Document
advertisement
Richtsnoer voor informatie-eisen en beoordeling chemische veiligheid Deel B: Gevarenbeoordeling Versie 2 Augustus 2011 JURIDISCHE MEDEDELING Dit document bevat een toelichting op REACH en de REACH-verplichtingen De tekst van de REACHverordening is echter de enige authentieke juridische referentie en de informatie in dit document vormt geen juridisch advies. Het Europees Agentschap voor chemische stoffen aanvaardt geen enkele aansprakelijkheid met betrekking tot de inhoud van dit document. VERKLARING VAN AFWIJZING VAN AANSPRAKELIJKHEID Dit is een werkvertaling van een document dat oorspronkelijk in het Engels werd gepubliceerd en dat op de ECHA-website beschikbaar is. Richtsnoer voor informatie-eisen en beoordeling chemische veiligheid Deel B: Gevarenbeoordeling Referentie: ECHA-11-G-09-NL Publicatie: Taal: augustus 2011 NL © Europees Agentschap voor chemische stoffen, 2011. Voorpagina © Europees Agentschap voor chemische stoffen Reproductie is toegestaan mits de bron volledig wordt erkend in de volgende vorm: "Bron: Europees Agentschap voor chemische stoffen, http://echa.europa.eu/" en mits schriftelijke kennisgeving wordt gedaan aan de voorlichtingsdienst van ECHA ([email protected]). Als u ten aanzien van dit document vragen of opmerkingen hebt, kunt u deze inzenden met behulp van het daartoe bestemde feedbackformulier (onder vermelding van referentie, publicatiedatum, hoofdstuk en/of bladzijde van het document waarop uw opmerking betrekking heeft). Dit formulier is toegankelijk via de ECHA-website of rechtstreeks via de volgende link: https://comments.echa.europa.eu/Comments/FeedbackGuidance.aspx Europees Agentschap voor chemische stoffen Postadres: P.O. Box, FI-00121 Helsinki, Finland Bezoekadres: Annankatu 18, Helsinki, Finland VOORWOORD In dit document worden de REACH-informatie-eisen beschreven die betrekking hebben op de eigenschappen van stoffen, op de blootstelling, het gebruik en de risicobeheersmaatregelen alsook op de beoordeling van de chemische veiligheid. Het maakt deel uit van een reeks richtsnoeren die bedoeld zijn om u te helpen aan uw verplichtingen op grond van de REACH-verordening te voldoen. Deze documenten bevatten een gedetailleerde toelichting op een aantal belangrijke REACH-procedures en specifieke wetenschappelijke en/of technische methoden waarvan het bedrijfsleven of de bevoegde instanties gebruik moeten maken. De richtsnoeren zijn opgesteld en besproken in het kader van de REACH-uitvoeringsprojecten onder leiding van de Europese Commissie, waarbij belanghebbenden uit de lidstaten, het bedrijfsleven en niet-gouvernementele organisaties waren betrokken. Na aanvaarding door de bevoegde instanties van de lidstaten werden de richtsnoeren voor publicatie en verder onderhoud aan ECHA overgedragen. Eventuele bijwerkingen van het richtsnoer worden opgesteld door ECHA en vervolgens onderworpen aan een raadplegingsprocedure met belanghebbenden uit de lidstaten, het bedrijfsleven en niet-gouvernementele organisaties. Voor details over de raadplegingsprocedure zie http://echa.europa.eu/doc/about/organisation/mb/mb_14_2011_consultation_procedure_guidance. pdf De richtsnoeren kunnen worden geraadpleegd via de website van het Europees Agentschap voor chemische stoffen http://echa.europa.eu/reach_nl.asp De overige richtsnoeren zullen op deze website worden gepubliceerd zodra ze gereed of geactualiseerd zijn. Dit document heeft betrekking op REACH-Verordening (EG) nr. 1907/2006 van het Europees Parlement en de Raad van 18 december 2006 1 . 1 Rectificatie van Verordening (EG) nr. 1907/2006 van het Europees Parlement en de Raad van 18 december 2006 inzake de registratie en beoordeling van en de autorisatie en beperkingen ten aanzien van chemische stoffen (REACH), tot oprichting van een Europees Agentschap voor chemische stoffen, houdende wijziging van Richtlijn 1999/45/EG en houdende intrekking van Verordening (EEG) nr. 793/93 van de Raad en Verordening (EG) nr. 1488/94 van de Commissie alsmede Richtlijn 76/769/EEG van de Raad en de Richtlijnen 91/155/EEG, 93/67/EEG, 93/105/EG en 2000/21/EG van de Commissie; gewijzigd bij Verordening (EG) nr. 1354/2007 van de Raad van 15 november 2007 tot aanpassing van Verordening (EG) nr. 1907/2006 van het Europees Parlement en de Raad inzake de registratie en beoordeling van en de autorisatie en beperkingen ten aanzien van chemische stoffen (REACH) in verband met de toetreding van Bulgarije en Roemenië (PB L304 van 22.11.2007, blz. 1). Documentgeschiedenis Versie Wijziging Datum Versie 1 Eerste editie mei 2008 Versie 1.1 Opname van correcte referentie onder punt R.7.12 in de oktober 2008 laatste alinea van B.6.2.1 Versie 2 Toevoeging hoofdstuk B.8 augustus 2011 Conventie voor het aanhalen van de REACH-verordening Als de REACH-verordening letterlijk wordt aangehaald, wordt dit weergegeven door tekst in cursiefdruk tussen aanhalingstekens. Tabel met begrippen en afkortingen Zie hoofdstuk R.20 Wegwijzer Onderstaande afbeelding geeft de positie van hoofdstuk B.8 binnen het richtsnoer weer. - - vereist/nodig Informatie: beschikbaar Gevarenbeoordeling Beoordeling blootstelling B N Stop Criteria Art 14, lid 4 ? Document in CSR ES via SDS communiceren J Risicokarakterisering J Risico beheerst? N Herhaling INHOUDSOPGAVE VOORWOORD ............................................................................................................................................... 3 B.1 INLEIDING ........................................................................................................................................ 9 B.1.1 Doel van deze module ......................................................................................................................................... 9 B.1.2 Stappen in de gevarenbeoordeling .................................................................................................................... 9 B.2 PROCES VAN HET VERZAMELEN EN BEOORDELEN VAN INFORMATIE................... 10 B.2.1 Informatie-eisen onder REACH ..................................................................................................................... 10 B.2.2 Verzamelen en beoordelen van informatie ..................................................................................................... 10 B.3 INFORMATIE VERZAMELEN – PRACTISCHE ASPECTEN ................................................ 13 B.3.1 Informatiebronnen ........................................................................................................................................... 13 B.3.2 De zoekstrategie vastleggen (punt R.3.2) ........................................................................................................ 13 B.3.3 Gegevensuitwisseling ........................................................................................................................................ 14 B.4 BEOORDELING VAN BESCHIKBARE INFORMATIE........................................................... 15 B.4.1 Relevantie .......................................................................................................................................................... 15 B.4.2 Betrouwbaarheid .............................................................................................................................................. 15 B.4.3 Geschiktheid ..................................................................................................................................................... 15 B.4.3.1 Testgegevens ...............................................................................................................................................................15 B.4.3.2 Gegevens uit niet-testmethoden ..................................................................................................................................16 B.4.3.3 Gegevens over de mens ...............................................................................................................................................17 B.4.4 Beoordeling en integratie van alle beschikbare informatie waaronder bewijskracht ................................ 18 SPECIALE FACTOREN DIE VAN INVLOED ZIJN OP DE INFORMATIE-EISEN EN B.5 TESTSTRATEGIEË N ................................................................................................................................. 19 B.5.1 Aanpassingen onder bijlage XI ....................................................................................................................... 19 B.5.2 Andere factoren die de informatiebehoefte beïnvloeden............................................................................... 19 B.6 EINDPUNTSPECIFIEKE RICHTSNOEREN .............................................................................. 21 B.6.1 Fysisch-chemische eigenschappen ................................................................................................................... 21 B.6.1.1 Brandbaarheid .............................................................................................................................................................22 B.6.1.2 Ontplofbaarheid ..........................................................................................................................................................23 B.6.1.3 Oxiderende eigenschappen ..........................................................................................................................................23 B.6.1.4 Andere fysisch-chemische eigenschappen ..................................................................................................................24 B.6.2 Eindpunten voor de gezondheid van de mens ................................................................................................ 25 B.6.2.1 Richtsnoeren voor toxicokinetiek ................................................................................................................................26 B.6.2.2 Irritatie en corrosie ......................................................................................................................................................26 B.6.2.3 Sensibilisatie van de huid en luchtwegen ....................................................................................................................27 B.6.2.4 Acute toxiciteit ............................................................................................................................................................28 B.6.2.5 Toxiciteit bij herhaalde toediening ..............................................................................................................................29 B.6.2.6 Voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit .................................................................................................................30 B.6.2.7 Mutageniteit ................................................................................................................................................................31 B.6.2.8 Kankerverwekkendheid...............................................................................................................................................31 B.6.3 Milieu-eindpunten ............................................................................................................................................ 32 B.6.3.1 Aquatische toxiciteit....................................................................................................................................................32 B.6.3.2 Sedimenttoxiciteit .......................................................................................................................................................33 B.6.3.3 Toxiciteit voor micro-organismen in afvalwaterzuiveringsinstallaties ........................................................................34 B.6.3.4 Afbraak/biologische afbraak .......................................................................................................................................35 B.6.3.5 Aquatische bioconcentratie en bioaccumulatie ...........................................................................................................35 B.6.3.6 Terrestrische bioaccumulatie.......................................................................................................................................36 B.6.3.7 Langetermijntoxiciteit voor vogels..............................................................................................................................36 B.6.3.8 Terrestrische toxiciteit .................................................................................................................................................37 B.7 HET AFLEIDEN VAN NIVEAUS MET EN ZONDER DREMPELWAARDEN ..................... 38 B.7.1 Karakterisering van dosis/concentratierespons voor de gezondheid van de mens ..................................... 38 B.7.1.1 Doel en hoofdpunten ...................................................................................................................................................38 B.7.1.2 Wettelijke eisen voor het vaststellen van DNEL’s ......................................................................................................39 B.7.1.2.1 Afleiding van DNEL ...................................................................................................................................................39 B.7.1.2.2 Als er geen DNEL afgeleid kan worden......................................................................................................................40 B.7.1.3 Overzicht van de af te wegen aspecten bij de afleiding van DNEL’s / DMEL’s.........................................................41 B.7.1.4 Hoe worden DNEL’s afgeleid? ...................................................................................................................................42 B.7.1.4.1 De dosisdescriptoren identificeren en vaststellen van de werkingswijze ....................................................................42 B.7.1.4.2 Aanpassing van de relevante dosisdescriptoren per eindpunt voor een juist beginpunt ..............................................42 B.7.1.4.3 Toepassing van beoordelingsfactoren op het gecorrigeerde beginpunt om eindpuntspecifieke DNEL(s) voor het relevante blootstellingspatroon te verkrijgen ..............................................................................................................................43 B.7.1.5 Afleiding van DMEL’s voor eindpunten zonder drempelwaarde ................................................................................43 B.7.1.5.1 De lineaire benadering ................................................................................................................................................44 B.7.1.5.2 De 'brede beoordelingsfactor' ("EFSA-benadering")...................................................................................................44 B.7.1.6 De kwalitatieve benadering als er geen dosisdescriptor beschikbaar is voor een eindpunt .........................................45 B.7.1.7 De belangrijkste gezondheidseffecten voor relevante blootstellingspatronen selecteren ............................................45 B.7.2 Voorspelde concentratie zonder effect (PNEC) voor het milieu ................................................................... 47 B.7.2.1 Algemene principes voor afleiding van PNEC-waarden .............................................................................................47 B.7.2.2 Afleiding van PNEC voor zoet water ..........................................................................................................................49 B.7.2.3 Afleiding van PNEC voor zeewater ............................................................................................................................50 B.7.2.4 Afleiding van PNEC voor sediment en bodem............................................................................................................50 B.7.2.5 Afleiding van PNEC voor afvalwaterzuiveringsinstallatie (STP) ...............................................................................51 B.7.2.6 Afleiding van PNEC’s voor het luchtcompartiment ....................................................................................................51 B.7.2.7 Afleiding van PNEC’s voor predatoren en toppredatoren ...........................................................................................52 B.8 REIKWIJDTE VAN DE BEOORDELING VAN DE BLOOTSTELLING ............................... 55 B.8.1 Achtergrond en doel van het hoofdstuk ......................................................................................................... 55 B.8.2 Algemene beginselen ........................................................................................................................................ 56 B.8.3 Vaststellen of een beoordeling van de blootstelling vereist is ....................................................................... 57 B.8.4 Reikwijdte van de beoordeling van de blootstelling ...................................................................................... 59 B.8.4.1 Reikwijdte van beoordeling van de blootstelling met betrekking tot toxicologische gevaren voor de gezondheid van de mens ................................................................................................................................................................................60 B.8.4.1.1 Ingedeelde acute gevaren ............................................................................................................................................62 B.8.4.1.2 Ingedeelde langetermijngevaren..................................................................................................................................62 B.8.4.1.3 Niet ingedeelde gevaren ..............................................................................................................................................62 B.8.4.2 Reikwijdte van de blootstellingsbeoordeling met betrekking tot milieugevaren .........................................................63 B.8.4.2.1 Ingedeelde gevaren......................................................................................................................................................65 B.8.4.2.2 Niet-ingedeelde gevaren..............................................................................................................................................65 B.8.5 Typen blootstellingsbeoordelingen en risicokarakterisering ........................................................................ 66 B.8.5.1 Gezondheid van de mens.............................................................................................................................................66 B.8.5.2 Milieu ..........................................................................................................................................................................68 Aanhangsel 1 Gevarenklassen in bijlage I bij Verordening (EG) nr. 1272/2008.................................................. 69 Aanhangsel 2 Indeling met betrekking tot effecten op de gezondheid van de mens na kortdurende blootstelling................................................................................................................................................................. 70 Aanhangsel 3 Indeling met betrekking tot effecten op de gezondheid van de mens na langdurige blootstelling................................................................................................................................................................. 71 Aanhangsel 4 Indeling met betrekking tot milieueffecten ...................................................................................... 72 TABELLEN Tabel B-7-1: Extrapolatiefactoren voor hoog naar laag dosisrisico die gebruikt worden voor het afleiden van een DMEL............................................................................................................................................................................... 44 Tabel B-7-2: Samenvatting van de afleiding van een eindpuntspecifieke DNEL/DMEL ................................................ 47 Tabel B-8-1: Beoordeling van de blootstelling – overzicht .............................................................................................. 59 Tabel B-8-2: Typen blootstellingsbeoordelingen en risicokarakterisering voor de gezondheid van de mens .................. 67 AFBEELDINGEN Afbeelding B-7-1: Illustratie van de verschillende stappen van de kwantitatieve risicobeoordeling voor de gezondheid van de mens voor eindpunten met drempelwaarde........................................................................................ 39 Afbeelding B-8-1: Overzicht van het besluitvormingsproces om te beslissen of uitvoering van een beoordeling van de blootstelling voor de gezondheid van de mens en het milieu vereist is ....................................................................... 58 Afbeelding B-8-2: Overzicht van het besluitvormingsproces om de vereiste reikwijdte van de blootstellingsbeoordeling met betrekking tot de gezondheid van de mens vast te stellen ................................................ 61 Afbeelding B-8-3: Overzicht van het besluitvormingsproces om de vereiste reikwijdte van de blootstellingsbeoordeling met betrekking tot het milieu vast te stellen. ........................................................................... 64 Deel B: Gevarenbeoordeling B.1 INLEIDING B.1.1 Doel van deze module Deel R, dat voornamelijk bedoeld is voor ervaren toxicologen, ecotoxicologen en risicobeoordelaars, verschaft uitgebreide informatie en een uitvoerige leidraad voor het verzamelen en beoordelen van alle relevante en beschikbare informatie over de intrinsieke eigenschappen van de onder REACH te registreren stoffen, over de informatie-eisen zoals die door de verordening gespecificeerd worden, over de identificatie van ontbrekende gegevens en over het genereren van extra eisen die nodig zijn om te voldoen aan de eisen van de verordening. Deel R bevat richtsnoeren voor veel van de complexere punten onder REACH, waaronder de testeisen in bijlagen VII-X, de geïntegreerde teststrategieën (ITS’s) voor elk eindpunt en de aanpassingen van het standaardtestregime volgens kolom 2 van de bijlagen VI tot en met X en bijlage XI. Deze module geeft een beknopt overzicht van de informatie-eisen onder REACH, de geïntegreerde teststrategieën voor elk eindpunt en de mogelijkheden om deze aan te passen. Het beoogde publiek zijn niet-deskundigen die de testbenadering moeten begrijpen om met deskundigen te communiceren bij het samenstellen van registratiedossiers. Tevens wijst deze module de gebruiker op de relevante punten in het uitgebreide deel R door een eerste toelichting te geven betreffende: 1. de door REACH gespecificeerde informatie-eisen; 2. het proces van het verzamelen en beoordelen van alle beschikbare gegevens op de geschiktheid, betrouwbaarheid en volledigheid ervan; 3. het gebruik van alle gegevens, inclusief de informatie van alternatieve testbenaderingen en -methoden; 4. richtsnoeren betreffende de strategieën voor het genereren van extra gegevens die nodig zijn voor de gevarenbeoordeling en indeling en etikettering. B.1.2 Stappen in de gevarenbeoordeling In deze module begint het richtsnoer, net als bij de tegenhanger deel R, met een beschrijving hoe de standaardinformatie-eisen in REACH variëren afhankelijk van hoeveelheidsklasse van een stof en met het te volgen globale proces om te voldoen aan de eisen van de verordening (hoofdstuk B.2). De stappen van het proces worden verder gedefinieerd, te beginnen met het verzamelen van alle relevante en beschikbare informatie (hoofdstuk B.3), gevolgd door de gevarenbeoordeling van de beschikbare informatie, een proces dat drie elementen omvat en in de volgende punten in het chemischeveiligheidsrapport (CSR- chemical safety report) resulteert: Stap 1. Beoordeling en integratie van beschikbare informatie (hoofdstuk B.4 tot B.6) Stap 2. Indeling en etikettering Stap 3. Bepalen van de gevarengrenswaarden voor de gezondheid van de mens en het milieu (hoofdstuk B.7). Stap 2 wordt niet verder beschreven in deel B, maar hoofdstuk R.7 geeft richtsnoeren voor het verkrijgen van de juiste informatie voor de indeling en etikettering van een stof. De indeling- en etiketteringscriteria worden in bijlage VI bij Richtlijn 67/548/EEC gegeven. 