Een erfelijke vorm van diabetes mellitus

Een erfelijke vorm van diabetes mellitus
dr. R.J. Erdtsieck, internist-endocrinoloog
Inleiding
Diabetes mellitus is een ziektebeeld waarvan de incidentie de afgelopen decennia sterk is toegenomen. De
hogere incidentie van mensen met diabetes mellitus
type 2 wordt vooral veroorzaakt door het vaker voorkomen van adipositas. Aangezien ook bij jongeren
overgewicht frequenter wordt gezien komt ook type 2
bij jongeren meer voor. Daarnaast wordt er echter
ook een vorm van diabetes mellitus op de jongere
leeftijd vastgesteld waarbij overgewicht geen rol
speelt, maar behandeling met orale medicatie wel
mogelijk is.
Aan de hand van twee patiëntencasussen en aanvullend familieonderzoek zal een overzicht worden gegeven van een aantal erfelijke vormen van diabetes
mellitus, die gepaard gaan met verstoorde insulinesecretie, en de mogelijke implicaties voor de dagelijkse
praktijk.
Casus A
De eerste patiënte meldde zich reeds in 1986 in ons
ziekenhuis. Zij was op dat moment 13 jaar en bij haar
was glucosurie vastgesteld. Bij presentatie was er
geen overgewicht: haar gewicht bedroeg 58 kg bij
een lengte van 158 cm. Op dat moment viel al de
sterk belaste familieanamnese op. Zowel patiëntes
vader, de moeder van vader, twee zussen en één broer
van haar vader waren bekend met diabetes mellitus
type 2. Haar nuchtere bloedsuiker was 8,2 mmol/l.
Na glucosebelasting werd een maximaal glucosegehalte van 18,9 mmol/l vastgesteld. In de urine waren
geen ketonen aanwezig. Antilichamen tegen eilandjes
van Langerhans werden niet aangetoond. Het C-peptide gehalte bedroeg 0,96 nmol/l (n 0,4 – 1,2 nmol/l)
Zij werd vanaf 1986 behandeld met, in eerste instantie, een dieet en vervolgens met diverse soorten sulfonylureum (SU-)preparaten, waarbij het HbA1C gehalte altijd rond de 6-6,5% is gebleven. Vanaf 1999
werd zij behandeld met insuline in verband met
zwangerschapswens. Ook hierbij was er sprake van
een goede regulatie bij een lage insulinebehoefte.
Casus B
De tweede patiënte werd vanaf 1997 in ons ziekenhuis gezien. Zij was op dat moment 27 jaar en werd
verwezen in verband met malaise, moeheid en polyurie. Er werd bij haar diabetes mellitus gediagnosticeerd met een nuchtere bloedsuiker van 8,4 mmol/l.
Er was geen overgewicht: gewicht 64 kg bij een
lengte van 167 cm. Ook haar familieanamnese was
sterk positief: haar vader had type 2 diabetes mellitus
evenals de vader van vader en diverse andere familieleden. Bij aanvullend onderzoek waren er geen aanwijzingen voor type 1 diabetes mellitus. Een behanMedisch Journaal, jaargang 33, no. 4
deling met dieet en orale medicatie (SU preparaat)
werd gestart. De orale medicatie werd in de loop van
de tijd aangepast en zes jaar na stellen van de diagnose is zij nog steeds goed gereguleerd met orale medicatie. Het HbA1C gehalte bedraagt 7%.
Bij bovengenoemde patiënten werd op grond van de
sterk positieve familieanamnese gedacht aan een erfelijke vorm van diabetes mellitus. Bij navragen van
de familieanamnese bleken beide patiënten nichtjes
van elkaar te zijn. De stamboom van de familie wordt
in figuur 1 weergegeven. In 2002 werd in samenwerking met het Universitair Medisch Centrum, Utrecht
(dr. E.J.P. de Koning, endocrinoloog) aanvullend familieonderzoek verricht, waarbij de mutatie die maturity onset diabetes of the young (MODY) type 3
veroorzaakt, werd aangetoond. Bij de nog in leven
zijnde familieleden met diabetes mellitus werd deze
mutatie ook aangetoond. Inmiddels zijn ook nog
andere takken van de familie verder in kaart gebracht.
Discussie
Ongeveer 3-4% van de mensen met diabetes mellitus
type 2 heeft een erfelijke vorm. Een belangrijk deel
van de erfelijke vormen van diabetes mellitus wordt
veroorzaakt door MODY. In de laatste classificatie
van diabetes mellitus worden de verschillende vormen van MODY ondergebracht in een groep met
genetische defecten in de β-cel functie1. MODY erft
autosomaal dominant over. Voor de diagnose MODY
moet aan 3 criteria worden voldaan;
- diabetes mellitus type 2 moet in 3 generaties aanwezig zijn,
- de diagnose moet voor het 25e levensjaar zijn gesteld en
- aanvankelijk moet behandeling met dieet of orale
middelen zijn ingesteld.
Er zijn totnogtoe 5 genetische vormen van MODY
geïdentificeerd.
