.
Lakota K., Mrak-Poljsak K., Bozic B., Tomsic M., Sodin-Semri S. (2013). Serum amyloid A activation
of human coronary artery endothelial cells exhibits a neutrophil promoting molecular profile.
Microvascular Research 90, 55-63.
Lamping N., Dettmer R., Schröder N.W.J., Pfeil D., Hallatschek W., Burger R., Schumann R.R. (1998).
LPS-binding Protein Protects Mice from Septic Shock Caused bij LPS or Gram-negative
Bacteria. Jounal of Clinical Investigation 101, 2065-2071.
Larson M.A., Wei S.H., Weber A., Mack D.R., McDonald T.L. (2003). Human serum amyloid A3
peptide enhances intestinal MUC3 expression and inhibits EPEC adherence. Biochemical and
Biophysical Research Communications 300, 531–540.
Lindhorst E., Young D., Bagshaw W., Hyland M., Kisilevsky R., (1997). Acute inflammation, acute
phase serum amyloid A and cholesterol metabolism in the mouse. Biochimica et Biophysica
Acta 1339, 143-154.
24
Male D., Brostoff J., Roth D.B., Roitt I. (2006). Immunology. 7th edition. Elsevier limited. Philadelphia.
p. 140.
Manley P.N., Ancsin J.B., Kisilevsky R. (2006). Rapid recycling of cholesterol: the joint biologic role of
C-reactive protein and serum amyloid A. Medical Hypotheses 66, 784-792.
McDonald T.L., Larson M.A., Mack D.R., Weber A. (2001). Elevated extrahepatic expression and
secretion of mammary-associated serum amyloid A 3 ( M-SAA3) into colostrum. Veterinary
Immunology and Immunopathology 83, 203-211.
Medzhitov R., Janeway C. (2000). The Toll receptor family and microbial recognition. Trends in
Microbiology 8, 452-456.
Molina V., Risalde M.A., Sánchez-Cordón P.J., Romero-Palomo F., Pedrera M., Garfia B., GómezVillamandos J.C. (2014). Cell-mediated immune respons during experimental acute infection
with Bovine Viral Diarrhoea Virus: evaluation of Blood Parameters. Transboundary and
Emerging Diseases 61, 44-59.
Müller-Doblies D., Arquint A., Schaller P., Heegaard P.M.H., Hilbe M., Albini S., Abril C., Tobler K.,
Ehrensperger F., Peterhans E., Ackermann M., Metzler A. (2004). Innate Immune Responses
of Calves during Transient Infection with a Noncytopathic Strain of Bovine Viral Diarrhea Virus.
Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 11, 302-312.
Murata H., Shimada N., Yoshioka M.( 2004). Current research on acute phase proteins in veterinary
diagnosis: an overview. The Veterinary Journal 168, 28-40.
Nakagawa-Tosa N., Morimatsu M., Kawasaki M., nakatsuji N., Syuto B., Saito M. (1995). Stimulation
of haptoglobin synthesis by interleukin-6 and tumor necrosis factor, but not by interleukin-1, in
bovine primary cultured hepatocytes. Journal of Veterinary Medical Science 57, 219-223.
Nazifi S., Razavi S.M., Esmailnejad Z., Gheisari H., (2009). Study on acute phase proteins
(haptoglobin, serum amyloid A, fibrinogen, and ceruloplasmin) changes and their diagnostic
values in bovine tropical theileriosis. Parasitology research 105, 41-46.
Nelson D.L., Cox M.M. (2008). The Citric Acid Cycle. In: Lehninger Principles of Biochemistry. Fifth
edition. W.H. Freeman and Company, New York, p.615-646.
Orro T., Jacobsen S., LePage J.P., Niewold T., Alasuutari S., Soveri T. (2008). Temporal changes in
serum concentrations of acute phase proteins in newborn dairy calves. The Veterinary Journal
176, 182-187.
Pearce E.J., Tarleton R.L. (2002). Overview of the parasitic pathogens. In: Kaufmann S.H.E., Sher A.,
Ahmed R. (editors) Immunology of Infectious Diseases, ASM Press, Washington, D.C., p. 3952.
Petersen H.H., Nielsen J.P., Heegaard P.M.H. (2004). Application of acute phase protein
measurements in veterinary clinical chemistry. Veterinary Research 35, 163-187.
Piñeiro M., Andrés M., Iturralde M., Carmona S., Hirvonen J., Pyörälä S., Heegaard P.M.H., TjØrnehØj
K., lampreave F., Piñeiro A., Alava M.A. (2004). ITIH4 (Inter-Alpha-Trypsin inhibitor heavy
chain 4) is a new acute-phase protein isolated from cattle during experimental infection.
Infection and Immunity 72, 3777-3782.
25
Rinaldi M., Ceciliani F., Lecchi C., Moroni P., Bannerman D.D. (2008). Differential effects of alpha 1acid glycoprotein on bovine neutrophil repiratory burst activity and IL-8 production. Veterinary
Immunology and Immunopathology 126, 199-210.