9 Deel B: Gevarenbeoordeling B.2 PROCES VAN HET VERZAMELEN EN BEOORDELEN VAN INFORMATIE B.2.1 Informatie-eisen onder REACH Standaardinformatie-eisen Artikel 12 van REACH omschrijft de minimale informatie die ingediend moet worden als deel van een registratie. In het algemeen worden de informatie-eisen strenger bij een grotere gefabriceerde of ingevoerde hoeveelheid; bijlagen VI-XI van de verordening geven de gedetailleerde informatieeisen voor elke hoeveelheidsklasse (zie ook punt R.2.1). Artikel 12, lid 1 en bijlage VI stellen expliciet dat alle fysisch-chemische, toxicologische en ecotoxicologische informatie die voor de registrant relevant en beschikbaar is, opgenomen moet worden in het registratiedossier. Dit omvat minimaal de in de bijlagen VII-X gespecificeerde informatie, waarbij rekening wordt gehouden met de algemene regels voor aanpassing van dit standaardtestregime zoals gedefinieerd in bijlage XI. De standaardinformatie-eisen voor registratie en beoordeling van een stof worden opgesomd in kolom 1 van bijlage VII voor stoffen die in hoeveelheden ≥ 1 ton/jaar geregistreerd worden, in bijlage VIII voor ≥ 10 ton/jaar, bijlage IX voor ≥ 100 ton/jaar en bijlage X voor ≥ 1000 ton/jaar. Telkens als een nieuwe hoeveelheidsklasse bereikt wordt, moet voldaan worden aan de eisen van de corresponderende bijlage. Dit betekent dat informatie over een stof die bij bijvoorbeeld de hoeveelheidsklasse 100 ton/jaar geregistreerd is, moet voldoen aan de eisen van bijlagen VII en VII, evenals die van bijlage IX. De exacte informatie voor elke stof varieert met de hoeveelheid, het gebruik en de blootstelling. De bijlagen moeten aldus als een geheel beschouwd worden en in combinatie met de globale eisen voor registratie, beoordeling en de zorgvuldigheidsplicht afgewogen worden. Aanpassingen van de standaardinformatie-eisen Kolom 2 in bijlagen VII-X somt de specifieke regels op voor het eventueel weglaten van de standaardinformatie-eisen, het vervangen door andere informatie die op een ander moment of bij een andere hoeveelheidsklasse gegeven is of die op andere wijze aangepast is. Bovendien kan de vereiste standaardset informatie ook aangepast worden volgens de bepalingen in bijlage XI. Alle aanpassingen van de standaardinformatie-eisen moeten in de registratie en CSR (waar nodig) gemotiveerd worden en de redenen voor elke aanpassing moeten duidelijk vermeld worden. Uitgebreidere richtsnoeren betreffende de informatie-eisen en de geschikte aanpassingen worden gegeven in deel R, hoofdstuk R.1 tot R.6, waar de generieke aspecten behandeld worden, en in hoofdstuk R.7, waar de richtsnoeren gegeven worden die specifiek zijn voor de afzonderlijke fysisch-chemische parameters en de eindpunten voor gezondheid van de mens en milieueffecten. B.2.2 Verzamelen en beoordelen van informatie Bijlage VI beschrijft vier stappen die de registrant moet volgen om te voldoen aan de informatieeisen voor een stof: (zie ook punt R.2.2) Stap 1: bestaande informatie verzamelen en met anderen delen; Stap 2: de informatiebehoefte afwegen; Stap 3: informatietekorten identificeren; Stap 4: nieuwe informatie genereren of een teststrategie voorstellen. 10 Deel B: Gevarenbeoordeling Stap 1 In stap 1 moet de registrant alle fysisch-chemische, toxicologische en ecotoxicologische informatie verzamelen die voor hem relevant en beschikbaar is, ongeacht het feit of de informatie op een bepaald eindpunt al dan niet vereist is bij de specifieke hoeveelheidsklasse. Dit omvat beschikbare testgegevens zoals verlangd volgens bijlagen VII-X, gegevens van andere in-vivo- of in-vitrotesten, gegevens die met behulp van niet-testmethoden gegenereerd zijn (bijv. m.b.v. (Q)SARs, groepering, "read-across", bewijskracht), epidemiologische gegevens en eventuele andere gegevens die kunnen helpen bij het identificeren van de aan- dan wel afwezigheid van gevaarlijke eigenschappen van de stof. Dergelijke informatie kan verkregen worden uit diverse bronnen zoals interne bedrijfsgegevens van andere fabrikanten en importeurs van de stof via samenwerking in een SIEF (REACH Artikel 29), op verzoek van het Agentschap (REACH Artikel 26) of uit databases of andere bronnen in de openbare literatuur of via internet. Ook het vaststellen of de stof tot een eigen chemische categorie (vgl. bijlage XI, 1.5) behoort en de informatie die dit oplevert (incl. read-across van andere stoffen), evenals de informatie die verzameld kan worden m.b.v. computerhulpmiddelen, d.w.z. (Q)SARmodellen. (punten R.4.3.2 en R.6) vallen hieronder. In deze fase moet de registrant alle relevante en beschikbare informatie betreffende de fysischchemische eigenschappen, het gedrag en de verspreiding in het milieu, de toxiciteit en ecotoxiciteit van de stof beoordeeld worden op de betrouwbaarheid, relevantie, geschiktheid en volledigheid. Hoewel de betrouwbaarheidscriteria van algemene aard zijn, is de beslissing of een afzonderlijk stuk informatie betrouwbaar is (d.w.z. hoe een specifiek betrouwbaarheidsniveau toegekend wordt, bijv. met behulp van de Klimisch-score) eindpuntspecifiek. (punt R.4.2) Daarnaast moet de registrant informatie verzamelen betreffende de blootstelling, het gebruik en de risicobeperkende maatregelen. Hiervoor zijn wellicht meer details nodig over bijv. de productie (indien binnen de EU), het gebruik, de hantering en afvoer van de stof of van artikelen die de stof bevatten (d.w.z. de gehele levenscyclus dient opgenomen te worden), evenals de aard van de blootstellingen, d.w.z. de route, frequentie en duur. Door al deze informatie af te wegen, kan de registrant bepalen of er behoefte is aan verdere informatie. Alle gegevensverzamelende handelingen moeten gedocumenteerd worden, zodat de volledigheid van het registratiedossier goed beoordeeld kan worden en om herhaling te voorkomen in een latere fase, aangezien elke fabrikant of importeur (en downstreamgebruiker en distributeur) alle informatie die hij onder REACH nodig heeft voor het uitvoeren van zijn taken moet verzamelen en bewaren gedurende 10 jaar na de laatste vervaardiging of invoer van de stof. Stap 2 In stap 2 moet de registrant de standaardinformatie-eisen identificeren in bijlagen VII tot X in overeenstemming met de hoeveelheid die hij produceert of invoert. Deze standaardeisen kunnen aangepast worden volgens specifieke criteria voor het betreffende eindpunt, zoals weergegeven in kolom 2 van de bijlagen of volgens de algemene criteria voor aanpassing van informatie-eisen die in bijlage XI (punten R.2.1 en R.5.1) gegeven worden. Voor specifieke eindpunten geeft kolom 2 regels volgens welke de standaardinformatie weggelaten kan worden of juist vereist is. In veel gevallen verwijzen deze regels naar informatie over andere eigenschappen of eindpunten van de betreffende stof en dergelijke informatie dient eveneens betrouwbaar te zijn, d.w.z. te zijn onderworpen aan de beoordeling onder stap 1 (hoofdstuk R.7). Indien de registrant gebruikmaakt van de criteria in bijlage XI (d.w.z. betreffende de wetenschappelijke noodzakelijkheid van de informatie, de technische mogelijkheid voor testen en de vrijstelling op basis van blootstelling) voor aanpassing van de standaardinformatie-eisen, moet hij hierbij uitgaan van betrouwbare en adequate informatie zoals gespecificeerd in bijlage XI en moet hij dit in overeenstemming het verschafte richtsnoer (punt R.5.1) documenteren. Op geleidelijk geïntegreerde stoffen die in een hoeveelheid van meer dan of gelijk aan 1 ton/jaar maar minder dan 10 ton/jaar geproduceerd of ingevoerd worden, zijn specifieke regels van 11 Deel B: Gevarenbeoordeling toepassing als zij niet voldoen aan de criteria in bijlage III. In dat geval zijn de standaardinformatieeisen beperkt tot alle fysisch-chemische, toxicologische en ecotoxicologische informatie die relevant en beschikbaar is voor de registrant met als minimum de fysisch-chemische eindpunten in bijlage VII. De registrant moet grondig documenteren dat niet voldaan is aan de criteria van bijlage III, d.w.z. door het indienen van beschikbare en betrouwbare informatie over de eigenschappen die relevant zijn voor de indelingscriteria en/of voor het gebruik, indien van toepassing. Gedetailleerde richtsnoeren over de aanpassing van de informatie-eisen van bijlage VII-stoffen worden gegeven in deel R (punten R.2.1 en R.2.3). Stap 3 In stap 3 vergelijkt de registrant de informatiebehoefte voor de in stap 2 geïdentificeerde stof met de betrouwbare en relevante informatie die al beschikbaar is, zoals geïdentificeerd in stap 1. Voor eindpunten waarbij niet tegemoetgekomen kan worden aan de regelgevende eisen van REACH met relevante en beschikbare informatie, moeten gegevens verkregen worden volgens de procedures van stap 4. Stap 4 Als er in stap 3 een gegevenstekort voor de in bijlage VII of VIII opgenomen informatie-eisen geïdentificeerd is, moet de registrant een test volgens artikel 13 uitvoeren. Als er in stap 3 een gegevenstekort voor de in bijlage IX of X opgenomen informatie-eisen geïdentificeerd is, moet de registrant een testvoorstel ontwikkelen en dit opnemen in het registratiedossier volgens artikel 10, onder a) ix). Terwijl de registrant op de resultaten van deze testen wacht, moet hij tussentijdse risicobeperkende maatregelen implementeren en/of aanbevelen en deze opnemen in de blootstellingsscenario's en het CSR als documentatie ter beheersing van de risico's (vgl. REACH, bijlage I, 0.5). Voor elk in kolom 1 van bijlagen VII-X opgesomd eindpunt, is een geïntegreerde teststrategie (ITS) gegenereerd om een eindpuntspecifiek richtsnoer te verschaffen over hoe beschikbare informatie verzameld en beoordeeld moet worden en nieuw gegevensbehoeften en teststrategieën afgewogen moeten worden. Een overzicht van deze teststrategieën wordt weergegeven in hoofdstuk B.6 en details zijn te vinden onder punten R.7.1 tot R.7.11. 12 Deel B: Gevarenbeoordeling B.3 INFORMATIE VERZAMELEN – PRACTISCHE ASPECTEN In hoofdstuk R.3 wordt een uitgebreide toelichting gegeven op strategieën voor het zoeken naar informatie en over informatiebronnen die geraadpleegd kunnen worden in de kritische eerste stap van het verzamelen van alle beschikbare informatie over een stof, of van informatie die bruikbaar kan zijn bij het informeren over de eigenschappen van die stof. De volgende punten van dit document geven slechts een korte samenvatting van de regie en het advies die in de hoofdstukken van deel R gegeven worden. B.3.1 Informatiebronnen Onder REACH zijn registranten verplicht alle relevante en beschikbare informatie over de intrinsieke eigenschappen van een stof te verzamelen en in te dienen, onafhankelijk van de hoeveelheid die vervaardigd of ingevoerd wordt (zie ook punt R.3.1): identiteit van de stof fysisch-chemische eigenschappen blootstelling/gebruik/voorkomen en toepassingen toxiciteit voor zoogdieren toxicokinetiek (punt R.7.12) chemische stofcategorie (punt R.6.2) ecotoxiciteit gedrag en verspreiding in het milieu, inclusief chemische en biotische afbraak Een kritische eerste stap is het verzamelen van alle beschikbare informatie over een stof en van relevante informatie die een licht werpt op de eigenschappen van de stof. Dit kan uit een groot aantal bronnen verkregen worden, zoals : interne bestanden van bedrijven en handelsverenigingen (inclusief testgegevens); gegevensbanken en databases van bijeengebrachte gegevens; goedgekeurde gegevenssets zoals het HPV-programma voor chemische stoffen van de OESO; gepubliceerde literatuur; internetzoekmachines en relevante websites; (Q)SAR-modellen (punt R.6.1); gegevensuitwisseling in het informatie-uitwisselingsforum voor stoffen (SIEF). Verdere informatie over en richtsnoeren voor het type bruikbare gegevens is te vinden onder punt R.3.1 tot R.3.4, evenals een lijst nuttige artikelen betreffende het zoeken naar informatie over gezondheid en gevaren en een kenmerkende lijst van een aantal belangrijke beschikbare databases en gegevensbanken. Bovendien is een lijst met (Q)SAR-modellen beschikbaar op de ECB-website (http://ecb.jrc.it/QSAR). B.3.2 De zoekstrategie vastleggen (punt R.3.2) De exacte zoekstrategie is grotendeels afhankelijk van de specifieke stof. Onafhankelijk van de gekozen strategie is het belangrijk vast te leggen welke aannamen gedaan zijn, wat er gedaan is en wanneer dit gedaan is, evenals de resultaten daarvan. 13 Deel B: Gevarenbeoordeling B.3.3 Gegevensuitwisseling Onder Artikel 29 van REACH wordt een informatie-uitwisselingsforum voor stoffen (SIEF) opgestart voor alle geleidelijk geïntegreerde stoffen als er meer dan één potentiële registrant is. Het doel van SIEF is het bevorderen van het uitwisselen van informatie voor registratie en het vermijden van dubbel onderzoek. Om dit te bereiken is overeenstemming nodig over de toegang tot dierproeven in het verlengde van de verplichte voorwaarden voor het uitwisselen van gegevens op het SIEF. In het algemeen dient het SIEF overeenstemming te bereiken over informatie die verkregen wordt door toepassing van de testbijlagen VII tot XI, de indeling en etikettering van de stof en eventuele voorstellen voor verdere testen. Het gedetailleerde richtsnoer is te vinden in Richtsnoer voor gegevensuitwisseling. 14 Deel B: Gevarenbeoordeling B.4 BEOORDELING VAN BESCHIKBARE INFORMATIE Alle verzamelde informatie over een stof moet worden beoordeeld op de geschiktheid voor indeling en etikettering, de bepaling van de PBT- of zPzB-status en het afleiden van een dosisdescriptor voor gebruik bij de beoordeling van de chemische veiligheid (CSA). De informatie moet beoordeeld worden op volledigheid (voldoet de beschikbare informatie aan de eisen van REACH) en op de kwaliteit (relevantie, betrouwbaarheid en geschiktheid). B.4.1 Relevantie Relevantie is de mate waarin gegevens en testen toepasselijk zijn voor een specifieke gevarenidentificatie of risicokarakterisering. B.4.2 Betrouwbaarheid Betrouwbaarheid is de inherente kwaliteit van een testrapport of een publicatie die betrekking heeft op bij voorkeur gestandaardiseerde methodologie en de manier waarop de experimentele procedure en resultaten beschreven zijn als bewijs van de duidelijkheid en aannemelijkheid van de bevindingen. Het is belangrijk onderscheid te maken tussen betrouwbare methoden en betrouwbare informatie. De Klimisch-code (punt R.4.2) is een classificatiesysteem voor gegevensbetrouwbaarheid. Het systeem bestaat uit 4 betrouwbaarheidscategorieën: 1. betrouwbaar zonder beperkingen 2. betrouwbaar met beperkingen 3. niet betrouwbaar 4. niet te beoordelen Met deze en andere vergelijkbare classificatiesystemen kan informatie gerangschikt en georganiseerd worden voor verdere beoordeling. Nieuwe toxicologie- en ecotoxicologietesten moeten uitgevoerd worden conform de principes van GLP en bij voorkeur met gebruik van voor regelgeving aanvaardbare protocollen (zoals EU- en OESO-protocollen). Bestaande gegevens kunnen vóór de GLP-vereisten en methodestandaardisatie verkregen zijn en de betrouwbaarheid van bestaande onderzoeken moet dan ook zorgvuldig beoordeeld worden. B.4.3 Geschiktheid Geschiktheid is de bruikbaarheid van de gegevens voor de gevaren- en risicobeoordeling. B.4.3.1 Testgegevens Gebruik van testgegevens die verkregen zijn met behulp van Europese of internationale gestandaardiseerde methoden Volgens REACH, artikel 13, lid 3, moeten testen die nodig zijn voor het genereren van informatie over de intrinsieke eigenschappen van stoffen uitgevoerd worden volgens de in een Verordening van de Commissie opgenomen testmethoden of volgens andere internationale testmethoden die door de Commissie of het Agentschap zijn erkend. Toxicologische en ecotoxicologische testen en analyses moeten uitgevoerd worden conform de principes van goede laboratoriumpraktijken. De nieuwe Verordening voor testmethoden (TM-Verordening) doorloopt momenteel (februari 2008) het 15 Deel B: Gevarenbeoordeling aannameproces en bevat alle testmethoden die eerder opgenomen waren in bijlage V van Richtlijn 67/548/EEG. Gegevens die met een van deze methoden gegenereerd zijn, worden als zodanig geschikt voor gebruik in het kader van de regelgeving beschouwd. Andere internationaal gestandaardiseerde testmethoden kunnen in de toekomst door de Commissie of het Agentschap erkend worden als zijnde geschikt voor het genereren van gegevens voor gereglementeerd gebruik. De Commissie beoogt de TM-verordening aan te passen aan de technische vooruitgang op het moment dat nieuwe testmethoden ontwikkeld en wetenschappelijk gevalideerd en door de nationale coördinatoren van de lidstaten geaccepteerd zijn voor gebruik in het kader van de regelgeving. Gebruik van testgegevens die met andere methoden verkregen zijn Testgegevens die verkregen zijn m.b.v. andere typen experimenten en/of niet conform de GLPprincipes, kunnen geaccepteerd worden voor gebruik onder REACH als voldaan is aan de in bijlage XI (1.1) van REACH beschreven voorwaarden. Gebruik van in-vitrogegevens binnen REACH Bij de beoordeling van de geschiktheid van in-vitrogegevens dient men rekening te houden met speciale overwegingen. Er moet onderscheid gemaakt worden tussen de geschiktheid van de methodologie en de geschiktheid van de door een methode geproduceerde gegevens. In REACH worden momenteel twee categorieën in-vitromethoden als geschikt beschouwd: Gevalideerde methoden. Voorbeelden omvatten in-vitrotesten voor huidcorrosie en invitrotesten voor gentoxiciteit zoals de Ames-mutageniteitstest voor Salmonella tyfimurium. In-vitrotesten die voldoen aan internationaal erkende prevalidatiecriteria van bijv. Ecvam. De criteria voor volledige validatie en acceptatie van een testmethode (inclusief in-vitrotetsen) worden in OESO GD 34 gegeven (punt R.4.3.1, tabel R.4.-1). Gebruik van geschikte informatie die verkregen is m.b.v. in-vitromethoden Geschikte informatie uit in-vitro-onderzoeken kan op de volgende manieren gebruikt worden: Informatie van wetenschappelijk gevalideerde in-vitrotesten die geaccepteerd zijn voor gereglementeerde doeleinden kan als een volledige of gedeeltelijke vervanging dienen voor dierproeven, afhankelijk van het doel waarvoor de testmethode gevalideerd werd. Een belangrijk criterium voor de acceptatie voor gereglementeerd gebruik is de geschiktheid van de in een dergelijke in-vitrotest gegenereerde informatie voor indeling en etikettering en/of risicobeoordeling. Informatie die verkregen is m.b.v. geschikte in-vitromethoden kan gebruikt worden voor aanpassing van het standaardtestregime zoals dat in bijlage XI uiteengezet wordt. Raadpleeg voor details punt R.4.3.1. B.4.3.2 Gegevens uit niet-testmethoden Gegevens uit niet-testmethoden bestaan uit gegevens die gegenereerd zijn met (Q)SAR-modellen en expertsystemen en uit gegevens die verkregen zijn door groeperingsbenaderingen (benaderingen op basis van analoge en chemische categorieën). (Q)SAR-gegevens (Q)SAR-gegevens kunnen het vrijstellen van testen ondersteunen of een aanleiding zijn voor verdere testen. Volgens REACH-bijlage XI kunnen (Q)SAR-resultaten i.p.v. testen gebruikt worden als aan alle volgende voorwaarden voldaan is: De resultaten zijn verkregen m.b.v. een (Q)SAR-model waarvan de wetenschappelijke validiteit bevestigd is. 16 Deel B: Gevarenbeoordeling De stof valt binnen het toepasbaarheidsdomein van het (Q)SAR-model. De resultaten zijn geschikt voor gebruik bij indeling en etikettering en/of risicobeoordeling. Er wordt voldoende en betrouwbare documentatie over de toegepaste methode gegeven. Als niet voldaan wordt aan één van deze voorwaarden, kunnen de (Q)SAR-resultaten niet in plaats van testen gebruikt worden, maar wel als onderdeel van de benadering van bewijskracht. Een richtsnoer voor (Q)SAR-modellen en de validiteit is te vinden op de ECB-website (http://www.oecd.org/dataoecd/33/41/37850114.pdf). (Q)SAR-modellen moeten gedocumenteerd worden met het (Q)SAR Model Reporting Form (QMRF) en individuele modelvoorspellingen moeten gedocumenteerd worden met het (Q)SAR Prediction Reporting Form (QPRF). De beoordeling van de (Q)SAR-validiteit en van de betrouwbaarheid van de (Q)SAR-schatting moet aangevuld worden met een beoordeling van de relevantie van de voorspelling voor het regelgevende doel, inclusief een beoordeling van de volledigheid. Uitgebreide richtsnoeren voor de (Q)SAR-modellen en expertsystemen worden gegeven in het punt R.6.1, met bijzondere aandacht voor het vaststellen van de validiteit van een (Q)SAR-model; het vaststellen van de mate waarin een resultaat van een (Q)SAR-model geschikt is voor gereglementeerde doeleinden; het documenteren en motiveren van de gereglementeerde toepassing van een (Q)SAR-model; en de vindplaats van informatie over (Q)SAR-modellen. Gegevens verkregen door read-across- en groeperingsbenaderingen Read-across- en groeperingsbenaderingen kunnen gebruikt worden om te voldoen aan informatieeisen onder REACH. Een registrant die dergelijke methoden gebruikt, moet wetenschappelijke verantwoording geven en aantonen dat de benadering geschikt is voor het regelgevingsdoel (indeling en etikettering en/of risicobeoordeling). De geschiktheid van de benadering moet beoordeeld worden voor de afzonderlijke stoffen. Uitgebreide richtsnoeren voor de groeperingsbenaderingen worden gegeven onder punt R.6.2, met bijzondere aandacht voor: het categorieconcept, de mechanistische basis en het verband tussen categorieën en QSAR’s; de voornaamste benaderingen voor het aanvullen van gegevenstekorten zoals read-across, trendanalyse en QSAR’s; de stapsgewijze procedures voor analoge-read-across en chemische categorieën; de specifieke punten die afgewogen moeten worden voor specifieke typen categorieën; en de praktische aspecten van het opstellen en documenteren van categoriebenaderingen. B.4.3.3 Gegevens over de mens Er kunnen vier hoofdtypen gegevens over de mens ingediend en voor verschillende doeleinden gebruikt worden: 1. Analytische epidemiologieonderzoeken van blootgestelde populaties (patïentcontroleonderzoeken, cohort- en doorsnedenanalysen) zijn nuttig voor het identificeren van een verband tussen menselijke blootstelling en effecten en kunnen de beste gegevens voor risicobeoordeling verschaffen. 2. Beschrijvende of correlerende epidemiologieonderzoeken zijn nuttig voor het identificeren van gebieden voor verder onderzoek, maar zijn niet zeer bruikbaar voor risicobeoordeling omdat zij vaak slechts patronen of trends kunnen identificeren maar geen veroorzaker noch de mate van menselijke blootstelling kunnen vaststellen. 17 Deel B: Gevarenbeoordeling 3. Casusverslagen kunnen effecten aantonen die niet in proefdieren waargenomen worden. De betrouwbaarheid en relevantie van de rapporten moeten zorgvuldig beoordeeld worden, omdat kritische informatie over bijv. stofzuiverheid, menselijke blootstelling en effecten vaak ontbreekt in deze rapporten. 4. Referentieonderzoeken met menselijke vrijwilligers zijn in zeer zeldzame gevallen acceptabel. Testen met menselijke vrijwilligers worden sterk afgeraden, maar als er reeds gegevens van goede kwaliteit beschikbaar zijn, mogen deze waar toepasselijk gebruikt worden in goed gemotiveerde gevallen. B.4.4 Beoordeling en integratie van alle beschikbare informatie waaronder bewijskracht De benadering van bewijskracht (Weight of Evidence, WoE) is geen wetenschappelijk goed gedefinieerd begrip, noch een geaccepteerd formeel concept. Het omvat het beoordelen van de relevantie, betrouwbaarheid en geschiktheid van elk stuk beschikbare informatie, het tegen elkaar afwegen van de diverse stukken informatie en het tot een conclusie komen betreffende de gevaren. Dit proces vraagt altijd om deskundig inzicht. Het is belangrijk om de manier waarop deze bewijsgebaseerde benadering toegepast is goed te documenteren en te communiceren, dat wil zeggen op betrouwbare, degelijke en transparante wijze. 18 Deel B: Gevarenbeoordeling B.5 SPECIALE FACTOREN DIE VAN INVLOED ZIJN OP DE INFORMATIE-EISEN EN TESTSTRATEGIEË N B.5.1 Aanpassingen onder bijlage XI Zoals opgemerkt onder punt B.2.2 zijn onder bepaalde voorwaarden aanpassingen van de standaardinformatie-eisen onder REACH mogelijk; naast de eindpuntspecifieke overwegingen die in kolom 2 van bijlagen VII-X opgesomd worden, definieert bijlage XI drie gebieden voor aanpassing: 1. Testen lijkt niet wetenschappelijk noodzakelijk: Bestaande gegevens, bewijskrachtbenaderingen, niet-testmethoden en in-vitromethoden kunnen informatie opleveren die als geldig, betrouwbaar, relevant en voldoende beoordeeld wordt voor het beoogde doel (indeling en etikettering, PBT-beoordeling, en/of risicobeoordeling). Zie punt R.5.2.1 voor een nadere toelichting. 2. Testen is technisch niet mogelijk: REACH-bijlage XI, hoofdstuk 2 vermeldt dat men testen voor een specifiek eindpunt weg kan laten als het technisch niet mogelijk is het onderzoek uit te voeren vanwege de eigenschappen van de stof: - Er kan vrijstelling van testen verkregen worden op basis van fysisch-chemische eigenschappen van een stof, zoals een lage oplosbaarheid in water, de dampdruk, reactiviteit enz., die de toepassing van bepaalde testmethoden uitsluiten. - De toediening van exacte en consistente doses van een stof kan onmogelijk zijn als gevolg van de fysisch-chemische eigenschappen ervan, bijv. bij het testen van niet in water oplosbare verbindingen op de toxiciteit voor vis en in celkweken onder water. Uitgebreide richtsnoeren betreffende deze aspecten worden gegeven onder punt R.5.2.2. 