Figuur 1. Stamboom van familie: drie generaties met diabetes
mellitus
쎲
쑗
왎
첸
aangedaan vrouwelijk familielid
niet aangedaan vrouwelijk familielid
aangedaan mannelijk familielid
niet aangedaan mannelijk familielid
157
Mutaties in het Hepatic Nuclear Factor -4-alpha
(HNF-4-α) gen op chromosoom 20 leiden tot
MODY1. HNF-4-α komt tot expressie in de lever en
de β-cellen in het pancreas. Een van de functies van
HNF-4-α is het regulieren van de activiteit van HNF1-α, het gen dat gemuteerd is in MODY3. Het precieze mechanisme waardoor een defect in HNF-4-α
leidt tot hyperglykemie is niet duidelijk, maar het is
geassocieerd met een verminderde insulinesecretie
respons op glucose. HNF-4-α speelt een belangrijke
rol in de synthese van lipoproteïnen en stollingseiwitten in de lever. Deze functies zijn echter niet aangedaan in MODY1, hetgeen suggereert dat de stoornis
in MODY1 zich op het niveau van de β-cel in het
pancreas bevindt2.
MODY2 wordt gekenmerkt door een mutatie in het
glucokinase gen op chromosoom 7, waarbij meer dan
twaalf mutaties zijn beschreven. Defecten in de expressie van glucokinase, dat glucose fosforyleert tot
glucose-6-fosfaat en waarschijnlijk als een glucosesensor werkt, resulteert in gestoorde insulinesecretie.
De hyperglykemie die optreedt, is over het algemeen
mild en is niet geassocieerd met vasculaire complicaties, welke over het algemeen vaak worden gezien bij
type 2 diabetes mellitus3.
De meest voorkomende vorm van MODY, type 3, is
geassocieerd met mutaties op chromosoom 12 in een
hepatische transcriptie factor, HNF1-α. Verschillende
mutaties zijn inmiddels vastgesteld. Deze vorm komt
vaker bij Europese patiënten voor. HNF1-α is een
zwakke transactivator van het insuline-gen in de βcel. Mutaties in het HNF1-α gen leiden tot een abnormale insulinesecretie4.
MODY, type 4, wordt veroorzaakt door mutaties in
de Insuline Promotor Factor-1 (IPF-1). Verminderde
binding van het eiwit aan het insuline-promotorgen
leidt tot verminderde insuline-gentranscriptie in de
aanwezigheid van hyperglykemie5.
In figuur 2 wordt een overzicht gegeven van het aangrijpingspunt van de verschillende mutaties. De cascade van transcriptiefactoren is verantwoordelijk voor
activatie of inhibitie van meerdere genen in de β-cel
die betrokken zijn bij het glucosemetabolisme.
De vraag die zich opdringt is in hoeverre het bestaan
van MODY en het vaststellen hiervan van belang zijn
voor de dagelijkse praktijk. Op dit moment lijkt er
alleen binnen een onderzoeksprotocol een plaats te
zijn voor aanvullend onderzoek, waarbij een dergelijk
onderzoek zich zal richten op het vaststellen van
nieuwe mutaties. Dit was ook de indicatie om bij
beide beschreven patiënten aanvullend onderzoek te
verrichten.
Voor de dagelijkse praktijk lijkt er op dit moment
geen plaats voor een aanvullende analyse. Van belang
is om de familieanamnese goed in kaart te brengen.
Op grond van deze anamnese kan de waarschijnlijk-
158
Figuur 2. Schematisch overzicht van de diverse vormen van MODY
en het aangrijpingspunt in de β-cel van de pancreas.
heid voor MODY aannemelijk worden gemaakt. Zolang het bevestigen van de diagnose MODY geen
verandering in de benadering en/of behandeling van
de mens met diabetes brengt, is er geen indicatie voor
verdere genetische screening. Wel valt natuurlijk te
overwegen om bij een sterk belaste familieanamnese
eerder te screenen op diabetes mellitus. Kinderen van
een ouder met MODY hebben 50% kans op hetzelfde
ziektebeeld. Regelmatige screening van deze kinderen op diabetes mellitus wordt geadviseerd.
In ieder geval is het van belang om bij jonge mensen
die zich presenteren met diabetes mellitus zonder
keto-acidose en zonder kenmerken van het metabool
syndroom de diagnose MODY te overwegen. De behandeling kan en dient dan in eerste instantie zonder
insuline plaats te vinden. Ook in de eerste lijn is het
herkennen van MODY van belang.
De behandeling van MODY bestaat in eerste instantie uit de geëigende leefadviezen: dieetmaatregelen
en stimuleren van activiteit. Aangezien de ziekte
wordt veroorzaakt door een stoornis in de insulinesecretie ligt het voor de hand om bij eventueel aanvullende medicamenteuze therapie in eerste instantie
te kiezen voor een sulfonylureum-preparaat.
Literatuur
1. The expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Report of the expert committee on the diagnosis and
classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl.1): S5-20.
2. Herman WH, Fajans SS, Ortiz FJ et al. Abnormal insulin secretion,
not insulin resistance, is the genetic or primary defect of MODY in
the RW pedigree. Diabetes 1994; 43: 40-45.
3. Velho G, Blanche H, Vaxillaire M et al. Identification of 14 new
glucokinase mutations and descriptions of the clinical profile of 42
MODY-2 families. Diabetologia 1997; 40: 217-223.
4. Byrne MM, Sturis J, Menzel S,et al. Altered insulin secretory response to glucose in diabetic and nondiabetic subjects with mutations in the diabetes susceptibility gene MODY3 on chromosome
12. Diabetes 1996; 45: 1503-1510.
5. MacFarlane WM, Frayling TM, Ellard S et al. Missense mutations
in the insulin promotor factor-1 gene in late-onset type 2 diabetes
mellitus. J Clin Invest 1999; 104: R33.
Medisch Journaal, jaargang 33, no. 4