Risalde M.A., Molina V., Sánchez-Córdon P.J., Pedrera M., Panadero R., Romero-Palomo F., GómezVillamandos J.C. (2011). Response of proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in
calves with subclinical bovine viral diarrhea challanged with bovine herpesvirus-1. Veterinary
Immunology and Immunopathology 144, 135-143.
Schukken Y.H., Piepers S., Zadoks R.N., De Vliegher S. (2013). Nieuwe ontwikkelingen van een oude
aandoening: mastitis onder de loep, deel 1- literatuuroverzicht. Vlaams Diergeneeskundig
Tijdschrift 82, 243-256.
Scott P., Grencis R.K. (2002). Adaptive Immune Effector Mechanisms against Intracellular Protozoa
and Gut-Dwelling Nematodes. In: Kaufmann S.H.E., Sher A., Ahmed R. (editors) Immunology
of Infectious Diseases, ASM press, Washington, D.C., p. 235-246.
Sjaastad Ø.V., Sand O., Hove K. (2010). The Digestive System. In: Physiology of Domestic Animals.
nd
2 edition. Scandinavian Veterinary Press, Oslo, p. 533-618.
Tamura K., Yatsu T., Itoh H., Motoi Y. (1989). Isolation, characterization and quantitative
measurement of serum α1-Acid glycoprotein in cattle. The Japanese Journal of Veterinary
Science 51, 987-994.
Tizard I.R. (2004). Veterinary Immunology an introduction. 7th edition. W.B.Saunders Company,
Philadelphia, p.10-23, p.378-448.
th
Tizard I.R. (2013). Veterinary immunology an introduction. 9 edition. Elsevier Saunders, Missouri, p.
54.
Tothova C., Nagy O., Kovac G. (2013). The serum protein electrophoretic pattern and acute phase
proteins concentrations in calves with chronic respiratory diseases. Acta Veterinaria 63, 473486.
Tothova C., Nagy O., Kovac G. (2014). Acute phase proteins and their use in the diagnosis of disease
in ruminants: a review. Veterinarni Medicina 59, 163-180.
Tothova C., Nagy O., Seidel H., Paulikova I., Kovac G. (2011). The influence of hoof diseases on the
concentrations of some acute phase proteins and other variables of the protein profile in
heifers. Acta Veterinaria-Beograd 61, 141-150.
Ulutas B., Tan T., Ulutas P.A., Bayramli G. (2011). Haptoglobin and Serum Amyloid A Responses in
Cattle Persistently Infected with Bovine Viral Diarrhea Virus. Acta Scientiae Veterinariae 39,
973.
Van Miert A.S.J.P.A.M. (1995). Pro-inflammatory cytokines in a ruminant model: pathophysiological,
pharmacological, and therapeutic aspects. Veterinary Quarterly 17, 41-50.
Van Vlierberghe H., Langlois L., Delanghe J. (2004). Haptoglobin polymorphisms and iron
homeostasis in health and in disease. Clinica Chimica Acta 345, 35-42.
Vasil M., Elečko J., Farkašova Z., Zigo F. (2012). Diagnostic importance of the concentration of milk
amyloid A in quarter milk samples from dairy cows with mastitis. Acta Veterinaria BRNO 81,
133-138.
26
Wenz J.R., Fox L.K., Muller F.J., Rinaldi M., Zeng R., Bannerman D.D. (2010). Factors associated
with concentrations of select cytokine and acute phase proteins in dairy cows with naturally
occurring clinical mastitis. Journal of Dairy Science 93, 2458-2470.
White K.N., Conesa C., Sanchez L., Amini M., Farnaud S., Lorvoralak C., Evans R.W. (2012). The
transfer of iron between ceruloplasmin and transferrins. Biochimica et Biophysica Acta 1820,
411-416.
Yang F.M., Haile D.J., Berger F.G., Herbert D.C., Van Beveren E., Ghio A.J. (2003). Haptoglobine
reduces lung injury associated with exposure to blood. American Journal of Physiology and
Lung Cell Molecular Physiology 284, L402-L409.
Yerbury J.J., Rybchyn M.S., Easterbrook-Smith S.B., Henriques C., Wilson M.R. (2005). The acute
phase protein haptoglobin is a mammalian extracellular chaperone with an action similar to
clustrin. Biochemistry 44, 10914-10925.
Zhang J., Zhao S., Zhaoming L., Wang X., Wu J., Brown M.A. (2013). Identification of polymorphisms
in the Bovine Paraoxonase 1 Gene. Journal of Anima and Veterinary Advances 12, 229-233.
Zweigner J., Schumann R.R., Weber J.R. (2006). The role of lipopolysaccharide-binding protein in
modulating the innate immune response. Microbes and infections 8, 946-952.
27