3. Testen of vrijstelling op maat op basis van de blootstelling aan de stof: In bepaalde situaties kan het blootstellingspatroon van de te registreren stof aanpassing van de teststrategie motiveren met als gevolg het weglaten, initiëren, vervangen of modificeren van de onderzoeken die nodig zijn voor naleving van REACH. Verdere informatie en richtsnoeren betreffende vrijstelling op basis van blootstelling en het ontstaan van informatiebehoefte is te vinden in bijlage VIII (punt 8.6 en 8.7), bijlage IX, bijlage X en bijlage XI van REACH, evenals onder punt R.5.1 en in hoofdstuk R.7 van dit richtsnoer. Elke aanpassing moet op correcte wijze gemotiveerd en gedocumenteerd worden, op basis van een kwalitatieve of semikwantitatieve bewijskrachtbenadering (voor opties in kolom 2) ofwel een kwantitatieve beoordeling van de blootstelling volgens bijlage I, inclusief de ontwikkeling van blootstellingsscenario's (voor opties in bijlage XI). B.5.2 Andere factoren die de informatiebehoefte beïnvloeden Toxicokinetiek Informatie over de toxicokinetiek van een stof kan gebruikt worden voor het identificeren en optimaliseren van het onderzoekstype en -ontwerp, zoals de dosisinstellingen, of verdere testen zelfs overbodig maken. Verdere informatie over toxicokinetiek is te vinden onder punt R.7.12. Stoffen die speciale afwegingen tijdens het testen vergen De toepasselijke informatie en methoden die gebruikt worden voor stoffen die gekarakteriseerd zijn als niet-standaard stof, complexe stof of stoffen van onbekende of variabele samenstelling, 19 Deel B: Gevarenbeoordeling complexe reactieproducten of biologisch materiaal (UVCB-stoffen), moeten per geval beoordeeld worden. Zie punt R.7.13 voor een nadere toelichting. 20 Deel B: Gevarenbeoordeling B.6 EINDPUNTSPECIFIEKE RICHTSNOEREN Hoofdstuk R.7 bevat uitgebreide specifieke richtsnoeren voor het verzamelen, beoordelen en, waar nodig, genereren van informatie over de fysisch-chemische eigenschappen en de verschillende eindpunten voor de gezondheid van de mens en het milieu om registranten te assisteren bij het verschaffen van geschikte en relevante informatie voor registratie onder REACH. Een zeer belangrijk onderdeel van deze eindpuntspecifieke punten is de geïntegreerde teststrategie (ITS), die een leidraad geeft voor het definiëren en genereren van relevante informatie over stoffen om te voldoen aan de vereisten van REACH. Dit document verschaft de basisprincipes van de richtsnoeren die voor elk van de eindpunten in het deel R gegeven worden en die geraadpleegd moeten worden voor diepgaander advies en informatie. De volgende algemene afwegingen m.b.t. eindpuntspecifieke richtsnoeren moet men in gedachten houden: - De eindpunten in de gevarenbeoordeling zijn met elkaar verbonden: Informatie die binnen één eindpunt verzameld is, kan de gevaren-/risicobeoordeling van een ander eindpunt beïnvloeden en bruikbaar zijn voor meer dan één eindpunt. - De methoden voor het genereren van extra informatie moeten betrouwbaar zijn: Nieuwe testen moeten uitgevoerd worden volgens testmethoden die gespecificeerd zijn in een Verordening van de Commissie of volgens methoden die door de Commissie of het Agentschap als geschikt erkend zijn. Nieuwe (eco)toxicologietesten moeten voldoen aan GLP of andere vergelijkbare standaarden. - Men moet rekening houden met afbraakproducten en metabolieten: Verder onderzoek kan nodig zijn voor afbraakproducten en metabolieten als dit als relevant gezien wordt voor de beoordeling van de chemische veiligheid, PBT-beoordeling of indeling en etikettering. - Er moet een geschikte blootstellingsroute voor toxiciteitstesten gekozen worden: Bij de keuze van blootstellingsroute moet men rekening houden met alle beschikbare informatie zoals fysisch-chemische eigenschappen van de stof en de relevante route(s) van menselijke blootstelling. Extrapolatie tussen routes kan mogelijk zijn voor afzonderlijke gevallen. Voor elk eindpunt waarvoor informatie beschikbaar of nodig is, moet in IUCLID 5 een uitgebreide onderzoekssamenvatting ontwikkeld worden. Indien meer dan één onderzoek voor hetzelfde eindpunt beschikbaar is (bijv. meer dan een test of zowel test- als niet-testgegevens), moet het hoofdonderzoek aangewezen worden. In het algemeen is dat het onderzoek dat aanleiding heeft gegeven tot de meeste zorgen, tenzij aangetoond is dat dit onderzoek niet geldig of geschikt is. In dat geval moet een uitgebreide onderzoekssamenvatting gemaakt worden voor het onderzoek dat zorgwekkender is dan het hoofdonderzoek, ook al werd dit niet gebruikt voor de gevarenbeoordeling. B.6.1 Fysisch-chemische eigenschappen Het registratiedossier van de stof omvat gegevens voor de meeste algemene fysisch-chemische eigenschappen bij een lage hoeveelheidsklasse (in de lijst worden koppelingen naar de relevante punten in hoofdstuk R.7 gegeven): Vervaardiging/invoer van ten minste 1 ton /jaar - toestand van de stof bij 20 oC en 101,3 kPa - smeltpunt/vriespunt (punt R.7.1.2) 21 Deel B: Gevarenbeoordeling - kookpunt (punt R.7.1.3) - relatieve dichtheid (punt R.7.1.4) - dampdruk (punt R.7.1.5) - oppervlaktespanning (punt R.7.1.6) - oplosbaarheid in water (punt R.7.1.7) - verdelingscoëfficiënt in octanol/water (punt R.7.1.8) - vlampunt (punt R.7.1.9) - brandbaarheid (punt R.7.1.10) - explosie-eigenschappen (punt R.7.1.11) - zelfontbrandingstemperatuur (punt R.7.1.12) - oxiderende eigenschappen (punt R.7.1.13) - granulometrie (punt R.7.1.14) Vervaardiging/invoer van ten minste 100 ton /jaar - stabiliteit in organische oplosmiddelen en identiteit van relevante afbraakproducten (alleen nodig als de stabiliteit van de stof als kritisch gezien wordt) (punt R.7.1.16) - dissociatieconstante (punt R.7.1.17) - viscositeit (punt R.7.1.18) In het CSR moeten de potentiële effecten op de gezondheid van de mens beoordeeld worden voor ten minste drie fysisch-chemische eigenschappen: ontplofbaarheid, brandbaarheid en oxidatievermogen. De beoordeling van de potentiële effecten als gevolg van het vermogen van gevaarlijke chemische stoffen om ongelukken te veroorzaken, in het bijzonder brand, explosies of andere gevaarlijke chemische reacties, omvat: gevaren als gevolg van de fysisch-chemische aard van de chemische stoffen; risicofactoren als gevolg van de opslag, het transport en gebruik ervan; en de geschatte ernst in het geval een ongeluk optreedt. Het doel van de gevarenbeoordeling voor fysisch-chemische eigenschappen is het bepalen van de indeling en etikettering van een stof volgens Richtlijn 67/548/EEG. Als de gegevens niet geschikt zijn om te besluiten of een stof voor een bepaald eindpunt ingedeeld moet worden, moet de registrant de actie of het besluit dat hij als gevolg daarvan genomen heeft motiveren. Verdere informatie over de specifieke fysisch-chemische gevarenbeoordeling wordt in hoofdstuk R.9 gegeven. B.6.1.1 Brandbaarheid Brandbaarheid van een stof is een belangrijke eigenschap voor de veiligheid. Er moeten speciale voorzorgsmaatregelen genomen worden tijdens de hantering, het gebruik en de opslag van brandbare stoffen om brand of explosies te voorkomen. De brandbaarheid wordt meestal beschouwd als het gemak waarmee een stof kan branden of ontvlammen. In zeldzame gevallen kan een stof spontaan ontvlammen (pyrofoor) of ontvlammen bij contact met water. Op basis van de verzamelde informatie kan er onderscheid gemaakt worden in de indeling en etikettering van brandbare stoffen en de mogelijke ontstekingsbron (bijv. contact met water, elektrostatische vonken, lassen/solderen) die - in combinatie - ernstige effecten voor de gezondheid van de mens kunnen hebben. 22 Deel B: Gevarenbeoordeling De respectieve gevarenklasse is bepalend voor de technische maatregelen die genomen moeten worden om gevaarlijke incidenten te voorkomen die, in combinatie met andere eindpunten zoals i) explosiegrenzen, ii) vlampunten (alleen van toepassing voor vloeistoffen) of iii) zelfontbrandingstemperatuur, tot duidelijke beperkingen van de gebruikscondities kunnen leiden. Gassen: een brandbaar gas is een gas dat een brandbaar traject heeft met lucht bij 20°C en standaarddruk (101,3 kPa). De onderste explosiegrens (OEG) en bovenste explosiegrens (BEG) moeten bepaald worden en opgenomen worden in het CSR of er moet verklaard worden dat het gas niet brandbaar is. De OEG en BEG worden gewoonlijk uitgedrukt als volumepercentage gas in lucht. Vloeistoffen: het vlampunt is de hoofdmaat voor de brandbaarheid van een vloeistof. Het is de laagste temperatuur waarbij een damp/luchtmengsel boven de vloeistof kan ontbranden. Dit is een indicatie van hoe gemakkelijk het is om deze stof te laten branden. Vaste stoffen: een brandbare vaste stof is een stof die gemakkelijk ontbrandt. Het is bijzonder moeilijk om brandende metaalpoeders te blussen. Het is nuttig om op de hoogte te zijn van eventuele explosieve eigenschappen voordat er testen uitgevoerd worden. De grootste brandsnelheid moet vastgelegd worden, samen met de zuiverheid, fysische toestand en het vochtgehalte van de teststof. B.6.1.2 Ontplofbaarheid De ontplofbaarheid is gedefinieerd als de neiging van een stof om onder bepaalde voorwaarden heftige en snelle ontleding te ondergaan met warmte- en/of gasproductie. Of een stof met explosieve eigenschappen al dan niet een explosie kan veroorzaken, is afhankelijk van een aantal factoren. Om de invloed van deze variabelen te beperken, is een aantal testen met vaststaande parameters opgesteld. Voor de meeste stoffen is ontplofbaarheid geen reden tot bezorgdheid en kan er vrijstelling gekregen worden voor testen op basis van de structuur. Gassen hoeven niet getest te worden en vloeistoffen hoeven niet op gevoeligheid voor wrijving getest te worden. De screeningprocedures die beschreven worden onder punt R.7.1.11 geven een teststrategie voor explosieve eigenschappen weer. De EU heeft richtsnoeren voor een goede uitvoering van de beoordeling en preventie van de vorming van explosieve atmosferen in de werkruimte, om ontbranding van explosieve atmosferen te vermijden en de effecten van een ontploffing te beheersen 2 . Andere verplichtingen voor de beoordeling en het veilige gebruik van explosieve stoffen worden behandeld onder Richtlijn 96/82/EG betreffende de beheersing van de gevaren van zware ongevallen waarbij gevaarlijke stoffen zijn betrokken (zie punt R.9.1). B.6.1.3 Oxiderende eigenschappen Stoffen met oxiderende eigenschappen kunnen een sterk exotherme reactie veroorzaken bij contact met andere stoffen, in het bijzonder met brandbare stoffen (zie hierboven en punt R.7.1.10). Zij kunnen irriterende effecten op de huid, ogen en luchtwegen hebben, aangezien ze met menselijk weefsel kunnen reageren waarbij hoge temperaturen ontstaan en aldus biologisch materiaal vernietigd wordt. Voor de meeste stoffen zijn de oxiderende eigenschappen geen reden tot bezorgdheid en kan er vrijstelling gekregen worden voor testen op basis van de structuur. 2 Verdere informatie is te vinden in http://ec.europa.eu/employment_social/emplweb/publications/publication_en.cfm?id=56 23 Deel B: Gevarenbeoordeling Voor vaste stoffen mogen geen testen uitgevoerd worden op explosieve of zeer brandbare stoffen. Organische peroxiden vormen een afzonderlijke klasse stoffen die altijd oxiderend werken. Richtsnoeren voor het verzamelen en beoordelen van beschikbare informatie zijn beschikbaar onder punt R.7.1.13. De beschreven screeningprocedures vertegenwoordigen een geïntegreerde teststrategie voor oxiderende eigenschappen. Indien deze correct wordt toegepast, hoeven uisluitend stoffen getest te worden die een positief resultaat opleveren in één van de testen voor oxiderende eigenschappen. Niet alle stoffen met oxiderende eigenschappen zijn gevaarlijk; een aantal zijn matig oxiderend en leveren weinig gevaar op. Om deze te onderscheiden van de gevaarlijke stoffen, worden de oxiderende eigenschappen van een stof vergeleken met die van standaard referentiestoffen. B.6.1.4 Andere fysisch-chemische eigenschappen Een aantal andere fysisch-chemische eigenschappen zijn ook belangrijk bij het maken van een beoordeling van de chemische veiligheid (CSA). Het kookpunt is een van de meest bruikbare eigenschappen voor de karakterisering van organische verbindingen. Naast dat zij de fysische toestand (vloeistof of gas) van een stof bij omgevings- of kamertemperatuur aangeven, is het kookpunt zelfs voor leken een indicatie voor de vluchtigheid, waarbij een hoger kookpunt op een lagere vluchtigheid wijst. Het kookpunt is een zeer belangrijke parameter in vergelijkingen die een schatting geven van de dampdruk van een chemische stof als een functie van temperatuur. De waarde van het kookpunt is vaak ook nuttig voor de identificatie van zuivere stoffen en samen met het smeltpunt en de brekingsindex als criterium voor de zuiverheid. De resultaten die verkregen worden voor mengsels van onzuivere monsters moeten voorzichtig geïnterpreteerd worden. Het kookpunt is een van de criteria die gebruikt worden bij het indelen van een stof in een toepasselijke brandbaarheidsklasse (zie hierboven). De dampdruk is een kritische parameter bij het bepalen van de verspreiding, afbraak en het gedrag van een stof en de daaropvolgende blootstelling van werkers, consumenten en het milieu. De dampdruk van een chemische stof verschaft belangrijke informatie ten aanzien van het transport en de verspreiding van een chemische stof in het milieu en in een commerciële setting. De vluchtigheid van een zuivere chemische stof is afhankelijk van de dampdruk en de vervluchtiging uit water is afhankelijk van de dampdruk en de oplosbaarheid in water. De vorm die een chemische stof heeft in de atmosfeer is afhankelijk van de dampdruk. De toestand van de wateroppervlakte en de windsnelheid zijn van aanzienlijke invloed op eventuele verdamping van chemische stoffen. Dampdrukgegevens zijn een eerste vereiste voor dierproeven en milieuonderzoeken. Deze geven aan of een stof beschikbaar is voor inhalatie als een damp en of er afsluitende maatregelen nodig zijn voor dermatologische onderzoeken (om de verdamping van de huid te beperken). De wateroplosbaarheid is een belangrijke parameter, in het bijzonder voor milieubeoordelingen, aangezien de mobiliteit van een teststof sterk afhankelijk is van de oplosbaarheid ervan in water. Tevens kan de oplosbaarheid in water de adsorptie en desorptie in de bodem en de vluchtigheid uit watersystemen beïnvloeden. De kennis van de oplosbaarheid in water is een eerste vereiste voor het opstellen van testcondities voor bijv. aquatische toxiciteit en bioaccumulatie. De oplosbaarheid in water hoeft niet bepaald te worden als de stof hydrolytisch instabiel is bij pH 4, 7 of 9 met een halfwaardetijd korter dan 12 uur, gemakkelijk geoxideerd wordt in water of brandbaar is bij contact met water. De oplosbaarheid in water, de hydrolytische stabiliteit en zuurdissociatieconstante zijn aan elkaar gerelateerd en het is niet mogelijk een van deze waarden te meten zonder enige kennis van de andere twee. De verdelingscoëfficiënt in n-octanol/water (K ow ) is een van de belangrijkste fysisch-chemische parameters en wordt in talrijke schattingsmodellen en algoritmen voor verspreiding in het milieu, 24 Deel B: Gevarenbeoordeling sorptie, biologische beschikbaarheid, bioconcentratie, bioaccumulatie en ook toxiciteit voor mensen en ecotoxiciteit gebruikt. Als zodanig is K ow een kritische parameter voor de chemische veiligheidsbeoordeling (CSA), indeling en etikettering (C&L) en de PBT-beoordeling en moet de grootst mogelijk nauwkeurigheid bepaald worden. De K ow hoeft niet bepaald te worden als de stof zuiver anorganisch is. De n-octanol/water-verdelingscoëfficiënt (K ow ) is gedefinieerd als de verhouding tussen de evenwichtsconcentraties van een opgeloste stof in een tweefasensysteem bestaande uit de grotendeels onmengbare oplosmiddelen n-octanol en water (punt R.7.1.8). K ow is slechts matig afhankelijk van de temperatuur en wordt kenmerkend bij 25°C gemeten. De coëfficiënt kan bepaald worden door middel van ofwel een geschikte schattingsmethode die uitgaat van de molecuulstructuur, ofwel door middel van een laboratoriumtest. In de literatuur en in onlinedatabases van chemische stoffen zijn voorspelde en gemeten K ow -waarden te vinden voor een grote verscheidenheid aan organische stoffen. Waarden voor K ow van hoge kwaliteit die experimenteel verkregen dan wel beoordeeld zijn door experts en die als 'aanbevolen waarden' zijn betiteld, hebben sterker de voorkeur dan andere bepalingen van K ow . B.6.2 Eindpunten voor de gezondheid van de mens Er dienen een aantal generieke principes die relevant zijn voor de informatie-eisen en gevarenbeoordeling afgewogen te worden voor de eindpunten met het meeste effect: Als de eindpuntspecifieke informatiestrategieën gevolgd worden, moet de informatie voldoende zijn om een beslissing te nemen over de indeling wat betreft de gevaren en om de benodigde gegevens voor de gevarenbeoordeling en DNEL-afleiding te verschaffen. Volgens REACH bijlage VI moet de registrant alle beschikbare testgegevens voor de te registreren stof verzamelen, evenals alle andere beschikbare en relevante informatie over de stof, ongeacht of testen voor een bepaald eindpunt bij de specifieke hoeveelheidsklasse vereist zijn. Als een informatietekort aangevuld moet worden, moeten nieuwe gegevens gegenereerd worden (REACH bijlagen VII en VIII) of moet er een teststrategie voorgesteld worden (REACH bijlagen IX en X), afhankelijk van de hoeveelheidsklasse. Nieuwe testen op gewervelde dieren mogen alleen uitgevoerd of voorgesteld worden als laatste mogelijkheid wanneer alle andere gegevensbronnen uitgeput zijn. Toxicologische informatie kan verkregen worden uit databases en publicaties zoals boeken, wetenschappelijke tijdschriften, criteriadocumenten, monografieën en andere publicaties. Ook gepubliceerde gegevens over structuuranaloga en fysisch-chemische eigenschappen kunnen relevant zijn. In principe zijn er drie typen aanpassingen van testen mogelijk als gevolg van afwegingen m.b.t. blootstelling: vrijstelling van een onderzoek op basis van blootstelling, initiëren van verder onderzoek op basis van blootstelling, of keuze van een geschikte blootstellingsroute. Deze aanpassingen zijn niet relevant voor alle eindpunten (zie hoofdstuk R.5). In de categoriebenadering hoeft niet elke stof voor elk eindpunt getest te worden. De informatie die uiteindelijk bijeengebracht wordt voor de categorie moet echter voldoende blijken te zijn ter ondersteuning van een gevarenbeoordeling, een risicobeoordeling en een indeling voor de categorie en de onderdelen daarvan. Met de eindgegevens moet men de ongeteste eindpunten kunnen beoordelen, idealiter door middel van interpolatie tussen categorieonderdelen. Door de relevante testrichtlijnen en GLP op te volgen, is de betrouwbaarheid van de gegevens gegarandeerd (ref. gegevensbeoordeling in hoofdstuk R.4). 25 Deel B: Gevarenbeoordeling Dosisafhankelijke versterking van het effect wordt een van de criteria voor de beoordeling van de positieve testresultaten. In een aantal gevallen kunnen effecten zoals verzadiging van bio-activatie een constante respons bij hoger blootstellingsniveau tot gevolg hebben. De afleiding van DNEL’s is vereist voor de chemischeveiligheidsbeoordeling (CSA) van stoffen die geproduceerd/ingevoerd/gebruikt worden in hoeveelheden van 10 ton/jaar en meer, maar niet voor stoffen in hoeveelheden van 1-10 ton/jaar. Indien gegevens beschikbaar zijn voor diverse soorten, dient de meest gevoelige soort gekozen te worden voor de CSA, op voorwaarde dat deze het meest relevant is voor mensen. In de punten hieronder worden de eindpuntspecifieke informatie-eisen en richtsnoeren voor de gevarenbeoordeling samengevat. B.6.2.1 Richtsnoeren voor toxicokinetiek Hoewel onder REACH niet specifiek het genereren van toxicokinetische informatie wordt verlangd, is het wel noodzakelijk dat alle relevante beschikbare informatie gebruikt wordt ter beoordeling van het toxicokinetische gedrag van een stof en dat bij de beoordeling van de gevaren voor de gezondheid van de mens het toxicokinetische profiel van de stof afgewogen wordt. Het toxicokinetische profiel van een stof beschrijft de absorptie, verspreiding, het metabolisme en de excretie ervan. Door kennis van het toxicokinetische gedrag van een stof die afgeleid is van beschikbare gegevens zijn verdere testen wellicht niet nodig wat betreft voorspelbaarheid van andere eigenschappen. Toxicokinetische onderzoeken kunnen bruikbare en belangrijke informatie verschaffen, bijvoorbeeld over de biologische beschikbaarheid van een stof, de (niet-)lineariteit en verzadiging van absorptie, de metabolische of excretieroutes, de accumulatie van moederverbindingen of metabolieten in weefsels, de potentiële bioactivatie van een stof en de toxicologische werkingsmodus. Het is belangrijk deze en soortgelijke factoren in gedachten te houden tijdens de gegevensinterpretatie, bij het ontwerpen van categorieën, bij het extrapoleren van ondersoorten en tussen routes en tijdens het optimaliseren van testopzetten, bijvoorbeeld bij de keuze van geschikte doses voor onderzoeken in vivo. Met behulp van toxicokinetische modellering (empirisch of fysiologisch) kan het mogelijk zijn om sneller en goedkoper een schatting te geven van de toxicokinetiek van een stof dan met behulp van de klassieke onderzoeken in vitro en in vivo, en bovendien worden zo minder proefdieren gebruikt. Uitgebreidere richtsnoeren voor toxicokinetische gegevens en de toepassing ervan worden onder punt R.7.12 gegeven. In de aanhangsels bij punt R.7.12 worden voorbeelden en informatie gegeven die relevant zijn voor de toxicokinetiek, zoals talrijke nuttige fysiologische parameters voor gangbare laboratoriumdieren en mensen (aanhangsel R.7.12-1), het toekomstige gebruik van in-silico- (met behulp van computers) en/of in-vitromethoden (bijlage R.7.12-2), een voorbeeld van de ontwikkeling van een beoordelingsfactor met PBK-modellering (bijlage R.7.12-3) en berekeningen voor huidabsorptiepercentages op basis van in-vivo-onderzoeken bij ratten in combinatie met invitrogegevens en een voorstel voor een gefaseerde benadering voor de risicobeoordeling (aanhangsel R.7.12-4). B.6.2.2 Irritatie en corrosie Irritatie en corrosie hebben betrekking op lokale effecten op de huid, in de ogen of het ademhalingssysteem. Corrosiviteit veroorzaakt onomkeerbare beschadiging van weefsels, terwijl irritatie aan de huid, ogen of het ademhalingssysteem als omkeerbaar wordt gezien en meestal minder ernstig is. Informatie-eisen betreffende irritatie/corrosie gelden al voor de laagste hoeveelheidsklasse (1-10 ton/jaar). In eerste instantie moeten alle beschikbare gegevens betreffende mens en dier, de 26 Deel B: Gevarenbeoordeling huidige indeling, de pH van de stof en bestaande onderzoeken over acute toxiciteit via de dermale route beoordeeld worden. Het is algemeen bekend dat sterk zure of alkalische stoffen, evenals sterk oxiderende middelen irritant dan wel corrosief zijn, afhankelijk van de concentratie ervan. Als er uit beschikbare gegevens geen conclusie over irritatie en corrosie getrokken kan worden voor stoffen in de hoeveelheidsklasse van 1-10 ton/jaar, moeten in-vitrotesten uitgevoerd worden. Bij de volgende hoeveelheidsklassen (10-100 ton/jaar) zijn in-vivo-onderzoeken naar huid- en oogirritatie de vereiste standaardinformatie. Men moet echter specifieke regels voor aanpassing in kolom 2 van de relevante bijlage (VII) en algemene regels voor aanpassing (bijlage XI) afwegen voordat er voorstellen voor in-vivotesten gedaan worden. Momenteel bestaat er geen gevalideerde test voor irritatie van de luchtwegen. Stoffen die in vivo corrosief zijn op de huid, mogen niet in het oog getest worden. Raadpleeg voor uitgebreide informatiestrategieën en -eisen punt R.7.2.6. In een aantal gevallen zijn relevante gegevens afkomstig uit beroepsonderzoeken en -rapporten. De algemene richtsnoeren voor beoordeling van de gegevenskwaliteit moeten toegepast worden bij de beoordeling van gegevens over de mens (zie hoofdstuk R.4). Voor de huid en ogen zijn de resultaten van in-vivotesten relevant, aangezien de mechanismen van deze lokale effecten in mens en dier als hetzelfde worden gezien. Bij het mechanisme van irritatie van de luchtwegen zijn een aantal verschillen tussen soorten gevonden. Een chemische stof waarvan bekend of voorspeld is dat zij corrosief is voor de huid, wordt automatisch als ernstig irriterend voor de ogen beschouwd. Categoriegegevens uit QSAR of read-across kunnen gebruikt worden volgens de in bijlage XI gegeven principes. Menselijke gegevens over irritatie van de huid en luchtwegen kunnen beschikbaar zijn en zijn in een aantal gevallen de basis voor de bepaling van de grenswaarden voor beroepsmatige blootstelling (OEL’s). In het geval dat een stof voldoet aan de relevante indelingscriteria zijn verdere testen doorgaans niet nodig. Uitgebreide richtsnoeren voor de beoordeling en ITS worden onder punt R.7.2 gegeven. De informatie over de exacte concentratie die irritatie of corrosie veroorzaakt is niet altijd beschikbaar. Indien er informatie ontbreekt, moet men uitgaan van een kwalitatieve benadering, waarbij ja/nee-antwoorden verkregen worden uit de testen. De risicobeperkende maatregelen worden bepaald door de ernst van het effect (zie deel E). Voor corrosieve stoffen moeten strenge maatregelen genomen worden om elk contact te voorkomen. In sommige gevallen, als de klinische symptomen van irritatie of corrosie opgenomen zijn in het onderzoek naar herhaalde toediening voor dermale/inhalatie-effecten, kan een DNEL verkregen worden en gebruikt worden in de risicokarakterisering (zie aanhangsel 9 in R.8). B.6.2.3 Sensibilisatie van de huid en luchtwegen Huidsensibilisatie wordt veroorzaakt door middelen die het immuunsysteem kunnen activeren, wat een allergische reactie tot gevolg heeft. Bij opeenvolgende blootstellingen van de huid kan allergische contactdermatitis of atopische dermatitis opgewekt worden. Na inhalatieblootstelling kunnen schadelijke gezondheidseffecten zoals astma of extrinsieke allergische alveolitis optreden. Overgevoeligheid van de luchtwegen kan het gevolg zijn van al dan niet immunologische mechanismen. Informatie-eisen voor huidsensibilisatie (meestal een LLNA-test) zijn ingesteld voor de hoeveelheidsklasse van 1-10 ton/jaar. In-vivotesten met corrosieve stoffen bij concentraties of doses die corrosiviteit veroorzaken, moeten worden vermeden. Beschikbare gegevens, indien zij voldoende zijn voor indeling, en de pH van de stof moeten afgewogen worden voordat invivotesten opgestart worden. Voor sensibilisatie van de luchtwegen bestaan geen standaardinformatie-eisen. In sommige gevallen kunnen de beschikbare gegevens over de mens voldoende zijn voor de gevarenbeoordeling. Bij de beoordeling van LLNA-resultaten moeten bewijzen van lokale toxiciteit, huidontsteking en beschikbare informatie van huidirritatie afgewogen worden. Er is aangetoond dat de LLNA relatief 27 Deel B: Gevarenbeoordeling goed correleert met de gegevens over de mens voor huidsensibilisatie en deze kan dan ook voor de gevarenbeoordeling gebruikt worden. Gegevens over de mens, bijv. diagnostische klinische onderzoeken, medische controle van werknemers en patiëntenrapporten (uit de medische literatuur) kunnen gebruikt worden bij de beoordeling van het sensibiliserende potentieel van stoffen. Indien de gegevens over de mens betrouwbaar en relevant zijn, hebben zij gewoonlijk de voorkeur boven diergegevens. Het gebrek aan positieve bevindingen bij mensen weegt echter niet altijd zwaarder dan positieve diergegevens van goede kwaliteit. De analyse met (Q)SAR-modellen kan nuttig zijn, aangezien hierbij uitgegaan wordt van het feit dat het potentieel tot huidsensibilisatie van een chemische stof gerelateerd is aan het vermogen ervan te reageren met huidproteïnen om covalent gebonden conjugaten te vormen en herkenning daarvan door het immuunsysteem. In de meeste gevallen zijn deze het gevolg van de elektrofiele reactiviteit van de stof. QSAR-modellen voor sensibilisatie van de luchtwegen zijn nog niet beschikbaar. Er zijn geen officieel aangenomen in-vitrotesten voor sensibilisatie van de huid of luchtwegen. Uitgebreide richtsnoeren voor de beoordeling en geïntegreerde teststrategieën (ITS) worden onder punt R.7.3 gegeven. Voor huidsensibiliserende stoffen moet de eerste benadering bestaan uit de kwalitatieve risicokarakterisering op basis van werkzaamheidcategorisatie (sterk/extreem en matig sensibiliserende stoffen) en uit het definiëren van de risicobeperkende maatregelen zoals beschreven in deel E. De DNEL moet (zo mogelijk) vastgesteld worden om de overblijvende waarschijnlijkheid van risico's na implementatie van de risicobeperkende maatregelen te bepalen. Het vaststellen van een DNEL kan uitgaan van de gegevens van het LLNA-onderzoek en/of van de bewijskracht met gebruik van LLNA-gegevens en historische gegevens over de mens. B.6.2.4 Acute toxiciteit Acute toxiciteit heeft betrekking op schadelijke effecten die het gevolg zijn van een eenmalige of kortdurende blootstelling. De relevante mechanismen en symptomen variëren. Vaak worden pathologische veranderingen in organen en weefsels waargenomen die tot de dood kunnen leiden. Diverse systemische effecten kunnen acute toxiciteit veroorzaken, waarbij basale en selectieve cytotoxiciteit voorbeelden zijn van de onderliggende mechanismen. Corrosieve stoffen veroorzaken acute toxiciteit; aangezien de corrosiviteit lokaal is, wordt deze toxiciteit behandeld in het hoofdstuk over irritatie/corrosie. Informatie-eisen voor acute toxiciteit via de orale route zijn vastgesteld voor de hoeveelheidsklasse van 1-10 ton/jaar. Corrosieve stoffen en stoffen die al getest zijn via inhalatie hoeven niet getest te worden. Bij de volgende hoeveelheidsklasse (10-100 ton/jaar) omvatten de standaardinformatieeisen ook huid- en inhalatietesten. De eisen worden aangepast afhankelijk van de fysische eigenschappen van de stof en de waarschijnlijke route van blootstelling voor mensen. Gegevens over de acute toxiciteit bij de mens kunnen beschikbaar zijn van bijv. gifinformatiecentra en uit klinische patiëntenrapporten. Rapporten over de mens zijn een weergave van uitzonderlijke blootstellingen en dienen zorgvuldig bestudeerd te worden bij de keuze voor risicobeperkende maatregelen. In vergelijking met sommige andere eindpunten zijn er relatief weinig (Q)SARmodellen in staat tot voorspelling van acute toxiciteit. Relevante bestaande gegevens over acute toxiciteit bij dieren kunnen uit de wetenschappelijke literatuur en databases verkregen worden. Hoewel er nu geen officieel aangenomen in-vitrotesten zijn, zijn er wel cytotoxiciteitstesten die momenteel validatie ondergaan en die wellicht de testen voor acute orale systemische toxiciteit kunnen vervangen. Aan het einde van de beoordeling van acute toxiciteit moeten de aard en omkeerbaarheid van de toxische effecten afgewogen worden. Indien er geen tekenen van acute toxiciteit waargenomen 28 Deel B: Gevarenbeoordeling werden bij de grenswaardentest (kenmerkend 2000 mg/kg), is indeling van de stof met betrekking tot acute toxiciteit meestal niet nodig. Raadpleeg punt R.7.4 voor een uitvoerige toelichting. De LD50- en LC50-gegevens kunnen voldoende basis zijn voor het verkrijgen van een DNEL. In sommige gevallen is de kwalitatieve benadering echter geschikter, omdat de testen niet voor alle aspecten van acute toxiciteit in mensen informatie verschaffen. Bij een hoeveelheid van meer dan 10 ton/jaar is het vaststellen van DNEL voor acute toxiciteit in de meeste gevallen niet nodig, aangezien de DNEL op basis van de toxiciteit bij herhaalde toediening normaliter voldoende is om te garanderen dat er geen schadelijke effecten optreden. Als een grenswaardentest uitgevoerd is en er geen schadelijke effecten op de gezondheid waargenomen werden, kan de grenswaardendosis als de dosisdescriptor genomen worden voor het vaststellen van de DNEL. Een kwalitatieve risicokarakterisering van acute toxiciteit moet uitgevoerd worden voor stoffen die een zeer grote acute toxiciteit vertonen (d.w.z. die als T+ geëtiketteerd zijn in het huidige C&Lsysteem), als de exacte acuut toxische dosis niet gedefinieerd kan worden als gevolg van de beperkingen van de testprotocollen. Op deze stoffen zijn zeer strenge risicobeperkende maatregelen van toepassing (bijv. gesloten systemen enz.) om voldoende toezicht te garanderen (zie deel E). Feitelijk moeten deze maatregelen ervoor zorgen dat er geen piekconcentraties boven de langetermijn-DNEL op zullen treden. Als er een kans bestaat voor piekblootstellingen (bijvoorbeeld bij monstername of het aan/afsluiten van vaten) en als er gevaren van acute toxiciteit geïdentificeerd zijn (die tot C&L leiden) moet een DNEL voor piekblootstellingen (korter dan 15 minuten) vastgesteld worden (Zie hoofdstuk R.8, aanhangsel 8). B.6.2.5 Toxiciteit bij herhaalde toediening Toxiciteit bij herhaalde toediening heeft betrekking op de algemene toxische effecten die optreden na dagelijkse dosering met een stof gedurende 28 of 90 dagen of een groot deel van de levensduur in het geval van chronische blootstelling. De effecten die bestudeerd worden in deze onderzoeken kunnen veranderingen in morfologie, fysiologie, groei of levensduur, klinische chemie of gedrag omvatten. Bij de hoeveelheidsklasse van 10-100 ton/jaar zijn standaardinformatie-eisen voor een 28dagenonderzoek vastgesteld en een 90-dagenonderzoek is vereist voor de volgende hoeveelheidsklasse. De meest geschikte blootstellingsroute bij testen is de waarschijnlijke blootstellingsroute bij mensen. Voorafgaand aan in-vivotesten dienen bijv. de fysisch-chemische eigenschappen van de stof, bestaande testgegevens uit dierproeven, toxicokinetiekgegevens, specifieke toxiciteit (bijv. immunotoxiciteit, neurotoxiciteit), corrosiviteit, menselijke blootstelling en SAR, bestudeerd te worden. Raadpleeg punt R.7.5.6 en bijlage VIII voor een uitgebreide geïntegreerde teststrategie. Volgens de testrichtlijnen moet het hoogste van drie dosisniveaus gekozen worden met als doel het opwekken van toxiciteit, maar niet overlijden. Er moet een afnemende sequentie van dosisniveaus gekozen worden met het oog op het aantonen van dosisafhankelijke reacties, en een dosis of concentratie waarbij geen schadelijk effect wordt vastgesteld (NOAEL) bij het laagste dosisniveau. Opgemerkt dient te worden dat ook onderzoeken naar voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit informatie kunnen verschaffen over de algemene toxicologische effecten die het gevolg zijn van herhaalde blootstellingen. Gegevens over onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde toediening dienen van zodanige aard te zijn dat zij vaststelling van het verband tussen dosis en respons en effect en grenswaarde mogelijk maken en bovendien als de basis voor CSA en indeling van stoffen kunnen dienen. Indien de beschikbare positieve epidemiologische gegevens betrouwbaar en relevant zijn, hebben deze de 29 Deel B: Gevarenbeoordeling voorkeur boven diergegevens. Momenteel zijn er geen beschikbare in-vitroalternatieven voor dierproeven goedgekeurd voor de detectie van toxiciteit na herhaalde blootstelling. QSARbenaderingen zijn momenteel niet goed gevalideerd voor toxiciteit bij herhaalde toediening en er kunnen geen goede aanbevelingen gedaan worden m.b.t. de toepassing ervan in een teststrategie op dit gebied. Raadpleeg voor meer details punt R.7.5. Kenmerkend kan een NOAEL of LOAEL verkregen worden uit onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde toediening. Doorgaans worden ten minste beoordelingsfactoren tussen soorten toegepast (zie punt B.7.1). Als er geen schadelijke effecten worden waargenomen in een grenswaardentest (tot ten hoogste 1000 mg/kg lichaamsgewicht), hoeft de stof meestal niet beoordeeld te worden op toxiciteit bij herhaalde toediening. B.6.2.6 Voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit Voortplantingstoxiciteit verwijst naar effecten zoals verminderde vruchtbaarheid, effecten op gonaden en verstoring van spermatogenese en omvat ook ontwikkelingstoxiciteit. Ontwikkelingseffecten verwijzen naar bijv. groei- en ontwikkelingsvertraging, misvormingen en functionele gebreken bij het nageslacht. De eerste informatie-eisen worden vastgesteld voor de hoeveelheidsklasse 10-100 ton/jaar, waarbij een screeningtest voor voorplantings-/ontwikkelingstoxiciteit vereist is. Bij de hoeveelsheidklasse van 100-1000 ton/jaar moet onderzoek naar de prenatale ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd worden. Onderzoek naar de voortplantingstoxiciteit over twee generaties is vereist als het de 28- of 90-dagenonderzoek op schadelijke effecten wijst voor de voortplantingsorganen of -weefsels. Een onderzoek naar de voortplantingstoxiciteit over twee generaties is de standaardinformatie-eis bij hoeveelsheidklassen groter dan 1000 ton/jaar. Bij iedere hoeveelheidsklasse geldt dat testen voor kankerverwekkende, in geslachtscellen mutagene stoffen niet vereist zijn als de risico's onder controle zijn. Factoren die de testeisen kunnen beïnvloeden zijn QSAR’s, mutagene en kankerverwekkende eigenschappen, beschikbare gegevens van aan de stof blootgestelde mensen en bezorgdheid over endocriene verstoringen. Epidemiologische onderzoeken die uitgevoerd zijn onder de algemene populatie of in beroepsgroepen kunnen informatie over de voortplantingstoxiciteit verschaffen. Hoewel onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde toediening niet direct onderzoek van de voortplantingstoxiciteit als doel hebben, kunnen zij effecten op de voortplantingsorganen bij proefdieren aantonen. Het doel van de beoordeling is om onderscheid te maken tussen een specifiek effect op de voorplanting en schadelijke voortplantingseffecten die een niet-specifiek gevolg zijn van de globale toxiciteit, hoewel in veel gevallen de gegevens niet voldoende zijn voor definitief onderscheid. Met SAR zijn benaderingen mogelijk voor het beoordelen van de voortplantingstoxiciteit, bijvoorbeeld door extra- of interpolatie van het toxiciteitpotentieel in een homologe serie of een categorie. Momenteel zijn er geen officieel aangenomen richtsnoeren voor in-vitrotesten die relevant zijn voor de voortplantingstoxiciteit. Recentelijk heeft het Europees Centrum voor de validatie van alternatieve methoden voor dierproeven drie testen wetenschappelijk gevalideerd en positieve resultaten uit deze testen kunnen bruikbaar zijn. Raadpleeg voor een nadere toelichting punt R.7.6. Indien dit met de beschikbare gegevens mogelijk is, moeten DNEL-waarden voor effecten op de vruchtbaarheid (DNEL fertility ) evenals voor de ontwikkelingstoxiciteit (DNEL development ) afgeleid worden. Meestal gaat men ervan uit dat de voortplantingstoxiciteit een onderliggende drempelwaardedosis heeft en moeten de NOAEL- of LOAEL-waarden normaliter door de testgegevens verschaft worden. 30 Deel B: Gevarenbeoordeling B.6.2.7 Mutageniteit Risico's die door mutagene stoffen worden veroorzaakt moeten beheerst worden teneinde genetische schade/veranderingen te voorkomen. Deze veranderingen kunnen kanker tot gevolg hebben als zij optreden in somatische cellen of zij kunnen erfelijke genetische schade veroorzaken als zij optreden in geslachtscellen. Standaardinformatie-eisen over mutageniteit gelden al vanaf de laagste hoeveelheidsklasse (invitrogenmutatieonderzoek in bacteriën). Bij de volgende hoeveelheidsklasse, 10-100 ton/jaar, is informatie over zowel genmutaties als in-vitrochromosoomafwijkingen vereist. Als er een mutageen effect waargenomen wordt in de in-vitrostudies, is informatie van een geschikt onderzoek naar somatische in-vivocelgenotoxiciteit noodzakelijk. Er kunnen gegevens op basis van (Q)SAR’s of groeperingsgegevens beschikbaar zijn. Volgens de informatie-eisen van REACH-bijlagen hoeven deze typen gegevens niet verkregen worden, maar zij zijn wel bruikbaar bij de bewijskrachtanalyse. In veel gevallen is de nauwkeurigheid van QSAR-gegevens voldoende om bij een test dan wel een specifieke gereglementeerde beslissing te helpen of mogelijk te maken, hoewel in andere gevallen de onzekerheid onaanvaardbaar kan zijn vanwege de ernstige gevolgen van een mogelijke fout. Gegevens over de mens zullen slechts bij gelegenheid beschikbaar zijn. Bij het beoordelen van de testgegevens moet men ook de metabolische activatie en fysischchemische eigenschappen van de teststof afwegen. Toxicokinetiekgegevens zijn belangrijk voor de analyse of de testverbinding inderdaad het doelorgaan bereikt heeft. Meestal worden in-vivoexperimenten en -gegevens die verkregen zijn met behulp van zoogdierlijke cellijnen als bijzonder significant beschouwd. Indicatortesten, zoals DNA-binding en SCE-testen, worden als minder relevant gezien. Stoffen die in somatische cellen in-vivo mutageen zijn en geslachtscellen kunnen bereiken, worden beoordeeld alsof zij erfelijke genetische schade kunnen veroorzaken en worden dientengevolge als categorie 2 mutagenen geclassificeerd. Raadpleeg punt R.7.7.1 voor een uitgebreide toelichting. DNEL’s kunnen meestal niet uit de beschikbare gegevens verkregen worden. Derhalve moet men uitgaan van een kwalitatieve benadering indien strenge maatregelen genomen moeten worden om blootstelling van mensen aan een mutagene stof te voorkomen. De kwalitatieve beoordeling en de respectieve risicoheersingscategorieën worden in deel E toegelicht. B.6.2.8 Kankerverwekkendheid Bij aan kankerverwekkende stoffen blootgestelde populaties kunnen vaker tumoren ontstaan. Carcinogenese kan zowel mutaties als niet-genetische incidenten omvatten. Hoewel het onderliggende mechanisme in veel gevallen het optreden van een genetische beschadiging is, zijn er andere, niet-genotoxische mechanismen, zoals langdurige celproliferatie en veranderde intercellulaire communicatie. Genotoxische kankerverwekkendheid verschilt van vele andere typen toxiciteit doordat het effect vertraagd is. Als er sprake is van genotoxische mechanismen, wordt ervan uitgegaan dat er geen drempelwaarde voor het effect bestaat. Alleen voor de hoogste hoeveelheidsklasse (meer dan 1000 ton/jaar) gelden standaardinformatieeisen voor kankerverwekkendheid. Ook op dat niveau is de behoefte aan kankerverwekkendheidstesten echter afhankelijk van bijvoorbeeld de mate van verspreiding, frequentie en duur van de blootstelling en of de stof als mutageen categorie 3 geclassificeerd is of in staat is hyperplasie en/of pre-neoplastische laesies te veroorzaken bij onderzoeken naar herhaalde toedieningen. Aangezien categorie 1- en 2-mutagenen waarschijnlijk kankerverwekkende stoffen zijn en het risico als dusdanig beheerst moet worden, hoeven deze stoffen normaliter niet getest te worden. Een geïntegreerde teststrategie (ITS) voor mutageniteit heeft tot doel het verschaffen van een "vroegtijdige waarschuwing" voor een kankerverwekkend risico. Er bestaat aanzienlijk bewijs van een positieve correlatie tussen de in-vivomutageniteit van stoffen en de kankerverwekkendheid daarvan in langetermijnonderzoeken met dieren. Bovendien kunnen hyperplasie en pre31 Deel B: Gevarenbeoordeling neoplastische laesies die waargenomen zijn in onderzoeken naar toxiciteit van herhaalde toedieningen bijdragen aan de bewijskracht voor het kankerverwekkende potentieel. QSAR of read-across/categoriegegevens kunnen beschikbaar zijn of verkregen worden. Deze typen gegevens zijn bruikbaar omdat alarmerende structuren van kankerverwekkendheid goed gekarakteriseerd zijn en er openbare informatiebronnen (bijv. kant-en-klare QSAR’s, zie punt R.7.7.8) beschikbaar zijn voor bepaalde groepen stoffen. Een bewijskrachtbenadering is belangrijk bij de beoordeling van kankerverwekkend potentieel. Indien biologische testen voor kankerverwekkendheid of betrouwbare epidemiologische gegevens over de mens beschikbaar zijn, is dat zeer relevante informatie voor de beoordeling. Meestal is deze informatie echter niet beschikbaar. Het is belangrijk om rekening te houden met de onderliggende werkingsmodus (al dan geen drempelconcentratie) in de beoordeling, aangezien deze van invloed is op de bepaling van de DMEL en risicobeperkende maatregelen. Voor de regelgeving is men het er meestal over eens dat een stof met voldoende bewijs van gentoxiciteit behandeld dient te worden als zijnde een kankerverwekkende stof. Stoffen met enig, maar onvoldoende bewijs voor kankerverwekkendheid dienen elk afzonderlijk beoordeeld te worden. Indien biologische kortetermijn- en middellangetermijntesten en onderzoeken in transgene knaagdieren beschikbaar zijn, dienen deze afgewogen te worden en kunnen zelfs voorgesteld worden in plaats van conventionele biologische testen met knaagdieren. De beoordeling van kankerverwekkendheid bij lagere hoeveelheidsklassen dan 1000 ton/jaar gaat uit van bijv. mutageniteitsgegevens, onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde toediening en QSAR/categorieën (zie punt R.7.7.8). Voor een kankerverwekkende stof zonder drempelwaarde en met voldoende gegevens over kanker bij dieren, gaat men uit van een benadering die gebruik maakt van de afgeleide dosis met minimaal effect (DMEL). Dit omvat het gebruik van een eindpuntspecifieke, grote beoordelingsfactor, d.w.z. 10 000, om te garanderen dat de blootstelling een minimaal risico veroorzaakt. (De specifieke dosisdescriptor BMDL10 wordt door die beoordelingsfactor (assessment factor – AF) gedeeld.) Deze en andere lineaire benaderingen worden beschreven onder punt R.8.5.2. Indien het niet mogelijk is een DMEL vast te stellen, moet men uitgaan van een kwalitatieve benadering voor de beoordeling en zijn de meest strikte risicobeperkende maatregelen noodzakelijk om de door kankerverwekkende stoffen veroorzaakte risicos te beheersen (zie deel E). B.6.3 Milieu-eindpunten B.6.3.1 Aquatische toxiciteit Aquatische toxiciteit verwijst naar de intrinsieke eigenschap van een stof om schadelijk te zijn voor in het water levende organismen bij kortdurende en/of langdurige blootstelling aan die stof. Blootstelling aan stoffen in het water wordt in het algemeen als de voornaamste route gezien, maar in het water levende organismen kunnen ook via voedsel (bijv. lipofiele stoffen) blootgesteld worden. Er wordt onderscheid gemaakt tussen kortdurende (acute) en langdurige (chronische) effecten: Acute toxiciteit: toxiciteit voor in het water levende organismen die blootgesteld zijn aan stoffen gedurende een tijdsperiode van een paar uur tot een paar dagen (relatief kort in vergelijking met de levenscyclus van de organismen). De effecten worden gewoonlijk uitgedrukt als mediane dodelijke of effectieve concentraties (L/EC 50 ), dit is de testconcentratie waarbij 50% van de organismen aangetast is of waarbij 50% effect gemeten wordt voor een specifiek gedefinieerd eindpunt (bijv. groeisnelheid bij algen). Chronische toxiciteit: toxiciteit voor in het water levende organismen die blootgesteld zijn aan stoffen gedurende een lange tijdsperiode. De duur van de blootstelling (testduur) kan sterk 32 Deel B: Gevarenbeoordeling variëren, afhankelijk van de gebruikte soort, maar is in het algemeen relatief lang ten opzichte van de lengte van de levenscyclus van het organisme. Dergelijke chronische effecten omvatten gewoonlijk een verscheidenheid aan eindpunten zoals overleving, groei en voorplanting. De hoogste geteste concentratie waarbij geen effect is waargenomen (concentratie zonder waargenomen effecten of NOEC 3 ) is de meest gebruikte parameter, die vaak vervangen kan worden door een EC 10 welke geschat kan worden op basis van het verband tussen de concentratie en het effect. Additionele informatie betreffende de details en afleiding van dergelijke waarden is te vinden onder punt R.7.8.4.1. De minimale informatie die beschikbaar moet zijn, omvat de kortetermijntoxiciteitsgegevens voor ongewervelde dieren en groeiremmingsgegevens voor aquatische planten voor de laagste hoeveelheidsklasse (1-10 ton/jaar) en kortetermijntoxiciteitsgegevens voor vissen bij de volgende hoeveelheidsklasse (10-100 ton/jaar). Bij hogere hoeveelheidsklassen is het afhankelijk van het resultaat van de CSA of de gegevens voor langetermijneffecten op ongewervelde dieren en vissen afgewogen moeten worden. Hoewel de indeling uitgaat van beschikbare informatie, zou een volledige vergelijking met de criteria informatie vergen over acute aquatische toxiciteit voor vissen, Dafnia en algen. Een gebrek aan langetermijneffecten bij 1 mg/L kan gebruikt worden om een stof uit de indeling te halen. Meer informatie zal in de richtsnoeren voor indeling en etikettering gegeven worden. Verdere richtsnoeren voor het maken van een PBT-beoordeling is te vinden in deel C. Alle beschikbare aquatische toxiciteitsgegevens moeten geëvalueerd worden in de gevarenbeoordeling en, indien geschikt, gebruikt worden om globale voorspelde concentratie zonder effect (PNEC) voor het aquatische compartiment af te leiden. De minimaal vereiste gegevensset betreffen kortetermijn- of langetermijngegevens voor de drie trofische niveaus. Afhankelijk van het resultaat van een eventuele risicokarakterisering kan verdere informatie nuttig zijn. Punt R.7.8.4.1 verschaft uitgebreide informatie over de interpretatie van bestaande gegevens, inclusief richtsnoeren voor het gebruik van niet-testgegevens en testgegevens, aanbevolen soorten, relevante eindpunten en de betrouwbaarheid van gegevens. Informatie over het omgaan met moeilijke stoffen kan ook onder punt R.7.8.4 gevonden worden. Bijlage R.7.8-1 verschaft additionele informatie over de eigenschappen van stoffen, testsystemen en andere factoren die de beoordeling van aquatische testen beïnvloeden. Punt R.7.8.5 verschaft richtsnoeren voor de beoordeling van de toxiciteit van de stof in gevallen waarbij de totale hoeveelheid beschikbare informatie geschikt is voor regelgevende beslissingen en in gevallen waarbij gegevens ontbreken die aangevuld moeten worden. Onder punt R.7.8.5.4 worden specifieke overwegingen gegeven over hoe men globale conclusies kan trekken voor de verschillende regelgevende eindpunten met betrekking tot aquatische toxiciteit, d.w.z. de indeling en etikettering, PBT-beoordeling en CSA. Punt R.7.8.5.3 omvat een geïntegreerde teststrategie (ITS) voor aquatische toxiciteit. B.6.3.2 Sedimenttoxiciteit Sedimenten kunnen als een afvalbak voor chemische stoffen fungeren door middel van sorptie (binding) van contaminanten aan deeltjesvormige materie en eveneens als een bron van chemische stoffen aan deeltjeseters door middel van hernieuwde suspensie of terug naar de waterfase door middel van desorptie. Als gevolg van dit proces matigen sedimenten de effecten 3 De officiële wetenschappelijke definitie van NOEC (concentratie zonder waargenomen effecten) is “de concentratie vlak onder de LOEC die bij vergelijking met de referentie geen statistisch significant effect heeft” (OESO 211, 1998b). 33 Deel B: Gevarenbeoordeling van oppervlaktewatercontaminatie maar kunnen blootstelling over de tijd verlengen en kunnen aldus een gevaar zijn voor aquatische populaties (zowel pelagisch als bentisch) dat niet direct voorspelbaar is uit concentraties in de waterkolom. Derhalve moeten stoffen die mogelijk in staat zijn in significante mate op sedimenten neer te slaan of daaraan geabsorbeerd te worden, beoordeeld worden op toxiciteit voor in het sediment levende (bentische) organismen. Als gevolg van de doorgaans langdurige blootstelling van bentische organismen aan sedimentgebonden stoffen zijn langetermijntesten met subletale eindpunten zoals voorplanting, groei of opkomst het meest relevant. Voor het eindpunt toxiciteit voor sedimentorganismen bestaan geen standaardgegevenseisen bij vervaardiging- of invoerniveaus tot ten hoogste 1000 ton/jaar (bijlagen VII, VIII en IX). De behoefte aan (test)gegevens kan echter opgewekt worden bij hoeveelheden minder dan 1000 ton/jaar voor stoffen met log K ow >3 of met andere eigenschappen die aangeven dat de absorptie op sediment waarschijnlijk is. Bij hoeveelheden ≥ 1000 ton/jaar moeten langetermijntoxiciteitstesten voorgesteld worden door de registrant als de resultaten van de CSA aangeven dat de effecten van de stof en/of relevante afbraakproducten op sedimentorganismen verder onderzocht moeten worden. De keuze van de geschikte test(en) is afhankelijk van het resultaat van de CSA. Punt R.7.8.10.1 verschaft uitgebreide informatie over de interpretatie van bestaande gegevens, inclusief richtsnoeren voor het gebruik van niet-testgegevens en testgegevens. Ook is er informatie beschikbaar betreffende de bij voorkeur gebruikte organismen, relevante eindpunten, blootstellingsroutes, sedimentsamenstelling, verrijkingsmethoden, voedering, blootstellingsduur, waterkwaliteit, testsysteem en -ontwerp. B.6.3.3 Toxiciteit voor micro-organismen in afvalwaterzuiveringsinstallaties De toxiciteit voor micro-organismen in afvalwaterzuiveringsinstallaties (sewage treatment plants – STP’s) moet beoordeeld worden met als doel de bescherming van de functies van biologische afbraak en verwijdering en de procesprestaties in het algemeen van gemeentelijke en industriële STP’s. Informatie over de remming van geactiveerde slibzuurstofhuishouding is vereist bij hoeveelheden van minstens 10 ton/jaar. Remming van de zuurstofhuishouding is slechts één van vele mogelijke effecten op microben, maar het is de meest algemeen aanvaarde indicator van de gecombineerde activiteit van slibmicro-organismen. Informatie over de nitrificatieremming moet verkregen worden als er aanwijzingen zijn dat de stof toxisch is voor nitrificerende bacteriën. De toxiciteit voor micro-organismen in afvalwaterzuiveringsinstallaties wordt niet gebruikt voor de milieugevarenindeling en voor PBT/vPvB-beoordeling. De gegevens worden alleen toegepast in een CSA waarbij een PNEC micro-organisms (hier PNECstp genoemd) afgeleid en gebruikt moet worden als toxiciteitsmaat voor de berekening van het risico voor STP’s. Microbenremmingsgegevens die voornamelijk experimenteel verkregen zijn, worden gebruikt voor het de afleiding van een PNECstp in afwezigheid van algemeen aanvaarde QSAR’s voor STPtoxiciteit. De beschikbare microbiële toxiciteitsgegevens moeten geëvalueerd worden en, indien geschikt, gebruikt worden voor de afleiding van een voorspelde concentratie zonder effect (PNECstp). Het voornaamste doel van de ITS voor STP-toxiciteit is ervoor te zorgen dat alle beschikbare relevante blootstellings- en effecteninformatie op geïntegreerde wijze gebruikt kan worden voordat eventuele nieuwe testen geïnitieerd worden. Met ITS is verfijning mogelijk van ongunstige screeninggegevens door middel van testen in een volgende fase. Het voorgestelde schema voor het afgiftepatroon van de chemische stof kan voor zowel industriële als huishoudelijke (d.w.z. gemeentelijke) afvalwaterzuiveringsinstallaties gebruikt worden. 34 Deel B: Gevarenbeoordeling B.6.3.4 Afbraak/biologische afbraak Afbraak is het verlies of de transformatie van een chemische stof in het milieu als gevolg van abiotische of biotische processen. Abiotische of niet-biologische afbraak kan optreden door middel van fysisch-chemische processen zoals hydrolyse, oxidatie en fotolyse. Biologische afbraak kan optreden in aanwezigheid van zuurstof (aerobe biologische afbraak) of in afwezigheid van zuurstof (anaerobe biologische afbraak). Men moet overwegen of de te beoordelen stof afgebroken kan worden in stabiele en/of toxische afbraakproducten. Indien een dergelijke afbraak op kan treden moet de beoordeling de eigenschappen (inclusief toxische effecten en het potentieel van biologische accumulatie) van de mogelijke producten afgewogen worden. De minimale informatie die reeds voor 1-10 ton/jaar klasse beschikbaar moet zijn, is informatie betreffende de snelle biologische afbreekbaarheid (van organische stoffen). Bij de volgende hoeveelheidsklasse (10-100 ton/jaar) moet ook informatie beschikbaar zijn over de hydrolyse. Bij hogere hoeveelheidsklassen moet verdere informatie over de afbraak in diverse milieucompartimenten afgewogen worden, afhankelijk van het resultaat van de CSA. Informatie over de afbreekbaarheid van chemische stoffen kan gebruikt worden voor de gevarenbeoordeling (bijv. voor indeling en etikettering), risicobeoordeling (voor chemischeveiligheidsbeoordeling) en de persistentiebeoordelingen (voor PBT/vPvB-beoordeling). Beoordeling van de afbraak en persistentie gaat gewoonlijk uit van gegevens die verkregen zijn uit gestandaardiseerde testen voor de snelle biologische afbreekbaarheid en hydrolyse. Voorspellingen van QSAR-modellen voor biologische afbraak kunnen ook overwogen worden. Resultaten van testen die de biologische afbraak in water, het aquatische sediment en de bodem simuleren, worden als gegevens van een verdere fase beschouwd die ook voor deze doeleinden gebruikt kunnen worden. Andere typen testgegevens die meegenomen kunnen worden bij de beoordeling van de potentiële milieugevaren of -risico's zijn simulatiegegevens van afvalwaterzuiveringsinstallaties, inherente biologische afbreekbaarheid, anaerobe biologische afbreekbaarheid, biologische afbreekbaarheid in zeewater en abiotische transformatie. Bij het bepalen welke afbraakgegevens uit verdere fasen nodig zijn, dient men rekening te houden met het verdelingsgedrag van de chemische en het afgifte- of emissiepatroon ervan. (Zie punt R.7.9) B.6.3.5 Aquatische bioconcentratie en bioaccumulatie Bioconcentratie is de accumulatie van een in water opgeloste stof in een in water levend organisme. De bioconcentratiefactor (BCF [L/kg]) is de verhouding van de concentratie van een stof in een organisme op de concentratie in water als er eenmaal een evenwichtstoestand bereikt is. Deze kan op twee manieren verkregen worden, statisch of dynamisch (punt R.7.10.1.1). Statische en dynamische (kinetische) BCF’s van gelijke validiteit kunnen onderling verwisseld worden voor regelgeving. Accumulatie is een algemene term voor het nettoresultaat van absorptie (opname), verspreiding, metabolisme en excretie (ADME) van een stof in een organisme. Deze processen worden uitgebreid besproken in de richtsnoer voor toxicokinetiek in zoogdieren (punt R.7.12). Bioaccumulatie verwijst naar de opname uit alle milieubronnen, inclusief water, voeding en sediment. De bioaccumulatiefactor (BAF) kan uitgedrukt worden als de evenwichtsverhouding van de stofconcentratie in een organisme op de concentratie in water of sediment. Deze factoren kunnen gebruikt worden voor de schatting van de concentratie van een chemische stof in een organisme dat in gecontamineerd water of sediment leeft. Biomagnificatie verwijst naar accumulatie via de voedselketen. Zij kan gedefinieerd worden als een toename in de (voor vet genormaliseerd) inwendige concentratie van een stof in organismen bij opvolgende trofische niveaus in een voedselketen. Het biomagnificatiepotentieel kan uitgedrukt worden als ofwel een biomagnificatiefactor (BMF) ofwel een trofische magnificatiefactor (TMF). Bij een hoeveelheid van ≥ 100 ton/jaar dient men de uitvoering van een bioaccumulatieonderzoek voor een in water levend organisme (bij voorkeur vis) te overwegen. 35 Deel B: Gevarenbeoordeling Het bioaccumulatiepotentieel moet in overweging genomen worden met betrekking tot de langetermijneffecten en de milieugevarenindeling. Voor de meeste niet-ionogene organische stoffen kan de indeling geschieden op basis van de log K ow als er geen betrouwbaar gemeten BCF voor vis beschikbaar is. Het bioaccumulatiepotentieel ('B') is onderdeel van de PBT/vPvB-beoordeling. Betrouwbaar gemeten BCF-gegevens voor vis of een ongewerveld dier zijn in het algemeen nodig voor de eindconclusies voor B in PBT of vPvB. Er kan een verkennende beoordeling uitgevoerd worden tegen screeningcriteria op basis van de log Kow voor de organische stoffen waarvan men verwacht dat zij accumuleren via passieve diffusie. In de CSA worden waarden voor vis-BCF en -BMF gebruikt voor de beoordeling van secundaire vergiftiging van dieren in het wild, evenals voor de blootstelling bij het eetpatroon van mensen. Een BMF voor vogels en zoogdieren kan ook relevant zijn voor zeescenario's. Een BCF voor ongewervelde dieren kan gebruikt worden voor de modellering van een voedselketen op basis van consumptie van sedimentwormen of schaal- en schelpdieren. Indien de log K ow (alleen relevant voor niet-ionogene organische stoffen) geen goede indicator is voor het accumulatiepotentieel (zie punt R.7.10.6) moet het ITS gevolgd worden en kan een invivotest nodig zijn. Als er geen vis-BCF beschikbaar is, mogen betrouwbare BCFs die bepaald zijn voor niet-vissoorten gebruikt worden. Een voorspelde BCF kan gebruikt worden voor risicobeoordeling in de eerste fase. Indien de PEC/PNEC-verhouding op basis van de ongunstigste BCF- of standaard BMF-waarden op potentiële risico's op welk trofisch niveau dan ook wijst, kan indien nodig de BCF/ BMF verfijnd worden. Men kan een bewijskrachtprocedure gebruiken voor deskundige beoordeling van de beschikbare gegevens en voor het besluit of er additionele testen nodig zijn (punt R.7.10.5). B.6.3.6 Terrestrische bioaccumulatie De bioaccumulatie van de bodem naar terrestrische soorten wordt uitgedrukt als de biota-naarbodem-accumulatiefactor (BSAF), vergelijkbaar met de biota-naar-sediment-accumulatiefactor voor bentische organismen. Een andere mogelijkheid is dat er een verband bestaat tussen de concentratie in het organisme en de concentratie in bodemporiewater door middel van berekening van een BCF [L/kg]. Deze factoren kunnen gebruikt worden voor de schatting van de concentratie van een chemische stof in een organisme dat in gecontamineerde bodem leeft. REACH verlangt geen informatie over de terrestrische bioaccumulatie, maar afhankelijk van het resultaat van de CSA kan het uitvoeren van een dergelijk onderzoek nuttig zijn. Indien een stof een niet-ioniseerbare organische verbinding is, kunnen schattingsmethoden op basis van K ow gebruikt worden om de benodigde terrestrische BCF-informatie te genereren. Als de voorspelde BCF-waarde op een risico duidt, moet de informatie over de bioaccumulatie verfijnd worden. In het algemeen zijn alleen testgegevens nodig bij de hoeveelheidsklasse van 1000 ton/jaar als uit de CSA blijkt dat er behoefte aan verdere informatie over de terrestrische bioaccumulatie bestaat. Monitoring in het veld kan additionele gegevens over het risico van bioaccumulatie verschaffen. (Zie punt R.7.10.12) B.6.3.7 Langetermijntoxiciteit voor vogels Onderzoeken naar de toxiciteit voor vogels kunnen de subletale en letale effecten meten van kortdurende orale blootstelling, de subletale of letale effecten van middellangdurende (tot een aantal dagen) blootstelling of de letale en voortplantingseffecten van langdurige (tot 20 weken) blootstelling via de voeding. Als gevolg van de slechte correlatie tussen kortdurende en langdurige effecten, worden slechts langetermijnonderzoeken als geschikt voor CSA beschouwd. Het doel van een test op toxiciteit voor vogels is het verschaffen van gegevens die gebruikt kunnen worden voor de beoordeling van secundaire vergiftiging, als de CSA de behoefte aan een dergelijk 36 Deel B: Gevarenbeoordeling onderzoek aangeeft (in het bijzonder relevant voor stoffen met een potentieel voor bioaccumulatie en hoge toxiciteit voor zoogdieren). Men gaat ervan uit dat gegevens die verkregen zijn voor soorten die gebruikt worden in standaardtestmethoden representatief zijn voor alle soorten. Voedselonderzoeken verdienen de voorkeur, aangezien die het meest relevant zijn voor de te onderzoeken blootstellingsroute. (Zie punt R.7.10.18) B.6.3.8 Terrestrische toxiciteit Als gevolg van de complexiteit en diversiteit van het terrestrische milieu kan een alomvattende effectbeoordeling voor het gehele compartiment alleen verkregen worden door middel van een set beoordelingseindpunten die de volgende punten omvatten: (i) de verschillende routes via welke terrestrische organismen blootgesteld kunnen worden aan stoffen (d.w.z. lucht, voedsel, poriewater, bulkbodem) en (ii) de meest relevante taxonomische en functionele groepen terrestrische organismen (micro-organismen, planten, ongewervelde dieren, gewervelde dieren) die in potentie de effecten zullen ondervinden. De reikwijdte van de terrestrische effectbeoordeling onder de aangenomen REACH-verordening is beperkt tot bodemorganismen in enge zin, d.w.z. ongewervelde organismen die het grootste deel van hun leven in de bodem leven en blootgesteld worden aan stoffen via de bodemroute en volgens de eerdere praktijken van de milieurisicobeoordeling van nieuwe en bestaande stoffen in de EU. Informatie over de kortetermijntoxiciteit voor bodemorganismen moet overwogen worden voor stoffen ≥ 100 ton/jaar, tenzij directe en indirecte blootstelling onwaarschijnlijk is. Voor stoffen ≥ 1000 ton/jaar moet informatie over de langetermijntoxiciteit overwogen worden, afhankelijk van het resultaat van de CSA. De informatie over de toxiciteit voor terrestrische organismen wordt niet gebruikt voor indeling en etikettering en ook niet voor de PBT-beoordeling. Indien relevante blootstelling van het terrestrische milieu waarschijnlijk is, wordt dit compartiment afgewogen in de CSA. Verschillende typen informatie zijn relevant bij de beoordeling van terrestrische blootstelling en daaruit volgende toxiciteit voor bodemorganismen. Nuttige informatie omvat de chemische en fysische eigenschappen van stoffen en testsystemen, evenals beschikbare testgegevens (in vitro en in vivo) en resultaten van niet-testmethoden, zoals de evenwichtsverdelingmethode. (Zie punt R.7.11) 37 Deel B: Gevarenbeoordeling B.7 HET AFLEIDEN VAN NIVEAUS MET EN ZONDER DREMPELWAARDEN B.7.1 Karakterisering van dosis/concentratierespons voor de gezondheid van de mens B.7.1.1 Doel en hoofdpunten Onder REACH moeten fabrikanten, importeurs en downstreamgebruikers garanderen dat zij stoffen op zodanige wijze vervaardigen, op de markt brengen of gebruiken dat deze niet schadelijk zijn voor de gezondheid van de mens. Om dit te beoordelen, moet een vergelijking gemaakt worden tussen de verwachte blootstelling en de potentie van schadelijke effecten. Dit hoofdstuk geeft een kort overzicht hoe de potentie voor schadelijke effecten, d.w.z. 'de potentie' van de stof als een invoergegeven voor de risicokarakterisering (deel E) gekarakteriseerd wordt. Dit hoofdstuk heeft als doel om het proces en de concepten begrijpelijk te maken voor de niet-geïnformeerde lezer. Een uitgebreidere beschrijving wordt in hoofdstuk R.8 gegeven. Men dient zich ervan bewust te zijn dat het veel toxicologische expertise en ervaring vereist om de uitgebreide richtsnoeren voor het uitvoeren van een veiligheidsbeoordeling goed te begrijpen. Voor een alomvattende gevaren- en veiligheidsbeoordeling is informatie nodig betreffende de aanwezigheid en het gedrag en de verspreiding van de stoffen in het lichaam (toxicokinetiek, d.w.z. absorptie, distribution, metabolisme en excretie) en over de volgende eindpunten voor de gezondheid van de mens: acute toxiciteit, irritatie en corrosiviteit, sensibilisatie, toxiciteit bij herhaalde toediening, mutageniteit, kankerverwekkendheid en voortplantingstoxiciteit, evenals alle andere beschikbare informatie over de toxiciteit van de stof. Volgens REACH zijn de standaardeisen voor deze eindpunten afhankelijk van de hoeveelheidsklasse. Voordat er echter testen uitgevoerd worden om dergelijke gegevens te genereren, moet alle beschikbare informatie verzameld en beoordeeld worden, inclusief de correct verzamelde en gerapporteerde gegevens over de mens (zie punten R.3 en R.4). De beoordeling van deze gevareninformatie is gericht op het identificeren van de NOAEL (of een andere dosisdescriptor) voor de belangrijkste gezondheidseffecten en de onzekerheden rondom NOAEL. Vervolgens wordt een DNEL (afgeleide dosis zonder effect ) afgeleid door de NOAEL te delen door beoordelingsfactoren die onzekerheden weergeven (bijv. met betrekking tot extrapolatie tussen soorten en mensen). De DNEL geeft het maximale blootstellingsniveau weer waaraan mensen blootgesteld mogen worden. Indien er geen DNEL kan worden afgeleid, verlangt REACH dat er een kwalitatieve beoordeling uigevoerd wordt. Voor de eindpunten zonder drempelwaarde (bijv. kankerverwekkendheid zonder drempelwaarde) kan echter, als de gegevens dit toelaten, de ontwikkeling van een (semi)kwantitatieve referentiewaarde (DMEL=afgeleide dosis met minimaal effect) nuttig zijn (zie hieronder). Afbeelding B.7-1 illustreert de verschillende stappen van de kwantitatieve DNELprocedure. 38 Deel B: Gevarenbeoordeling Bepaal dosisdescriptoren (bijv. NOAEL’s) op basis van de beschikbare informatie en toxicologisch d k Wijzig zonodig de dosisdescriptor voor het juiste beginpunt Bereken de globale beoordelingsfactor op basis van de onzekerheden bij de beoordeling Ontwikkel DNEL door de dosisdescriptor te delen door de globale beoordelingsfactor Verricht risicokarakterisering (RC) voor elke afzonderlijke blootstellingsroute (en langetermijn/acuut/verschillende populaties) door de blootstelling te delen door de relevante DNEL; voor beheersing van het risico is een verhouding < 1 vereist Verricht, als het risico voor elke blootstellingsroute onder controle is, een RC, indien van toepassing, voor gelijktijdige blootstelling via alle blootstellingsroutes Afbeelding B-7-1: Illustratie van de verschillende stappen van de kwantitatieve risicobeoordeling voor de gezondheid van de mens voor eindpunten met drempelwaarde NB: Deze afbeelding betreft alleen de kwantitatieve risicokarakterisering. Hieronder en in deel E wordt verder aangegeven hoe deze aangevuld wordt met een kwalitatieve risicokarakterisering. Conclusies over de indeling en etikettering van de stof met betrekking tot de behoefte aan een beoordeling van de blootstelling en risicokarakterisering (RC) Eén doel van de gevarenbeoordeling voor de gezondheid van de mens is de indeling en etikettering van de stof volgens Richtlijn 67/548/EEG. Uit de hierboven beschreven gevarenbeoordeling voor de gezondheid van de mens per eindpunt kan geconcludeerd worden of de stof ingedeeld en of deze als gevaarlijk ingedeeld moet worden. In het geval de stof ingedeeld wordt, zijn een beoordeling van de blootstelling en risicokarakterisering vereist om te garanderen dat de met de geschatte blootstellingswaarden gepaard gaande risico's (voor alle feitelijke blootstellingsscenario's van de stof voor vervaardiging, benoemde toepassingen en levenscyclusfasen die daaruit voortkomen) beheerst worden. Indien mogelijk moeten DNEL’s afgeleid worden, ook voor niet-ingedeelde stoffen. B.7.1.2 Wettelijke eisen voor het vaststellen van DNEL’s B.7.1.2.1 Afleiding van DNEL Indien mogelijk moeten DNEL’s worden afgeleid voor alle te registreren stoffen die vervaardigd/ingevoerd/gebruikt worden in hoeveelheden van 10 ton of meer per jaar, als onderdeel van de beoordeling van de chemische veiligheid (CSA). DNEL’s moeten gedocumenteerd worden in het chemischeveiligheidsrapport (CSR). Als een beoordeling van de blootstelling en risicokarakterisering vereist zijn, moet de DNEL vervolgens: gebruikt worden in het risicokarakteriseringsdeel van de CSA, en gecommuniceerd worden in het veiligheidsinformatieblad (SDS). Met betrekking tot de afleiding van DNEL’s specificeert REACH onder andere dat het nodig kan zijn om verschillende DNEL’s te identificeren voor elke relevante populatie van mensen (bijv. 39 Deel B: Gevarenbeoordeling werknemers, consumenten en mensen die indirect via het milieu blootgesteld worden) en mogelijk voor bepaalde kwetsbare subpopulaties (bijv. kinderen, zwangere vrouwen) en voor verschillende blootstellingsroutes (oraal, dermaal, inhalatie) en voor uiteenlopende blootstellingsduur. Bij het vaststellen van de DNEL moet rekening gehouden worden met onzekerheden in de beoordeling (bijv. verschillen tussen soorten, verschillen in gevoeligheid tussen mensen en de kwaliteit van de database). De DNEL kan gezien worden als een 'globale' afgeleide dosis zonder effect voor een bepaalde blootstelling (route, duur, frequentie), waarbij rekening gehouden wordt met onzekerheden/variabiliteit in deze gegevens en de blootgestelde menselijke populatie. Voor blootstelling in de werkruimte kunnen er al grenswaarden voor beroepsmatige blootstelling (OEL’s) bestaan. Onder bepaalde omstandigheden kunnen OEL’s en/of de onderliggende informatie die gebruikt is voor het vaststellen van de OEL’s gebruikt worden voor het afleiden van DNEL’s. Verdere informatie is te vinden in aanhangsel R.8-13. De vergelijking tussen blootstelling en DNEL voor elke blootstellingsscenario biedt in principe een eenvoudig hulpmiddel voor risicokarakterisering, in het bijzonder voor downstreamgebruikers die de gevareninformatie niet tot hun beschikking hebben. Voor elk blootstellingsscenario kan het risico voor mensen als voldoende beheerst beschouwd worden als de blootstellingsniveaus de toepasselijke DNEL niet overschrijden. B.7.1.2.2 Als er geen DNEL afgeleid kan worden Het is niet altijd mogelijk om DNEL’s voor een eindpunt af te leiden. De meest voor de hand liggende gevallen zijn die waarbij testgegevens ontbreken, ofwel omdat er geen testen nodig zijn op basis van blootstellingsargumenten (zie hoofdstuk R.5 voor details), ofwel omdat testen technisch niet mogelijk was als gevolg van de eigenschappen van een stof. Belangrijker is dat dit ook van toepassing kan zijn als het effect van een stof uitgeoefend wordt via een werking zonder drempelwaarde (bijv. mutagenen en genotoxische kankerverwekkende stoffen). In dat geval gaat men er doorgaans van uit dat zelfs bij zeer lage blootstellingsniveaus de risico's niet uitgesloten kunnen worden. Dientengevolge kan er geen dosis zonder potentiële effecten worden vastgesteld; het effect van een stof uitgeoefend wordt via een werking met drempelwaarde maar de beschikbare gegevens het niet mogelijk maken de drempelwaarde op betrouwbare wijze te bepalen (bijv. sensibilisatie en irritatie). Als het niet mogelijk is een DNEL af te leiden, vereist REACH dat "een kwalitatieve beoordeling uitgevoerd wordt van de waarschijnlijkheid dat effecten vermeden worden bij implementatie van het blootstellingsscenario" in het risicokarakteriseringsdeel van de CSA. In de kwalitatieve benadering wordt de nadruk gelegd op de beoordeling van de geschiktheid van blootstellingsbeheersing in de desbetreffende menselijke populatie door andere informatie te gebruiken dan een DNEL om de potentie van het gezondheidseffect kwalitatief te beschrijven, deze beschrijving wordt vervolgens gebruikt voor het opstellen van blootstellingscenario’s met risicobeperkende maatregelen en operationele omstandigheden voor het beheersen van blootstellingen en aldus de risico's. Voor effecten zonder drempelwaarde (bijv. kankerverwekkende stoffen zonder drempelwaarde) kan het nuttig zijn om in deze kwalitatieve beoordeling een semikwantitatief element op te nemen, teneinde de waarschijnlijkheid van de vermeden effecten te beoordelen. In dergelijke gevallen en ervan uitgaande dat er gegevens beschikbaar zijn om dit mogelijk te maken, moet de registrant een DMEL (afgeleide dosis met minimaal effect) bepalen, d.w.z. een referentierisiconiveau dat als nauwelijks zorgwekkend voor een bepaald blootstellingsscenario wordt beschouwd. DMEL’s die volgens de richtsnoeren zijn afgeleid, moeten als een aanvaardbaar niveau van effecten beschouwd worden en er dient opgemerkt te worden dat het geen niveau is waarbij geen potentiële effecten mogelijk zijn, maar eerder een blootstellingsniveau dat 40 Deel B: Gevarenbeoordeling overeenkomt met een klein, mogelijk theoretisch, risico. Een DMEL is een aan het risico gerelateerde referentiewaarde die gebruikt moet worden voor een gerichte toepassing van risicobeperkende maatregelen. Er wordt nadrukkelijk op gewezen dat volgens de Carcinogenen- en mutagenenrichtlijn (2004/37/EG) blootstelling aan kankerverwekkende stoffen en mutagenen in de werkruimte vermeden/geminimaliseerd moeten worden voor zover dit technisch mogelijk is. Aangezien REACH geen voorrang heeft boven de Carcinogenen- en mutagenenrichtlijn moet de benadering voor blootstellingsbeheersing in de werkruimte in overeenstemming zijn met deze eis tot minimalisatie. De DMEL-benadering is bruikbaar bij het voorbereiden van de chemischeveiligheidsbeoordeling om de overblijvende/resterende waarschijnlijkheid van risico's in te schatten. Op basis van een dergelijke inschatting moet de registrant mogelijk de wijze waarop hij de stof gebruikt of het gebruik ervan aanbeveelt, verfijnen door herziening van de relevante voorlopige blootstellingsscenario(s) voor gebruik van de stof. B.7.1.3 Overzicht van de af te wegen aspecten bij de afleiding van DNEL’s / DMEL’s Op basis van de in REACH gegeven specificatie moeten verscheidene aspecten afgewogen worden bij de afleiding van DNEL’s. Daartoe is expertise noodzakelijk. Gegevenseisen - De afleiding van DNEL’s is vereist voor de CSA van chemische stoffen die vervaardigd/ingevoerd/gebruikt worden in hoeveelheden vanaf 10 ton/jaar. Voor de afleiding van DNEL’s moet alle beschikbare gevareninformatie geëvalueerd worden en, indien mogelijk, moeten dosisdescriptoren (N(L)OAEL, benchmarkdosis enz.) vastgesteld worden. De gegevens kunnen afkomstig zijn uit waarnemingen in onderzoeken met mensen, onderzoeken met proefdieren (bijv. uit toxiciteitsonderzoeken van 28/90 dagen naar herhaalde toediening), in-vitro-onderzoeken en bronnen zonder testen ((Q)SAR), read-across of chemische categorieën). Aangezien bij elke hogere hoeveelheidsklasse meer toxicologische informatie gevraagd wordt waarmee robuustere beoordelingen mogelijk zijn, moeten de DNEL’s voor elke hogere hoeveelheidsklasse opnieuw bepaald worden. Hetzelfde geldt als er nieuwe toxicologische informatie beschikbaar is. Onzekerheid/variabiliteit - REACH vereist dat verschillen tussen toxiciteitsgegevens (vaak verkregen uit dieronderzoeken) en de feitelijke blootstellingssituatie voor mensen behandeld worden, waarbij rekening gehouden wordt met de variabiliteit en onzekerheid binnen en tussen soorten. Om deze verschillen te behandelen, moeten beoordelingsfactoren toegepast worden. Deze corrigeren enkel voor onzekerheden/variabiliteit in de effectgegevens, niet voor blootstellingsonzekerheden. Populaties en routes – DNEL’s kunnen afgeleid worden voor werknemers (blootstelling via de huid en inhalatie) en voor de algemene populatie (consumenten en via het milieu; de huid, inademing en/of inslikken). Indien relevant kan het nodig zijn dat ook gecombineerde blootstellingen via verschillende routes beoordeeld worden. Onder bepaalde omstandigheden kan het ook nodig zijn om DNEL’s af te leiden voor bepaalde subpopulaties, d.w.z. voor een specifieke hogere gevoeligheid van kinderen. Duur van de blootstelling Afhankelijk van het blootstellingsscenario kan de blootstellingsduur variëren van een eenmalig incident tot een blootstelling gedurende een aantal dagen/weken/maanden per jaar of zij kan zelfs continu zijn (voor mensen die via het milieu blootgesteld worden). Aangezien de duur van de blootstelling vaak van invloed is op de mogelijke effecten, kan het nodig zijn DNELs af te leiden voor diverse blootstellingsperioden (DNEL long-term en DNEL acute ), waarbij de blootstellingsduur in het toxiciteitsonderzoek de blootstellingsduur in het blootstellingsscenario zo goed mogelijk benadert. Systemische en lokale effecten Afhankelijk van de stof kan het nodig zijn DNEL’s te bepalen voor systemische effecten, voor lokale (dermaal of inhalatie) effecten of voor beide. 41 Deel B: Gevarenbeoordeling Eenheden Schattingen van de blootstelling worden gewoonlijk uitgedrukt als externe waarden (d.w.z. hoeveelheid van de stof op de huid of concentratie in de ingeademde lucht). De DNEL moet derhalve standaard uitgedrukt worden als de corresponderende externe blootstellingswaarde. Relevante, externe dosiseenheden voor de DNEL zijn mg/persoon/dag (of mg/cm2 lichaamsoppervlak/dag), mg/kg lichaamsgewicht/dag en mg/m³ voor respectievelijk dermale, orale en inhalatieblootstelling. B.7.1.4 Hoe worden DNEL’s afgeleid? B.7.1.4.1 De dosisdescriptoren identificeren en vaststellen van de werkingswijze Als deel van de beoordeling van de toxiciteitsonderzoeken moeten dosisdescriptoren (bijv. NOAEL, NOAEC, BMD, LD50, LC50, T25) voor het betreffende eindpunt geïdentificeerd worden. Voor een specifiek eindpunt kan het mogelijk zijn dat gegevens van meer dan één relevant en geldig onderzoek beschikbaar zijn (bijv. in verschillende soorten, met verschillende duur) en dat meer dan één dosisdescriptor voor het eindpunt geïdentificeerd is. Aangezien niet op voorhand duidelijk is welk van deze dosisdescriptoren het meest relevant is voor de eindpuntspecifieke DNEL, kan het soms relevant zijn om DNEL’s voor meer dan een dosisdescriptor per eindpunt af te leiden voordat de laagste DNEL voor dat eindpunt gekozen wordt. Dit is afhankelijk van een deskundige beoordeling, die het gebruik van een bewijskrachtbenadering omvat. Een integraal deel van deze stap is de afweging van de werkingswijze. Als het effect van de stof uitgeoefend wordt via een werking met drempelwaarde, moet een DNEL afgeleid worden voor dat eindpunt op basis van de meest relevante dosisdescriptor. Als de beschikbare gegevens niet voldoende zijn voor het op betrouwbare wijze identificeren van de drempelwaarde en er aldus geen kwantitatieve dosisdescriptor en DNEL afgeleid kan worden, moet voor een kwalitatieve/semikwantitatieve benadering gekozen worden (zie punt B.7.1.6). Als het effect van de stof uitgeoefend wordt via een werking zonder drempelwaarde (bijv. genotoxische kankerverwekkende stoffen), draagt in principe elk blootstellingsniveau een risico en kan er dus geen dosis zonder effect worden vastgesteld. Voor deze effecten moet, zoals reeds vermeld in punt B.7.1.2.2, een DMEL afgeleid worden als onderdeel van de kwalitatieve benadering, als er gegevens zijn die dit mogelijk maken. Als de gegevens niet voldoende zijn voor het vaststellen van een DNEL of DMEL, moet de zuiver kwalitatieve beoordeling toegepast worden die onder punt B.7.1.6 wordt omschreven. Als een stof effecten heeft met en zonder drempelwaarden, moeten toch DNEL’s opgesteld worden en wel parallel aan de kwalitatieve benadering. B.7.1.4.2 Aanpassing van de relevante dosisdescriptoren per eindpunt voor een juist beginpunt In een aantal situaties zal de dosisdescriptor niet direct vergelijkbaar zijn met de beoordeling van de blootstelling in termen van blootstellingsroute, -eenheden en/of -dimensies. In deze situaties is het nodig de dosisdescriptor voor het drempelwaardeneffect (bijv. NOAEL) om te zetten naar een correct beginpunt (bijv. gecorrigeerde NOAEL) (punt R.8.4.2). Dit is van toepassing: 1) als er een verschil bestaat in biologische beschikbaarheid tussen proefdieren en mensen; 2) als de dosisdescriptor voor dieren voor een andere blootstellingsroute geldt dan de menselijke blootstelling (waardoor route-naar-route-extrapolatie nodig is); 3) als er verschillen zijn tussen de experimentele blootstellingsomstandigheden en die voor mensen; 42 Deel B: Gevarenbeoordeling 4) voor verschillen in volumes van de luchtwegen tussen proefdieren en mensen. B.7.1.4.3 Toepassing van beoordelingsfactoren op het gecorrigeerde beginpunt om eindpuntspecifieke DNEL(s) voor het relevante blootstellingspatroon te verkrijgen De volgende stap in de berekening van een DNEL is het behandelen van onzekerheden in de extrapolatie van experimentele gegevens naar de werkelijke blootstellingssituatie van mensen (punt R.8.4). Al deze onzekerheden/verschillen worden afzonderlijk behandeld door middel van beoordelingsfactoren. In de ideale situatie moet de waarde voor elke afzonderlijke beoordeling uitgaan van stofspecifieke informatie. Vaak moeten echter standaard beoordelingsfactoren gebruikt worden. De standaardbeoordelingsfactor voor verschillen tussen soorten betreft verschillen in gevoeligheid tussen proefdieren en mensen, waarbij de standaardaanname is dat mensen gevoeliger zijn dan proefdieren. Deze factor is niet nodig als er gegevens van mensen gebruikt worden als het beginpunt voor de risicokarakterisering. Mensen verschillen in gevoeligheid voor een toxische prikkel als gevolg van een veelvoud van biologische factoren, zoals genetisch polymorfisme, leeftijd, geslacht, gezondheidstoestand en voedingsstatus. Deze verschillen binnen soorten zijn bij mensen groter dan bij proefdieren waar vaker sprake is van inteelt. Daarom moeten waar nodig beoordelingsfactoren toegepast worden, die rekening houden met deze verschillen binnen een algemene populatie en een populatie van werknemers. Ook moet een beoordelingsfactor voor de verschillen in de experimentele blootstellingsduur en de duur van de blootstelling voor de populatie en het scenario gebruikt worden, waarbij rekening gehouden wordt met het feit dat a) doorgaans de experimentele NOAEL lager is voor langere blootstellingstijden en b) er andere en ernstigere schadelijke effecten kunnen optreden bij langere blootstellingstijden. De beoordelingsfactor voor het verband tussen dosis en respons moet rekening houden met het interval tussen doses in het experiment, de vorm en de helling van de dosis-responskromme (zeer ondiepe en zee steile krommen kunnen een beoordelingsfactor rechtvaardigen) en de mate en ernst van het effect dat bij de LOAEL waargenomen worden. Een beoordelingsfactor voor de kwaliteit van de totale database moet, indien gerechtvaardigd, toegepast worden ter compensatie van de potentiële resterende onzekerheden in de afgeleide DNEL. NOAEL’s (of andere dosisdescriptoren) die van alternatieve gegevens afgeleid zijn, bijv. invitrogegevens, (Q)SAR, read-across of chemische categorieën, verdienen daarbij speciale aandacht. De globale beoordelingsfactor wordt verkregen door middel van eenvoudige vermenigvuldiging van afzonderlijke beoordelingsfactoren. Om eindpuntspecifieke DNEL’s voor het relevante blootstellingspatroon (duur, frequentie, route en blootgestelde menselijke populatie) af te leiden, moet de globale beoordelingsfactor direct op de gecorrigeerde dosisdescriptor(en) toegepast worden en wel op de volgende wijze (met als voorbeeld NOAEL als de dosisdescriptor): Endpoint specific B.7.1.5 DNEL NOAELcorr NOAELcorr AF1 AF2 _ AFn Overall AF Afleiding van DMEL’s voor eindpunten zonder drempelwaarde Dit richtsnoer omschrijft twee (standaard) methoden die toegepast kunnen worden voor het afleiden van een DMEL (punt R.8.5). De lineaire benadering resulteert in wezen in DMEL-waarden die voor een levensduur het kankerrisico weergegeven dat als laag beschouwd wordt. De 'grote beoordelingsfactor' benadering resulteert op vergelijkbare wijze in DMEL-waarden die weinig reden tot bezorgdheid geven voor de volksgezondheid. Als het met de gegevens mogelijk is, kunnen geperfectioneerde methoden gebruikt worden voor het afleiden van een DMEL. De keuze voor dergelijke alternatieve methoden moet gemotiveerd worden. 43 Deel B: Gevarenbeoordeling B.7.1.5.1 De lineaire benadering Deze benadering voor het afleiden van een DMEL wordt in wezen gestuurd door de aanname van een lineair verband tussen dosis en respons voor tumorvorming en blootstelling. Dit element van de lineaire benadering wordt opgenomen in de beoordelingsfactor voor de extrapolatie van hoge naar lage dosis. De T25 (dosis die bij 25 % van de dieren tot tumoren leidt) moet als de standaarddosisdescriptor bij het beginpunt voor lineaire extrapolatie gebruikt worden. Indien nodig worden de relevante dosisdescriptor(en) gewijzigd om te corrigeren voor het beginpunt zoals hierboven beschreven voor de DNEL-afleiding, maar met de additionele afweging van de verschillen tussen beroeps- en levensduuromstandigheden. De beoordelingsfactoren moeten in principe zoals hierboven afgewogen worden, hoewel in de praktijk vaak slechts de beoordelingsfactor voor verschillen in metabolische snelheid (allometrische schaal) toegepast wordt (met uitzonderingen voor lokale tumoren en als er een inhalatieonderzoek als beginpunt gebruikt wordt voor het afleiden van de inhalatie-DMEL die uitgedrukt wordt als concentratie in de lucht). De voorgaande stappen (correctie van het beginpunt en toepassing van beoordelingsfactoren) moeten resulteren in de relevante (d.w.z. met betrekking tot route en absorptie) voor mensen equivalente dagelijkse levensduurdosis, HT25 ('Humane T25'). De extrapolatiestap van hoge naar lage dosis is de volgende stap om de DMEL te verkrijgen, d.w.z. een blootstellingsniveau dat beschouwd wordt als representatief voor een weinig zorgwekkend risiconiveau (waarbij rekening wordt gehouden met het feit dat voor kankerverwekkende stoffen zonder drempelwaarde een dosisniveau zonder kankerrisico niet kan worden vastgesteld). Als een benchmarkdosis (BMD10 – afgeleide dosis waarvan men aanneemt dat deze bij 10% van de dieren tumoren opwekt) als de dosisdescriptor gebruikt wordt, moet een iets grotere extrapolatiefactor gebruikt worden. Tabel B-7-1: Extrapolatiefactoren voor hoog naar laag dosisrisico die gebruikt worden voor het afleiden van een DMEL Standaardwaarde voor systemische tumoren Voor T25; voor BMD10 Extrapolatiefactoren voor hoog naar laag dosisrisico (HtLF) Hoge-naar-lage-dosis-extrapolatie Bij bijv.: - 10-5 risico - 10-6 risico 25 000; 10 000 250 000; 100 000 De DMEL (op basis van een T25 als beginpunt) voor bijv. een risico op kanker van één op 100 000 blootgestelden (10-5) wordt op de volgende wijze afgeleid: DMEL representing 10 5 risk T 25 corr T 25 corr AF1 _ HtLF AS 25000 'AF' (assessment factor) is de afkorting voor beoordelingsfactor en 'ALS' voor algometrische schaal. De details worden toegelicht in hoofdstuk R.8. Kankerrisiconiveaus van 10-5 en 10-6 kunnen als indicatief aanvaardbaar risiconiveau gezien worden bij het vaststellen van DMEL’s voor respectievelijk werknemers en de algemene populatie. B.7.1.5.2 De 'brede beoordelingsfactor' ("EFSA-benadering") Deze benadering ter karakterisering en beoordeling van kankerverwekkende risico's omvat de toepassing van diverse beoordelingsfactoren op het beginpunt in plaats van een lineaire extrapolatie van de dosisdescriptor en gebruikt de BMDL10 (onderste betrouwbaarheidsgrens van de BMD10) als voorkeursdosisdescriptor. De dosisdescriptor wordt, waar nodig, gemodificeerd en de gecorrigeerde dosisdescriptor wordt dan gedeeld door een totale beoordelingsfactor van respectievelijk 10 000 (voor de algemene populatie) of 5 000 (voor werknemers). 44 Deel B: Gevarenbeoordeling Zie hoofdstuk R.8 voor verdere details hoe deze globale grote beoordelingsfactoren afgeleid worden. De DMEL voor de algemene populatie via deze procedure wordt op de volgende wijze verkregen van een BMDL10 corr : DMEL B.7.1.6 BMDL10 corr BMDL10 corr AF1 AF2 _ AFn 10000 De kwalitatieve benadering als er geen dosisdescriptor beschikbaar is voor een eindpunt Als er geen betrouwbare dosisdescriptor voor een eindpunt vastgesteld kan worden, moet een kwalitatieve benadering gekozen worden. Dit kan van toepassing zijn voor acute toxiciteit, irritatie/corrosie, sensibilisatie en mutageniteit/kankerverwekkendheid. In deze situatie worden kwalitatieve indicaties voor de potentie van de stof gebruikt voor het opstellen van blootstellingsscenario's met risicobeperkende maatregelen en operationele omstandigheden ter beheersing van het risico. Deel E schetst een benadering waarbij het opstellen van het blootstellingscenario proportioneel gerelateerd wordt aan de aard en ernst van de gevaren. Hierbij gaat men uit van het principe dat bij de beheersing van risico's waarvoor geen DNEL-waarden afgeleid kunnen worden, deze risico's op zodanige wijze behandeld worden dat bij grotere gevaren de risicobeheersing strenger is (zie punt R.8.6 en deel E over risicokarakterisering voor verdere details). B.7.1.7 De belangrijkste gezondheidseffecten voor relevante blootstellingspatronen selecteren Na de afleiding van eindpuntspecifieke DNEL’s of DMEL’s en de kwalitatieve beschrijving van de eindpunten waarvoor geen DNEL/DMEL vastgesteld kunnen worden, worden de belangrijkste gezondheidseffecten en de corresponderende kritische DN(M)EL’s geselecteerd en/of wordt de kwalitatieve beschrijving van de potentie opgesteld (punt R.8.7 en deel E). Hieronder wordt kort ingegaan op de selectie van kritische DNEL/DMEL’s. Verdere details over de behandeling van eindpunten waarvoor geen DNEL/DMEL afgeleid kan worden, worden in hoofdstuk R.8 en deel E gegeven. De kritische DN(M)EL die gebruikt wordt voor de (semi-)kwantitatieve risicokarakterisering moet de laagste DN(M)EL zijn die verkregen is voor de relevante combinatie van populatie/route/blootstellingspatroon. De gekozen DNEL’s of DMEL’s worden vervolgens gebruikt voor blootstellingen die geassocieerd zijn aan de blootstellingsscenario's. Voor systemische langetermijneffecten kunnen vijf DN(M)EL’s relevant zijn (afhankelijk van de blootstellingsroutes en blootgestelde populaties). In de meeste gevallen zijn langetermijn-DNEL’s nodig voor dermale en inhalatieblootstellingsroutes voor weknemers. Daarnaast kunnen drie langetermijn-DNEL’s nodig zijn voor de algemene populatie (dermaal, oraal en/of inhalatie) als de stof aanwezig is in producten die beschikbaar zijn voor de consument of in het milieu komt en daar als een milieucontaminant aanwezig is. Voor sommige stoffen, met een potentie voor piekblootstellingen, kunnen de langetermijn-DNEL’s (die moeten overeenstemmen met gemiddeld bijv. een werkdag) niet een voldoende niveau van bescherming tegen acute systemische effecten garanderen, aangezien hoge kortetermijnblootstellingen significant hoger kunnen zijn dan de langetermijn-DNEL. Als vuistregel kan dit het geval zijn als de feitelijke piekblootstellingsniveaus significant hoger zijn dan de gemiddelde dagelijkse blootstellingen. In deze gevallen moet een DNEL acute vastgesteld en beoordeeld worden met betrekking tot de piekblootstellingsniveaus die mensen kunnen ervaren. Normaliter omvat dit een werknemer-DNEL acute voor inhalatie, maar dit kan ook van toepassing zijn op consumenten en theoretisch ook op andere blootstellingsroutes. 45 Deel B: Gevarenbeoordeling Voor zowel lokale acute als langetermijneffecten kan het nodig zijn dat DNEL’s vastgesteld worden voor werknemers en de algemene populatie die blootgesteld worden via de dermale en inhalatieroutes (d.w.z. vier lokale DNEL’s). 46 Deel B: Gevarenbeoordeling Tabel B-7-2: Samenvatting van de afleiding van een eindpuntspecifieke DNEL/DMEL Eindpunt Kwantitatieve dosisdescriptor1 (toepasselijke eenheid) of kwalitatieve beoordeling Lokaal effect2 Systemisch effect3 Gecorrigeerde dosisdescriptor (toepasselijke eenheid) Lokaal2 Toegepaste globale AF Systemisch3 Eindpuntspecifieke DNEL/DMEL (toepasselijke eenheid) 2 Lokaal Systemisch3 Eindpunt (……toxiciteit) - oraal - dermaal - inhalatie Selecteer de relevante populatie De eenheden zijn mg/m3 voor inhalatie; en mg/cm2 huid, mg/persoon/dag (bijv. berekend op basis van de gedeponeerde hoeveelheid per cm2 maal het feitelijk blootgestelde lichaamsoppervlak) of een maat van de concentratie voor dermale blootstelling 3 De eenheden zijn mg/m3 voor inhalatie en mg/kg lichaamsgewicht/dag voor orale en dermale blootstelling 1 2 Globaal omvat de (semi)kwantitatieve procedure het vaststellen van een dosisdescriptor op basis van beschikbare onderzoeken (kolom 2), het corrigeren ervan naar de geschikte eenheid (kolom 3), het berekenen van de globale beoordelingsfactor (kolom 4) en uiteindelijk het delen van de dosisdescriptor door de AF om de uiteindelijke DNEL/DMEL (kolom 5) te verkrijgen. Dit moet gedaan worden voor lokale en systemische effecten en voor de relevante blootstellingsroutes. Deel E omschrijft uitgebreid hoe kwantitatieve risicokarakterisering op basis van kwalitatieve en/of (semi)kwantitatieve dosis-responsinformatie uitgevoerd wordt. B.7.2 Voorspelde concentratie zonder effect (PNEC) voor het milieu Dit onderdeel omvat een inleidend deel dat de algemene principes van PNEC-afleiding schetst (punt B.7.2.1) gevolgd door een deel voor elk type PNEC-waarde dat afgeleid kan worden (punt B.7.2.2 tot B.7.2.7). B.7.2.1 Algemene principes voor afleiding van PNEC-waarden Doel Het afleiden van een voorspelde concentratie zonder effect voor lange- en/of kortetermijnblootstelling van een bepaald milieucompartiment (PNEC comp ). Achtergrond De PNEC is de maximale concentratie van een chemische stof in een compartiment waarbij onaanvaardbare effecten op het aquatische ecosysteem en de organismen daarin zeer waarschijnlijk niet op zullen treden tijdens lange- of kortetermijnblootstelling. De PNEC wordt idealiter afgeleid van toxiciteitsgegevens voor organismen die in het betreffende compartiment leven, waarbij de gegevens verkregen zijn door middel van methoden met labtesten of zonder testen. Als er geen experimentele gegevens beschikbaar zijn voor organismen van een bepaald compartiment (bijv. bodem) kan echter een PNEC-waarde geschat worden op basis van de resultaten van testen met in het water levende organismen. Feitelijk is de beschikbare informatie over de aquatische toxiciteit afhankelijk van de hoeveelheid stof die vervaardigd of ingevoerd wordt. Kenmerkend zijn er gegevens over kortetermijntoxiciteit beschikbaar voor organismen die 3 verschillende trofische niveaus/groepen organismen weergeven (algen, ongewervelde dieren, vis) als een stof in een hoeveelheid van meer dan 10 en 47 Deel B: Gevarenbeoordeling minder dan 100 ton/jaar vervaardigd of ingevoerd wordt, maar gegevens van andere groepen organismen of over langetermijntoxiciteit kunnen ook beschikbaar zijn. Voor hogere hoeveelheidsklassen zijn vaak meer gegevens beschikbaar (vgl. REACH, bijlage VII-X). Omdat de diversiteit in ecosystemen groot is en slechts weinig soorten in het laboratorium gebruikt worden, wordt het zeer waarschijnlijk geacht dat ecosystemen gevoeliger zijn voor de chemische stoffen dan afzonderlijke organismen in het lab. Daarom worden de resultaten van testen niet direct gebruikt voor de risicobeoordeling, maar als een basis voor extrapolatie van de PNEC. Er zijn extrapolatiemethoden ontwikkeld voor het schatten van PNEC-waarden voor chemische stoffen in aquatische en terrestrische milieus. Er bestaan twee verschillende typen extrapolatiemethode: beoordelingsfactormethoden en gevoeligheidsverdelingsmethoden. Beoordelingsfactormethoden Het algemene principe van deze methoden is dat het resultaat van een labtest gedeeld wordt door een geschikte beoordelingsfactor (AF). Hoe minder beschikbare gegevens, des te hoger de beoordelingsfactor. PNEC’s worden geschat door de laagste waarde voor de toxiciteit te delen door de relevante beoordelingsfactor. De resultaten van langetermijntesten (uitgedrukt als EC10/NOEC voor een subletale parameter) hebben de voorkeur boven die van kortetermijntesten (EC/LC 50 ), omdat dergelijke resultaten een realistischer beeld geven van effecten op de organismen tijdens hun gehele levenscyclus. Bij het bepalen van de grootte van deze beoordelingsfactoren moet een aantal aspecten afgewogen worden om te kunnen extrapoleren van labgegevens voor een enkele soort naar een ecosysteem met meerdere soorten. Deze aspecten omvatten: intra- en interlaboratoriumvariatie van toxiciteitsgegevens; variaties tussen en binnen soorten (biologische variantie); extrapolatie van korte- naar langetermijntoxiciteit; extrapolatie van laboratoriumgegevens naar veldeffecten. De gevoeligheidsverdelingsmethoden Als er voldoende informatie beschikbaar is voor een mathematische beschrijving van de verdeling van de gevoeligheid onder verschillende soorten, kan deze gebruikt worden voor het schatten van een lage blootstellingsconcentratie die beschermend werkt voor de meeste soorten in een ecosysteem. De gevoeligheidsverdelingsmethoden gaan uit van statistische berekeningen en vereisen experimenteel bepaalde NOEC-waarden voor een aantal testen (minimaal 10) met soorten uit verschillende taxonomische groepen (minimaal 8). Deze methoden hebben als doel de berekening van de concentratie, waarvan aangenomen wordt dat zij beschermend werkt tegen toxische effecten voor een bepaald percentage (bijv. 95%) van de soorten uit het ecosysteem. De aannamen en vereisten voor de gevoeligheidsverdelingsmethoden worden uitgebreid beschreven (punt R.10.3.1.3). Als de beschikbare gegevens niet voldoen aan deze eisen (wat meestal het geval is), worden de beoordelingsfactormethoden gebruikt. Derhalve worden de beoordelingsfactormethoden het meest gebruikt en worden alleen deze methoden in dit document beschreven. Uitgebreide informatie over de gevoeligheidsverdelingsmethoden is te vinden onder punt R.10.3.1.3. Beoordelingsstappen De kenmerkende benadering is het gebruik van de AF-methode. Aldus zijn de volgende beoordelingsstappen van toepassing: selecteer voor het milieucompartiment de belangrijkste onderzoeken voor elk trofisch niveau/groep organismen; 48 Deel B: Gevarenbeoordeling identificeer het meest gevoelige trofische niveau/de meest gevoelige groep organismen en binnen deze groep de soort met de laagste effectconcentratie; identificeer de toepasselijke beoordelingsfactor (AF) als een functie van de beschikbare informatie; deel de laagste effectconcentratie door de beoordelingsfactor om de PNEC comp te verkrijgen. Berekening Voor de bepaling van de PNEC kan de volgende algemene vergelijking gebruikt worden: PNEC comp Min{ECcomp} AF Invoer Parameter Beschrijving Bron Min{EC comp } De laagste geldige effectconcentratie voor Technisch Dossier [vgl. Art. 10, onder a vi organismen uit het compartiment, d.w.z. EC50 of en vii] LC50 voor kortetermijntoxiciteit of EC10/NOEC voor langetermijntoxiciteit, kenmerkend in [mg/L] of [mg/kg] AF Beoordelingsfactor, waarvan de grootte afhankelijk is van het type en de hoeveelheid beschikbare toxiciteitsinformatie Punt R.10.3.1 Parameter Beschrijving gebruik PNEC comp Voorspelde concentratie zonder effect voor het betreffende compartiment, kenmerkend in [mg/L] of [mg/kg] Risicobeoordeling Uitkomst B.7.2.2 Afleiding van PNEC voor zoet water Afhankelijk van de beschikbare toxiciteitsgegevens voor in het water levende organismen worden beoordelingsfactoren geselecteerd voor het extrapoleren van toxiciteitstesten bij een enkele soort naar een PNEC ter bescherming van organismen die in het aquatische compartiment leven. Er wordt onderscheid gemaakt tussen de volgende trofische niveaus voor het zoetwater- en zeemilieu: algen (primaire producenten); ongewervelde dieren Dafnia (primaire consumenten); vis (secundaire consumenten); andere soorten (bijv. ontleders). De specifieke beoordelingsfactoren die afhankelijk van de beschikbare ecotoxiciteitsgegevens gebruikt worden, worden onder punt R.10.3.1 gegeven. 49 Deel B: Gevarenbeoordeling Voorbeeld: Een dossier voor een stof die in hoeveelheden tussen 10 en 100 ton geproduceerd wordt (bijlage VIIIeisen) heeft de volgende ecotoxiciteitsgegevens Algen: Scenedesmus subspicatus EC50 (72 uur) = 10 mg/L Ongewervelde dieren: Dafnia magna EC50 (48 uur) = 1 mg/L Vis: Pimefales promelas EC50 (96 uur) = 0,8 mg/L In deze situatie zijn alleen kortetermijn-ecotoxiciteitsgegevens beschikbaar. Het meest gevoelige trofische niveau is de vis met een EC50(96 uur) = 0,8 mg/L (=min{EC hwater }). Volgens punt R.10.3.1.2 is de beoordelingsfactor (AF) die gebruikt moet worden als alleen kortetermijn-ecotoxiciteitsgegevens voor de drie trofische niveaus beschikbaar zijn 1000. De PNECwater = 0,8 / 1000 = 0,0008 mg/L = 0,8µg/L Indien afgifte met tussenpozen geïdentificeerd is voor een fase in de levenscyclus, hoeven alleen kortetermijneffecten afgewogen te worden voor de risicokarakterisering van die fase (alleen voor het aquatische compartiment). Afgifte met tussenpozen is gedefinieerd als "met tussenpozen, maar niet vaak optredend, d.w.z. minder dan eenmaal per maand en niet langer dan 24 uur" (punt R.16.2.1.5). Er moeten specifieke beoordelingsfactoren toegepast worden op de beschikbare kortetermijntoxiciteitsgegevens zoals gespecificeerd onder punt R.10.3.3. B.7.2.3 Afleiding van PNEC voor zeewater Er worden verschillende beoordelingsfactoren gebruikt voor de afleiding van PNEC voor zeewater. De grotere diversiteit van taxa in het zeemilieu, in vergelijking met zoet water, kan een grotere verdeling in gevoeligheid van soorten tot gevolg hebben. In de gevallen waar alleen gegevens voor zoetwater- of zoutwateralgen, -schaaldieren en -vis beschikbaar zijn, moet een grotere beoordelingsfactor toegepast worden dan voor de afleiding van PNEC water voor zoet water. Deze grotere beoordelingsfactor weerspiegelt de grotere onzekerheid in de extrapolatie. Indien gegevens beschikbaar zijn voor additionele mariene taxonomische groepen, bijvoorbeeld raderdiertjes, stekelhuidigen of weekdieren, zijn de onzekerheden in de extrapolatie kleiner en kan de grootte van de op een gegevensset toe te passen beoordelingsfactor verlaagd worden. De specifieke beoordelingsfactoren die toegepast moet worden, worden onder punt R.10.3.2.3 gegeven. B.7.2.4 Afleiding van PNEC voor sediment en bodem De PNEC sediment/soil kan op twee manieren afgeleid worden, afhankelijk van de beschikbare gegevens. Resultaten van testen met in sediment/bodem levende organismen; gebruik van de evenwichtsverdelingsmethode (equilibrium partitioning method - EPM) als er slechts toxiciteitsgegevens (resultaten van testen of methoden zonder testen) voor aquatische (pelagische) organismen beschikbaar zijn. De PNEC sediment/soil wordt meestal eerst afgeleid met behulp van de EPM en toxiciteitsgegevens voor in het water levende organismen, aangezien testen met in sediment/bodem levende organismen zelden beschikbaar zijn. Indien alleen gegevens voor in het water levende organismen beschikbaar zijn, wordt de PNEC sediment/soil geschat op basis van de aanname dat de gevoeligheid van pelagische en in sediment levende organismen vergelijkbaar is maar dat in sediment/bodem de beschikbaarheid van de stof lager is als gevolg van sorptie aan (de organische materie van) het 50 Deel B: Gevarenbeoordeling sediment/de bodem. Dit omvat het gebruik van verdelingsberekeningen, onder de aanname dat er een evenwicht bereikt is. De beschikbaarheid van gegevens voor in sediment levende organismen bepaalt of één of beide benaderingen toegepast moeten worden. Evenwichtsverdeling Als alleen gegevens van in het water levende organismen beschikbaar zijn, wordt de PNEC sediment/soil berekend uit de evenwichtsverdeling: vind de PNEC water of in het geval van zeesediment PNEC saltwater ; vind de Koc (hoofdonderzoek); gebruik de standaardkenmerken en omstandigheden van sediment; voer een berekening uit met onderstaande vergelijking: Voor de bepaling van de PNEC sediment voor het zoetwater- en mariene compartiment moet de volgende vergelijking gebruikt worden: PNECsediment (0,783 0,0217 K oc ) PNEC water De PNEC sediment is van toepassing voor standaardsediment op basis van recent bezonken gesuspendeerde vaste stoffen met 10% vaste stoffen en 10% organische koolstof. Voor de bepaling van de PNEC soil moet de volgende vergelijking gebruikt worden: PNECsoil (0.174 0.0104 Koc) PNEC water De PNEC soil is van toepassing voor standaardbodems met 60% vaste stoffen, 20% water en 20% lucht en met 2% organische koolstof in de vaste stoffen in de bodem. Beoordelingsfactormethode Als er gegevens voor in sediment of bodem levende organismen beschikbaar zijn, is de kenmerkende benadering de beoordelingsfactormethode zoals beschreven onder punt B.7.2.1 met gebruik van de beoordelingsfactoren die onder punt R.10.5.2.2 voor sediment en in R.10.6.2 voor bodem verschaft worden. B.7.2.5 Afleiding van PNEC voor afvalwaterzuiveringsinstallatie (STP) De PNEC micro-organisms is de maximale concentratie van een chemische stof in water waarbij het zeer onwaarschijnlijk is dat onaanvaardbare effecten bij de micro-organismen in afvalwaterzuiveringsinstallaties optreden, zelfs niet tijdens continue (lange termijn) blootstelling. De PNEC micro-organisms wordt normaliter afgeleid uit toxiciteitsgegevens voor micro-organismen in geactiveerd slib die verkregen zijn door middel van labtesten of door middel van methoden zonder testen. Daarbij gaat men ervan uit dat er resultaten van een test voor de remming van geactiveerde slibzuurstofhuishouding beschikbaar zijn. Andere gegevens kunnen beschikbaar zijn, zoals beschreven onder punt R.10.4. De beoordelingsfactoren die gebruikt worden voor de bepaling van de PNEC onder punt R.10.4.2 gegeven B.7.2.6 micro-organisms worden Afleiding van PNEC’s voor het luchtcompartiment Hoewel er geen gestandaardiseerde procedure bestaat, zijn er diverse opties beschikbaar voor de overweging van effectgegevens voor het luchtcompartiment (bijv. voor blootstelling van organismen aan gasvormige stoffen), aangezien zowel biotische als abiotische effecten afgewogen worden (zie punt R.10.7). 51 Deel B: Gevarenbeoordeling B.7.2.7 Afleiding van PNEC’s voor predatoren en toppredatoren Stoffen die bioaccumuleren en een slechte afbreekbaarheid hebben, kunnen in voedselketens accumuleren en uiteindelijk toxische effecten in roofvissen, -vogels en -zoogdieren (zogenaamde (top)predatoren) veroorzaken op hogere niveaus in de voedselketen, ook voor mensen. Dit effect wordt secundaire vergiftiging genoemd. In het bijzonder de opname via voedselketens die uiteindelijk secundaire vergiftiging tot gevolg heeft, moet afgewogen worden en er is een strategie voor de beoordeling van secundaire vergiftiging ontwikkeld. Deze houdt rekening met de PEC comp , de directe opname en de resulterende concentratie in het voedsel van levende organismen en de toxiciteit van de chemische stof voor zoodieren en vogels. Op basis hiervan worden de mogelijke effecten geschat voor de vogels en zoogdieren en in het milieu door opname via de voedselketen water/bodem → levende organismen → predator → toppredator (zoogdier of vogel). De lengte van de voedselketen is afhankelijk het betreffende compartiment. Aldus is het, als een stof potentieel bioaccumuleert en een slechte afbreekbaarheid heeft, nodig af te wegen of de stof in potentie ook toxische effecten kan veroorzaken bij accumulatie in hogere organismen. Deze beoordeling gaat uit van indelingen op basis van toxiciteitsgegevens voor zoogdieren, d.w.z. de indeling zeer toxisch (T+) of toxisch (T) of schadelijk (Xn) met ten minste één van de risicozinnen R48 "Gevaar voor ernstige schade aan gezondheid bij langdurige blootstelling", R60 "Kan de vruchtbaarheid schaden", R61 "Kan het ongeboren kind schaden", R62 "Mogelijk gevaar voor verminderde vruchtbaarheid", R63 "Mogelijk risico van schade aan het ongeboren kind", R64 "Kan schadelijk zijn via de borstvoeding". Als dit het geval is, moet een uitgebreide beoordeling van secundaire vergiftiging uitgevoerd worden. De beoordeling van secundaire vergiftiging vindt plaats volgens een gefaseerd proces. 1. Beoordeel de potentie tot bioaccumulatie van de stof. Verzamel informatie met betrekking tot BCF of Log K ow en afbreekbaarheid Vergelijk met de volgende criteria log K ow 3; of BCF 100; en er zijn geen verlichtende eigenschappen zoals snelle afbreekbaarheid of hydrolyse (halfwaardetijd korter dan 12 uur). biologische Ga naar de volgende stap als hieraan voldaan is. 2. Bereken de voorspelde concentratie zonder effect in voedsel (PNEC oral,predator ). De kenmerkende benadering beoordelingsstappen: is het gebruik van de AF-methode. De gebruikelijke Selecteer voor het milieucompartiment de hoofdonderzoeken uit de beschikbare orale toxiciteitsgegevens voor vogels of zoogdieren (d.w.z. verzamel gegevens uit toxiciteitsonderzoeken over de blootstelling via voedsel en orale blootstelling, bij voorkeur langetermijnonderzoeken die NOEC’s voor bijv. mortaliteit, voortplanting of groei vermelden). Als de toxiciteitsgegevens alleen als NOAEL gegeven worden, moeten deze NOAEL’s omgezet worden naar NOEC’s met behulp van conversiefactoren die afhankelijk zijn van de bestudeerde soort zoogdier of vogel. De conversiefactoren worden in tabel R.10-12 onder punt R.10.8 gegeven. Identificeer het hoofdonderzoek uit groepen organismen met de laagste effectconcentratie. 52 Deel B: Gevarenbeoordeling Identificeer het onderzoek dat de laagste LC50 Dit is TOX oral . bird , Identificeer de toepasselijke beoordelingsfactor (AF) als een functie van de beschikbare informatie. De beoordelingsfactoren worden onder punt R.10.8 gegeven. Deel de laagste effectconcentratie PNEC oral,predator te verkrijgen. door NOEC bird of NOEC mammal oplevert. de beoordelingsfactor om De volgende vergelijkingen kunnen gebruikt worden voor de afleiding van de PNEC oral,predator NOEC oral,predator NOAEL oral,predator CONVpredator PNEC oral,predator TOX oral,predator AForal,predator 53 de Deel B: Gevarenbeoordeling Invoer Parameter Beschrijving Bron PEC comp Voorspelde concentratie in waterige fase [Resultaat van schattingen van de blootstelling] log K ow Verdelingscoëfficiënt octanol/water Dossier NOAEL oral,predator De laagste geldige effectconcentratie uit toxiciteitsonderzoeken naar blootstelling via voeding of orale blootstelling bij vogels of zoogdieren, kenmerkend in [mg/kg lichaamsgewicht/dag] Dossier NOEC oral,predator De laagste geldige effectconcentratie uit toxiciteitsonderzoeken naar blootstelling via voeding of orale blootstelling bij vogels of zoogdieren, in [mg/kg voedsel] Dossier [of berekend uit NOAEL predator ] TOX oral,predator De laagste LC50 bird , NOEC bird of NOEC mammal Dossier [of NOEC oral,predator hierboven] AF oral,predator Beoordelingsfactor, waarvan de grootte afhankelijk is van het type en de hoeveelheid beschikbare toxiciteitsinformatie Tabel R.10-13 onder punt R.10.8.2 Parameter Beschrijving Gebruik PEC oral Voorspelde concentratie in prooi/voedsel, kenmerkend in [mg/kg] Risicobeoordeling voor secundaire vergiftiging PEC oral,predator Voorspelde concentratie zonder effecten van prooi/voedsel, kenmerkend in [mg/kg] Risicobeoordeling voor het bodemcompartiment Uitkomst 54 Deel B: Gevarenbeoordeling B.8 REIKWIJDTE VAN DE BEOORDELING VAN DE BLOOTSTELLING B.8.1 Achtergrond en doel van het hoofdstuk Artikel 14, lid 1 en lid 4, van REACH bepaalt dat een beoordeling van de blootstelling en vervolgens een risicokarakterisering uitgevoerd moeten worden voor te registreren stoffen die vervaardigd of ingevoerd worden in een hoeveelheid die gelijk is aan of groter dan 10 ton/jaar en indien de registrant in de gevarenbeoordeling concludeert dat een van de volgende punten van toepassing is: de stof voldoet aan de CLP-indelingscriteria voor een van de gevarenklassen of -categorieën die in bijlage I bij Verordening (EG) 1272/2008 (zie lijst 4 ) opgesomd worden; of de te beoordelen stof is een PBT of vPvB. Als op basis hiervan wordt besloten dat een blootstellings- en risicokarakterisering nodig zijn voor een stof, is de volgende stap het vaststellen van de reikwijdte van de beoordeling van de blootstelling. Volgens bijlage I van REACH moet de beoordeling van de blootstelling alle gevaren omvatten die conform hoofdstuk 1 tot 4 van bijlage I van REACH geïdentificeerd zijn. Voor alle duidelijkheid: dergelijke gevaren die een blootstellingsbeoordeling vergen komen in drie typen voor: gevaren waarvoor indelingscriteria bestaan en waarover informatie aanwezig is om vast te stellen of de stof voldoet aan de criteria en zodanig is ingedeeld; gevaren waarvoor indelingscriteria bestaan en met informatie over deze eigenschappen van de stof waaruit blijkt dat de stof weliswaar deze eigenschappen heeft, maar dat de effecten minder ernstig zijn dan de indelingscriteria, zodat de stof niet ingedeeld is; gevaren waarvoor momenteel geen indelingscriteria bestaan, maar waarover informatie aanwezig is die aantoont dat de stof dergelijke gevaarlijke eigenschappen heeft. Ter illustratie van de gevarenidentificatie, in het bijzonder voor de niet-ingedeelde gevallen, is het nuttig de OESO-definitie van gevarenidentificatie in overweging te nemen: de gevarenidentificatie moet de verschillende "typen en de aard van schadelijke effecten die een middel door een inherent vermogen kan veroorzaken in een organisme, systeem of (sub)populatie behandelen" 5 . Een schadelijk effect betekent "een verandering in de morfologie, fysiologie, groei, ontwikkeling, voortplanting of levensverwachting van een organisme, systeem of (sub)populatie die een storing van functionele vermogens, een verstoring van het vermogen tot compensatie voor additionele belastingen of een toename van de gevoeligheid voor andere invloeden tot gevolg heeft". 6 Bovendien specificeert REACH in bijlage I dat de beoordeling van de blootstelling rekening houdt met alle fasen van de levenscyclus van de stof als gevolg van de vervaardiging van de stof en de vastgestelde toepassingen. Voor elk levenscyclusfase moet de beoordeling alle blootstellingen omvatten die verband houden met de geïdentificeerde gevaren van de gevarenbeoordeling die uitgevoerd is als eerste deel van de hierboven beschreven chemische veiligheidsbeoordeling. 4 Gevarenklassen 2.1 tot 2.4, 2.6 en 2.7, 2.8 typen A en B, 2.9, 2.10, 2.12, 2.13 categorieën 1 en 2, 2.14 categorieën 1 en 2, 2.15 typen A tot F; 3.1 to 3.6, 3.7 schadelijke effecten op geslachtelijke functie en voorplanting of op de ontwikkeling, 3.8 andere effecten dan narcotische effecten, 3.9 en 3.10; 4.1 en 5.1. (Zie ook bijlage 1). 5 http://www.who.int/ipcs/publications/methods/harmonization/en/terminol_part-II.pdf OESO-definitie van gevarenidentificatie. 6 http://www.inchem.org/documents/harmproj/harmproj/harmproj1.pdf - OESO-definitie van schadelijke effecten (IPCS RISK ASSESSMENT TERMINOLOGY, 2004). 55 Deel B: Gevarenbeoordeling Het doel van de blootstellingsbeoordeling is een veilig gebruik van de stof. Aldus moeten de blootstellingscenario(‘s) die op basis van de beoordeling ontwikkeld zijn "risicobeheersing" voor de risico's van alle geïdentificeerde gevaren garanderen. Dit richtsnoer is bedoeld als ondersteuning van registranten bij het bepalen van de vereiste reikwijdte van de blootstellingsbeoordeling op basis van het resultaat van de gevarenbeoordeling voor de gezondheid van de mens en milieueffecten. Het gaat uit van de principes en reeds bestaande richtsnoeren uit andere hoofdstukken van het richtsnoer voor informatie-eisen en beoordeling van de chemische veiligheid (IR/CSA-richtsnoer). Dit richtsnoer behandelt niet de materie die in andere richtsnoeren aan de orde komt, zoals: blootstellingsargumenten voor het besluit tot vrijstelling of initiëren van registratiegegevens zoals aangegeven in bijlagen VIII tot X; de blootstellingseisen voor specifiek onderzoek op basis van de blootstelling aan de stof voor het vrijstellen van standaardinformatie-eisen volgens bijlage XI onderdeel 3 (zie Richtsnoer hoofdstuk R.5); de additionele reikwijdte van de beoordeling van de blootstelling voor stoffen die PBT- of vPvB-eigenschappen hebben (zie Richtsnoer hoofdstuk R.11); de presentatie in het chemischeveiligheidsrapport (CSR) van risicobeperkende maatregelen en de risicokarakterisering voor fysisch-chemische gevaren, aangezien de beoordeling voor deze gevaren andere principes volgt dan de beoordeling van de blootstelling aan toxicologische en ecotoxicologische gevaren. (Merk op dat er momenteel gewerkt wordt aan een overzicht van Richtsnoer hoofdstuk R.9 waarin dit punt behandeld wordt.) B.8.2 Algemene beginselen De gevarenbeoordeling voor de gezondheid van de mens en het milieu volgens bijlage I van REACH omvat de volgende stappen: 1. beoordeling van informatie gevarenidentificatie op basis van alle relevante beschikbare informatie 7 en vaststelling van de kwantitatieve relatie tussen de dosis (concentratie) en respons (effect) of een semikwantitatieve of kwalitatieve analyse, indien het eerst niet mogelijk is; 2. indeling en etikettering; 3. identificatie van PNEC’s en DNEL’s. Bedrijven die een registratiedossier voorbereiden en een chemische veiligheidsbeoordeling (CSA) uitvoeren, moeten de volgende besluiten nemen i) zijn beoordeling van de blootstelling en risicokarakterisering nodig en indien ja, i) wat is de vereiste reikwijdte van de beoordeling van de blootstelling. Aldus kan het resultaat van de gevarenbeoordeling tot een van de volgende scenario's leiden: 7 “Beschikbare informatie” betekent informatie waarover de registrant beschikt als hij voldaan heeft aan de in bijlagen VI tot XI beschreven informatie-eisen en als hij deze informatie geëvalueerd heeft. Afwegingen betreffende het gebruik en de blootstelling kunnen al relevant zijn voor het voldoen aan de informatie-eisen, bijv. voor het bepalen van de waarschijnlijke/onwaarschijnlijke blootstellingsroutes voor mensen of voor het bepalen of het waarschijnlijk is dat de bodem/sedimenten blootgesteld worden. Dergelijke afwegingen betreffende het gebruik en de blootstelling kunnen het identificeren van het te vermijden gebruik, van de te garanderen operationele omstandigheden om blootstelling uit te sluiten of de naar de klant te communiceren risicobeheersing omvatten. Ook kan kwantificatie van afgifte en blootstelling nodig zijn ter onderbouwing van de stelling dat er geen blootstelling is. 56 Deel B: Gevarenbeoordeling de stof voldoet niet aan de criteria voor een van de in bijlage I bij Verordening (EG) 1272/2008 omschreven gevarenklassen of -categorieën en wordt ook niet beoordeeld als zijnde een PBT/vPvB-stof: in dit geval is een beoordeling van de blootstelling niet verplicht; de stof voldoet aan de criteria voor ten minste een van de in bijlage I bij Verordening (EG) 1272/2008 omschreven gevarenklassen of -categorieën (fysisch, gezondheid of milieu) of wordt beoordeeld als zijnde een PBT/vPvB-stof: in dit geval is beoordeling van de blootstelling verplicht en moet voor alle standaardschattingen van de blootstelling zoals opgesomd in tabel 1 overwogen worden. Bovendien moet opgemerkt worden dat als een registrant de standaardinformatie-eisen aanpast op basis van blootstellingsoverwegingen volgens bijlage XI onderdeel 3 ("onderzoek op maat op basis van de blootstelling aan de stof"), een beoordeling van de blootstelling verplicht is om te voldoen aan de daarin vermelde voorwaarden. Zoals besproken onder punt B.8.1 is beoordeling van de blootstelling niet alleen beperkt tot de classificeerbare gevaren of schadelijke effecten die waargenomen worden bij doses/concentraties die indeling initiëren, maar moet zij alle gevaren omvatten die in stap 1 van de gevarenbeoordeling (beoordeling van informatie) geïdentificeerd zijn. Hieronder volgen enige voorbeelden van omstandigheden waarbij de beoordeling van de blootstelling ook de niet-ingedeelde gevaarlijke eigenschappen omvatten: de indelingscriteria zijn nog niet gedefinieerd voor een bepaald type gevaren (bijv. milieugevaren met betrekking tot bodem en sediment of lucht) 8 . Zelfs in afwezigheid van indelingscriteria kunnen gevaren geïdentificeerd zijn (bijvoorbeeld door waarneming van schadelijke effecten op in sediment of bodem verblijvende organismen); de gevaren zijn voorspeld met behulp van modellen, bijv. de evenwichtsverdelingmethode voor het screenen op potentiële risico's in het sediment- of bodemcompartiment op basis van de aquatische PNEC; de indelingscriteria zijn gedefinieerd (bijv. voor aquatische toxiciteit of chronische toxiciteit voor de gezondheid van de mens), maar op basis van relevante beschikbare informatie wordt geconcludeerd dat niet voldaan is aan de criteria en dus wordt de stof niet geclassificeerd als gevaarlijk voor een bepaald eindpunt (bijv. geen Specifieke doelorgaantoxiciteit als gevolg van herhaalde blootstelling [STOT-RE] tot 100 mg/kg/dag in een 90 dagen oraal onderzoek). Desalniettemin kunnen er schadelijke effecten waargenomen worden in de onderzoeken naar ecotoxiciteit of toxiciteit bij hogere concentraties of doses dan die welke indeling initiëren en deze moeten afgewogen worden in de gevarenbeoordeling en kunnen ook in de afleiding van een DNEL of PNEC resulteren. Op basis van de identificatie van de gevaren, de toegekende indeling en de afgeleide DN(M)EL en PNEC kan de registrant concluderen voor welke toxicologische effecten, blootstellingsroutes en milieubeschermdoelen een beoordeling van de blootstelling vereist is. B.8.3 Vaststellen of een beoordeling van de blootstelling vereist is Afbeelding 1 verschaft een overzicht van het besluitvormingsproces om te beslissen of een beoordeling van de blootstelling op basis van de verschillende resultaten van de gevarenbeoordeling vereist is. Als er aan geen van de indelingscriteria voldaan is en de registrant aantoont dat de stof niet voldoet aan de criteria om als PBT of vPvB beschouwd te worden, is er helemaal geen beoordeling van de blootstelling verplicht. Als voldaan wordt aan de indelingscriteria voor welk type gevaren dan ook of als de stof beoordeeld wordt als zijnde PBT of vPvB moet de registrant de toepasselijke reikwijdte van de beoordeling van de blootstelling voor de gezondheid van de mens en voor het milieu vaststellen. 8 Zie eindpuntspecifieke richtsnoeren voor bodem- en sedimentorganismen, planten die via de lucht blootgesteld worden, STP-organismen en predatoren via de voedselketen, evenals beoordeling van de potentie tot ozonvorming, eutrofiëring en verzuring en eventuele andere relevante milieugevaren (IR/CSR-richtsnoer hoofdstuk R.7). 57 Deel B: Gevarenbeoordeling Afbeelding B-8-1: Overzicht van het besluitvormingsproces om te beslissen of uitvoering van een beoordeling van de blootstelling voor de gezondheid van de mens en het milieu vereist is 58 Deel B: Gevarenbeoordeling B.8.4 Reikwijdte van de beoordeling van de blootstelling Tabel 1 verschaft een overzicht van de reikwijdte van een beoordeling van de blootstelling zoals voorgesteld in hoofdstukken R.8, R.10 en R.16 van het IR/CSA-richtsnoer. In een standaardbeoordeling kunnen tot wel 35 blootstellingsschattingen bestudeerd worden, deze 9 worden in tabel 1 weergegeven . De registrant kan echter vastgesteld hebben dat een aantal typen gevaren of blootstellingsroutes niet relevant zijn voor de stof (bijv. afwezigheid van acute schadelijke effecten voor alle routes) en aldus kan de corresponderende beoordeling van de blootstelling weggelaten worden afhankelijk van het resultaat van de gevarenbeoordeling. Andere beoordelingen van de blootstelling kunnen verder gedifferentieerd worden (bijv. voor gevoelige werknemer- of consumentenpopulaties of -subpopulaties). Tabel B-8-1: Beoordeling van de blootstelling – overzicht Onderdeel van de gevarenbeoordeling Doelgroep Blootstellingsroute of milieucompartiment Type effect Potentieel aantal blootstellingsr amingen Gezondheid van de mens Werknemer Inhalatie Acuut en chronisch, lokaal en systemisch 4 Dermaal 1 Ogen Consument Acuut en chronisch, lokaal en systemisch Inhalatie Dermaal Milieu 4 4 1 Ogen Mens via milieu 4 Oraal Acuut en chronisch, lokaal en systemisch 4 Inhalatie Chronisch systemisch 1 Oraal (voedsel en drinkwater) 1 Water, pelagisch (zoet water, marien) 2 Watersedimenten (zoet water, marien) 2 Aquatische voedselketen (zoetwaterpredator, mariene predator, mariene toppredator) 3 Afvalwaterbehandeling 1 Lucht 10 1 Bodem (landbouwkundig) 1 Bodem voedselketen 1 Aantal standaardramingen voor blootstellingsbeoordeling 35 Op basis van de beoordeling van de beschikbare gevareninformatie voor een stof kan besloten worden of een beoordeling van de blootstelling voor een specifieke doelgroep, type effect en duur van blootstelling en een daarop volgende risicokarakterisering volgens bijlage I bij REACH nodig is. Afbeeldingen 2 en 3 bieden het diagram voor het systematisch doorlopen van de eisen voor de blootstellingsbeoordeling op basis van de resultaten van de gevarenbeoordeling voor de 9 Voor het milieu is de lijst met beschermingsdoelen aangepast aan de CSR-indeling zoals die met het Hulpmiddel voor de beoordeling en rapportage van de chemische veiligheid (Chesar) van ECHA gegenereerd wordt. Schattingen van blootstelling voor grasland en grondwater (terrestrisch ecosysteem) worden hier niet specifiek genoemd aangezien het geen beschermdoelen op zich zijn maar zij alleen nodig zijn voor het vaststellen van de blootstelling van mensen via het milieu. 10 Dit betreft bijvoorbeeld effecten op hogere planten of invloed op de ozonlaag. 59 Deel B: Gevarenbeoordeling gezondheid van de mens en het milieu. Deze schema's beginnen met de ingedeelde gevarenklasse voor de stof en de daaraan gerelateerde beoordeling van de blootstelling. Daarnaast dient de registrant te overwegen: of er schadelijke effecten waargenomen zijn in onderzoeken die bij de hoogste praktisch en biologisch relevante concentratie voor toxicologische eindpunten uitgevoerd zijn, bijv. volgens OESO- en EU-richtlijnen (bijv. 1000 mg/kg/d in OESO-richtlijn als een grenswaarde voor een 90-dagen onderzoek naar orale toxiciteit); of er schadelijke effecten waargenomen zijn in onderzoeken die bij de hoogste praktisch en biologisch relevante concentratie voor milieutoxiciteit uitgevoerd zijn, bijv. volgens OESO- en EU-richtlijnen (bijv. 100 mg/l in OESO-richtlijn als een grenswaarde voor acute aquatische toxiciteit), waarbij rekening wordt gehouden met de eigenschappen van de stof die het gedrag en de verspreiding van de stof in het milieu bepalen. Als er geen schadelijke effecten waargenomen zijn in onderzoeken bij de geteste hoogste aanbevolen concentraties/doses, geeft dit normaliter aan dat er geen gevaren geïdentificeerd zijn en dat er geen DNEL of PNEC afgeleid kan worden 11 en dat er aldus geen beoordeling van de blootstelling voor die blootstellingsroute, dat type effect of beschermdoel nodig is. Als het onderzoek niet uitgevoerd werd volgens de standaard EU- of OESO-richtlijn en schadelijke effecten waargenomen zijn (in het bijzonder als de dosisniveaus waarbij effecten waargenomen worden slechts iets hoger zijn dan de grensdosis in een OESO-richtlijn voor dat eindpunt) moet de registrant ofwel motivering verschaffen voor het buiten beschouwing laten van de effecten (bijv. omdat zij niet biologisch relevant zijn), ofwel een beoordeling van de blootstelling uitvoeren zoals voor elk ander geïdentificeerd gevaar. B.8.4.1 Reikwijdte van beoordeling van de blootstelling met betrekking tot toxicologische gevaren voor de gezondheid van de mens Afbeelding 2 geeft een schema weer voor het systematisch doorlopen van de eisen voor de blootstellingsbeoordeling voor de verschillende menselijke populaties, routes, typen effecten en blootstellingsduur. Dit schema gaat uit van de in deel E (Risicokarakterisering) en hoofdstuk R.8 (Dosis [Concentratie]-Respons voor de Gezondheid van de mens) van het IR/CSA-richtsnoer beschreven principes. Merk op dat om risicokarakterisering voor de mens via het milieu mogelijk te maken, er systematisch blootstellingsramingen voor de verschillende milieucompartimenten nodig zijn als er een DNEL afgeleid wordt voor systemische langetermijnblootstelling via inhalatie en orale routes voor de algemene populatie. Voor zowel werknemers als consumenten hoeft geen kortetermijn- of langetermijnbeoordeling van de blootstelling uitgevoerd te worden als er geen schadelijke effecten waargenomen zijn voor de relevante eindpunten voor de gezondheid van de mens. Ook de beoordeling van de blootstelling van de mens via het milieu (voedsel, drinkwater en omgevingslucht) kan in dit geval weggelaten worden. 11 NB: Niet altijd van toepassing voor milieugevaren van stoffen met lage oplosbaarheid in water. Ernstige (eco)toxicologische effecten (bijv. mortaliteit) die waargenomen worden bij doses iets boven de grensdosis vergen toch een beoordeling van de blootstelling. 60 Deel B: Gevarenbeoordeling Afbeelding B-8-2: Overzicht van het besluitvormingsproces om de vereiste reikwijdte van de blootstellingsbeoordeling met betrekking tot de gezondheid van de mens vast te stellen 61 Deel B: Gevarenbeoordeling B.8.4.1.1 Ingedeelde acute gevaren Aanhangsel 2 bevat een tabel met de indelingen die kunnen resulteren in een noodzakelijke beoordeling met betrekking tot kortdurende blootstelling. Als een kortetermijn-DNEL beschikbaar is 12 moet een corresponderende kortetermijnbeoordeling van de blootstelling uitgevoerd worden met dezelfde referentieperiode als de DNEL (bijv. 15 minuten voor werknemers) om kwantitatief aan te tonen dat deze DNEL niet overschreden wordt. Als er geen DNEL beschikbaar is, is een kwalitatieve risicokarakterisering noodzakelijk die onderbouwt dat de in het blootstellingsscenario beschreven risicobeperkende maatregelen de kortetermijnblootstelling voldoende minimaliseren/voorkomen. Mogelijke onomkeerbare/ernstige schadelijke effecten als gevolg van een kortetermijnblootstelling moeten speciale aandacht krijgen. Bij de voortplantingstoxiciteit kan zelfs een eenmalige kortetermijnblootstelling deze onomkeerbaar verstoren. Een specifieke zorg kan het gevolg zijn van ingedeelde en niet-ingedeelde ontwikkelingstoxiciteitseffecten die gerelateerd zijn aan of veroorzaakt worden door een kortetermijnblootstelling. Een eenmalige kortetermijnblootstelling tijdens een kwetsbaar moment van de embryo- en/of foetusontwikkeling kan in een misvorming of in andere ontwikkelingsstoornissen resulteren. Om het risico van deze schadelijke effecten te beheersen, moet gegarandeerd worden dat de geschatte of gemeten kortetermijnblootstelling de dagelijkse DNEL voor voortplantingstoxiciteit niet overschrijdt. Daarom wordt aanbevolen dat in gevallen waarbij een voortplantings-DNEL vastgesteld is, de beoordeling van de blootstelling zowel de kortetermijn- als de langetermijnblootstelling omvat voor het niveau en de frequentie van de blootstelling. B.8.4.1.2 Ingedeelde langetermijngevaren Aanhangsel 3 bevat een tabel met de indelingen die kunnen resulteren in een noodzakelijke beoordeling met betrekking tot langdurige blootstelling. Als er een DNEL beschikbaar is moet de beoordeling van de blootstelling kwantitatief aantonen dat de langetermijn-DNEL niet overschreden wordt door de gemiddelde blootstelling over een werkdag of een consumentendag. Als er geen DNEL beschikbaar is, is een kwalitatieve risicokarakterisering vereist die onderbouwt dat de in het blootstellingsscenario beschreven risicobeperkende maatregelen de blootstelling voldoende minimaliseren/voorkomen. B.8.4.1.3 Niet ingedeelde gevaren Naast de ingedeelde gevaren moet de registrant ook schadelijke effecten in overweging nemen die niet tot indeling leiden. Als niet voldaan wordt aan de criteria voor indeling van de geïdentificeerde gevaren, kan wellicht nog een DNEL worden afgeleid. In dat geval wordt een beoordeling van de blootstelling verlangd (zie gevallen c) en d) hieronder). Als een stof niet voldoet aan de criteria voor indeling en er geen DNEL afgeleid kan worden, kunnen er toch gevaren zijn, zodat de registrant het niveau en type van de geïdentificeerde gevaren moet afwegen en de in het blootstellingsscenario beschreven gebruikscondities in een kwalitatieve risicokarakterisering moet motiveren (zie gevallen a) en b) hieronder). Hieronder volgen enige voorbeelden, maar in de praktijk kunnen ook andere gevallen voorkomen: geval a): bewijs uit gegevens over de mens, structuuralarmsignalen en/of indeling op huid sensibilisatie kan suggereren dat de stof luchtwegensensitiserende eigenschappen kan hebben, maar de informatie is niet duidelijk genoeg om te voldoen aan de indelingscriteria. NB: Er kunnen beperkte gegevens zijn over deze soorten effecten waarvoor geen standaardinformatieeis in REACH bestaat. Derhalve kan in deze gevallen het bestaande bewijs tot de conclusie leiden dat er een gevaar is en dat dus een beoordeling van de blootstelling nodig is; 12 Beschikbare grenswaarden voor beroepsmatige blootstelling (OEL’s) waarmee rekening gehouden moet worden, indien van toepassing. 62 Deel B: Gevarenbeoordeling geval b): bewijs dat de stof schadelijke effecten in de luchtwegen kan hebben, bijv. uit acute onderzoeken naar lokale irritatie, in afwezigheid van geschikte inhalatietoxiciteitsgegevens met herhaalde doses ter beoordeling van dit eindpunt; geval c): waargenomen effecten die niet tot indeling voor toxiciteit bij herhaalde toediening leiden, maar niettemin als schadelijk beschouwd worden, zoals ernstige effecten die pas optreden bij blootstellingniveaus boven de grenswaarde voor toxiciteit bij herhaalde toediening; geval d): andere waargenomen schadelijke effecten waarvoor een DNEL afgeleid kan worden, maar die niet tot indeling leiden. B.8.4.2 Reikwijdte van de blootstellingsbeoordeling met betrekking tot milieugevaren 13 Afbeelding 3 illustreert het milieubeschermingsdoelen. besluitvormingsproces bij de blootstellingsbeoordeling voor Voor ecotoxicologische eigenschappen gaat het besluitvormingsproces waarin milieubeschermingsdoelen in de beoordeling van de blootstelling behandeld worden uit van de principes die reeds in hoofdstukken R.10 en R.16 van het IR/CSA-richtsnoer gedefinieerd zijn. Voor de overweging of een beoordeling van de blootstelling nodig is met betrekking tot secundaire vergiftiging kunnen de onder punt B.7.2.7 van het IR/CSA-richtsnoer verschafte criteria toegepast worden. Het volgende hoofdstuk legt specifieke nadruk op de beoordeling van de blootstelling en risicokarakterisering voor slecht in water oplosbare stoffen. Er wordt verwezen naar de principes en schema's die in de geïntegreerde teststrategieën voor water, bodem en sedimenten (ITS) gedefinieerd zijn, zoals beschreven in hoofdstuk 7b en 7c van het IR&CSA-richtsnoer. 13 NB: Dit richtsnoer is niet van toepassing op metalen. 63 Deel B: Gevarenbeoordeling Afbeelding B-8-3: Overzicht van het besluitvormingsproces om de vereiste reikwijdte van de blootstellingsbeoordeling met betrekking tot het milieu vast te stellen. 64 Deel B: Gevarenbeoordeling B.8.4.2.1 Ingedeelde gevaren Aanhangsel 4 bevat een tabel met de indelingen die een beoordeling van de milieublootstelling nodig maken. Voor stoffen die zijn ingedeeld als schadelijk, giftig of zeer giftig voor in het water levende organismen (H412, H411, H410 en H400) kan een aquatische PNEC worden afgeleid. Onder deze omstandigheden zijn er niet-ingedeelde gevaren voor het sediment- en bodemcompartiment omdat de toxiciteit voor in het water levende organismen gebruikt wordt als een indicator voor bezorgdheid betreffende de sediment- en bodemorganismen en wordt een verkennende 14 risicokarakterisering uitgevoerd met gebruik van de evenwichtsverdelingmethode (EPM) om PNEC’s af te leiden voor sediment en bodem. Aldus is kwantitatieve beoordeling van de blootstelling, d.w.z. afleiding van PEC’s, verplicht voor de compartimenten water, sediment en bodem. Van stoffen met als enige milieu-indeling 'Kan langdurige schadelijke gevolgen voor in het water levende organismen hebben' (H413) is vastgesteld dat ze persistent zijn in het aquatische milieu op basis van test- of andere gegevens. Er zijn ook potentiële gevaren voor deze stoffen voor de sediment- en bodemcompartimenten omdat deze stoffen de potentie hebben tot biologische accumulatie in alle organismen en ook tot persistentie in sediment en bodem. Aldus is beoordeling van de blootstelling verplicht voor de milieucompartimenten water, sediment en bodem en kan deze kwantitatief of kwalitatief zijn. Van PBT- en vPvB-stoffen is vastgesteld dat zij persistent en bioaccumulatief zijn (en de eerste ook toxisch) in het milieu als geheel. Aldus is een kwalitatieve beoordeling van de blootstelling verplicht voor de compartimenten water, sediment en bodem. B.8.4.2.2 Niet-ingedeelde gevaren Als er ecotoxiciteitsgegevens zijn die effecten aantonen bij in het water levende organismen, maar de stof niet ingedeeld is als gevaarlijk voor het aquatische milieu, kan niettemin een aquatische PNEC afgeleid worden die aldus een gevaar voor het aquatische milieu aangeeft. Onder deze omstandigheden zijn er ook niet-ingedeelde gevaren voor het sediment- en bodemcompartiment omdat de toxiciteit voor in het water levende organismen gebruikt wordt als een indicator voor bezorgdheid betreffende de sediment- en bodemorganismen en wordt een verkennende 15 risicokarakterisering uitgevoerd met behulp van de evenwichtsverdelingmethode (EPM) om PNEC’s af te leiden voor sediment en bodem. Aldus is kwantitatieve beoordeling van de blootstelling, d.w.z. afleiding van PECs, verplicht voor de compartimenten water, sediment en bodem. Als er ecotoxiciteitsgegevens in sedimentorganismen zijn die effecten aantonen, kan een sediment-PNEC afgeleid worden en bestaan er gevaren voor dit compartiment. Aldus is een beoordeling van de blootstelling voor sediment verplicht. Als er ecotoxiciteitsgegevens in bodemorganismen zijn die effecten aantonen, kan een bodemPNEC afgeleid worden en bestaan er gevaren voor dit compartiment. Aldus is een beoordeling van de blootstelling voor bodem verplicht. Effecten op afvalwaterzuiveringsinstallaties kunnen normaliter samen met de risicokarakterisering voor water beoordeeld worden. 14 Bij ontbrekende informatie uit bodem- en sedimentonderzoeken kunnen PNEC’s voor deze beschermdoelen afgeleid worden uit informatie over de aquatische toxiciteit op basis van de evenwichtsverdelingmethode (zie hoofdstuk R.10.5.2.1 en R.10.6.1 van het IR&CSA-richtsnoer). De evenwichtsverdelingmethode kan onder volgende voorwaarden toegepast worden: er is geen specifiek werkingsmodus voor de adsorptie op sedimenten; de stof is niet zeer adsorptief; de adsorptie wordt niet gedreven door andere factoren dan log Kow; er zijn geen experimentele bodem- en sedimentonderzoeken beschikbaar die aantonen dat er geen effecten te verwachten zijn; raadpleeg voor het toepassen van de EPM op stoffen met een log Pow >5 IR&CSA-richtsnoer deel E.4.3.3. 15 Zie voetnoot 12. 65 Deel B: Gevarenbeoordeling Er zijn gevallen waarin beoordeling van de blootstelling nodig is onder andere omstandigheden, bijv. om secundaire vergiftiging te beoordelen of voor stoffen met een gevaar voor de lucht. Dit moet voor elk geval afzonderlijk door de risicobeoordelaar besloten worden. B.8.5 Typen blootstellingsbeoordelingen en risicokarakterisering Het resultaat van de gevarenbeoordeling bepaalt de soort blootstellingsbeoordeling en risicokarakterisering. B.8.5.1 Gezondheid van de mens In tabel 2 zijn de blootstellingsbeoordelingen samengevat die noodzakelijk kunnen zijn voor de gezondheid van de mens. Deze tabel is opgenomen ter illustratie van het verband tussen de reikwijdte van de beoordeling en de risicokarakterisering en -beheersing (zie het IR/CSA-richtsnoer voor verdere informatie). In de tabel wordt de reikwijdte van de beoordeling van de blootstelling (d.w.z. blootstellingsroutes en type effecten) gecombineerd met het type vereiste risicokarakterisering (d.w.z. kwantitatief of kwalitatief) en het corresponderende risicobeheersingsdoel (d.w.z. blootstelling beperken tot een RCR<1 of minimalisatie van blootstelling). De linkerkolom in tabel 2 geeft aan of er gevaren vastgesteld zijn op basis van waargenomen effecten. De volgende twee kolommen maken vervolgens onderscheid tussen de verschillende typen classificeerbare effecten en geven aan of er DNEL’s afgeleid kunnen worden of niet. Een "nee" in de DNEL-kolom geeft aan dat het voor het waargenomen effect vanwege de beschikbare gegevens of de aard van het effect niet mogelijk is een dosisdescriptor vast te stellen en dat het aldus niet mogelijk is een "dosis zonder effect" af te leiden. Dit resultaat bepaalt vervolgens het type risicokarakterisering (kwantitatief of kwalitatief), het doel van de risicobeheersing (blootstelling beperken tot een dosis zonder effect of blootstelling minimaliseren) en het vereiste type blootstellingsschatting (een gemiddelde blootstelling over een dag en/of kortetermijnblootstelling tijdens een eenmalige gebeurtenis). Als er geen DNEL kan worden afgeleid, kunnen nog wel (semi)kwantitatieve beoordelingselementen noodzakelijk zijn. Er kan bijvoorbeeld een afgeleide dosis met minimaal effect (DMEL) beschikbaar zijn die vergeleken kan worden met schattingen van de "geminimaliseerde blootstelling". In afwezigheid van een DMEL moet de registrant schattingen van de blootstelling voorleggen als ondersteunend bewijs voor de effectiviteit van de in de blootstellingsscenario beschreven risicobeperkende maatregelen. 66 Deel B: Gevarenbeoordeling Tabel B-8-2: Typen blootstellingsbeoordelingen en risicokarakterisering voor de gezondheid van de mens Gevaren vastgesteld Voldaan aan indelingscriteria 16 DNEL kan afgeleid worden Risicobeheersing heeft tot doel: Schatting van de blootstelling Type risicokarakterisering Ja Acuut lokaal Ja Blootstelling voor specifieke route beperken tot RCR < 1 Vereist voor kortetermijnblootstelling Kwantitatief Ja Acuut lokaal Nee Blootstelling voor specifieke route minimaliseren In potentie ondersteunend bewijs nodig Kwalitatief of semikwantitatief Ja Acuut systemisch Ja Gecombineerde blootstelling beperken tot RCR < 1 Vereist voor kortetermijnblootstelling Kwantitatief Ja Acuut systemisch Nee Blootstelling voor alle routes minimaliseren In potentie ondersteunend bewijs nodig Kwalitatief of semikwantitatief Ja Chronisch lokaal Ja Blootstelling voor specifieke route beperken tot RCR < 1 Vereist voor gemiddelde blootstelling per dag Kwantitatief Ja Chronisch lokaal Nee Blootstelling voor specifieke route minimaliseren In potentie ondersteunend bewijs nodig Kwalitatief of semikwantitatief Ja Chronisch systemisch Ja Gecombineerde blootstelling beperken tot RCR < 1 Vereist voor gemiddelde blootstelling per dag Kwantitatief Ja Chronisch systemisch Nee Blootstelling voor alle routes minimaliseren In potentie ondersteunend bewijs nodig Kwalitatief of semikwantitatief Ja Nee Ja Ja Nee Nee Als de geïdentificeerde gevaren niet tot een indeling leiden, moet voor de type effecten en blootstellingsroutes dezelfde differentiatie gemaakt worden als in de rijen hierboven. Nee Nee Nee Geen beoordeling van de blootstelling vereist voor corresponderende route en type effect. NB: als een registrant informatie-eisen aanpast op basis van overwegingen met betrekking tot blootstelling volgens bijlage XI onderdeel 3 ("specifiek onderzoek op basis van de blootstelling aan de stof"), moet dit gemotiveerd worden met een beoordeling van de blootstelling. Een dergelijke beoordeling moet altijd schattingen van de blootstelling omvatten. Het is belangrijk dat voor de gezondheid van de mens onderscheid moet worden gemaakt tussen lokale en systemische effecten met het oog op gerichte risicobeperkende maatregelen en het afleiden van corresponderende risicokarakterisering voor eenmalige blootstellingsroutes van een bepaalde stof (lokale effecten) of gecombineerde blootstellingsroutes voor een bepaalde stof (systemische effecten). Als de behoefte aan risicobeperkende maatregelen per blootstellingsroute eenmaal vastgesteld is, moeten de feitelijke maatregelen ter beperking of minimalisering van de blootstelling bij voorkeur bij de bron van de blootstelling genomen worden (d.w.z. insluiting en technische maatregelen hebben de voorkeur boven persoonlijke beschermingsmiddelen); 16 Zie gevarenzinnen die acute lokale en systemische effecten (aanhangsel 2) en chronische effecten (aanhangsel 3) aangeven. 67 Deel B: Gevarenbeoordeling onderscheid moet worden gemaakt tussen kortetermijn- en langetermijnblootstelling met het oog op gerichte risicobeheersing en de mogelijk vereiste schattingen van de blootstelling voor piekblootstelling of blootstelling bij incidenten; bij het maken van onderscheid tussen waargenomen soorten lokale effecten en de corresponderende blootstellingsroutes, met het volgende rekening wordt gehouden. Als er huideffecten waargenomen worden, moeten deze doorgaans tot afwegingen betreffende mogelijke effecten op de luchtwegen leiden (tenzij er voldoende informatie beschikbaar is met betrekking tot respiratoire effecten). Er wordt ook aanbevolen dat waarnemingen van bepaalde acute lokale effecten in afwegingen resulteren betreffende de vraag of er qua mechanisme vergelijkbare langetermijneffecten zijn. Een voorbeeld daarvan is huid- of oogirritatie, die reden tot bezorgdheid kan zijn voor niet alleen acute maar ook chronische irritatie aan de luchtwegen. Het moge duidelijk zijn dat het effect op de luchtwegen alleen relevant is als de stof een dampdruk heeft die hoog genoeg is, of een aerosol of stof vormt bij de te verwachten gebruiksomstandigheden; onderscheid moet worden gemaakt tussen een situatie waarin een dosisdescriptor beschikbaar is (en DNEL-afleiding dus mogelijk is) en een situatie waarin geen DNEL afgeleid kan worden voor de waargenomen effecten. Als dit laatste het geval is, hebben de risicobeperkende maatregelen tot doel de blootstelling te minimaliseren en worden de risico's kwalitatief gekarakteriseerd. In een dergelijke situatie hebben de schattingen van de blootstelling een ondersteunende functie bij het aantonen van de effectiviteit van de risicobeperkende maatregelen in plaats van een kwantitatieve risicokarakterisering. B.8.5.2 Milieu De typen beoordeling van de blootstelling die vereist kunnen zijn voor het milieu kunnen kwantitatief of kwalitatief en voor verschillende milieucompartimenten, d.w.z. water, sediment of bodem zijn. Het milieubeschermingsdoel kan voor de verschillende compartimenten variëren. Daarnaast kunnen per geval andere typen blootstellingsbeoordelingen nodig zijn, zoals een beoordeling van secundaire vergiftiging of effecten in de lucht. Effecten op afvalwaterzuiveringsinstallaties kunnen normaliter samen met de risicokarakterisering voor water beoordeeld worden. 68 Deel B: Gevarenbeoordeling Aanhangsel 1 Gevarenklassen in bijlage I bij Verordening (EG) nr. 1272/2008 Gevarenklassen 2 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 3.9 3.10 4.1 5.1 Fysische Gevaren Acute toxiciteit Huidcorrosie en huidirritatie Ernstig oogletsel/oogirritatie Sensibilisatie van de luchtwegen of van de huid Mutageniteit in geslachtscellen Kankerverwekkendheid Voortplantingstoxiciteit: schadelijke effecten op de seksuele functie en de vruchtbaarheid of de ontwikkeling Specifieke doelorgaantoxiciteit - eenmalige blootstelling (andere dan narcotische effecten) Specifieke doelorgaantoxiciteit - herhaalde blootstelling Aspiratiegevaar Gevaar voor het aquatische milieu Gevaar voor de ozonlaag 69 Deel B: Gevarenbeoordeling Aanhangsel 2 Indeling met betrekking tot effecten op de gezondheid van de mens na kortdurende blootstelling In de gevarenbeoordeling wordt geconcludeerd of een van de volgende zinnen toegekend moet worden volgens de in de CLP-Verordening beschreven criteria. Als dat het geval is, kan wellicht een beoordeling met betrekking tot kortdurende blootstelling (systemische en/of lokaal) voor een of meer blootstellingsroutes noodzakelijk zijn. Acute toxiciteit 1 en 2 H300, H310, H330 Acute toxiciteit 3 H301, H311, H331 Acute toxiciteit 4 H302, H312, H332 Specifieke doelorgaantoxiciteit bij eenmalige blootstelling (STOT SE): Orgaanschade H370, H371 Irritatie van de luchtwegen H335 Slaperigheid en duizeligheid H336 Aspiratiegevaar H304 Bijtend voor de luchtwegen EUH071 Giftig bij oogcontact EUH070 Huidcorrosie/-irritatie H314, H315, Ernstig oogletsel/oogirritatie H318, H319 Sensibilisatie van de luchtwegen of van de huid H334, H317 Voortplantingstoxiciteit H360, H361 Mutageniteit in geslachtscellen H340, H341 NB: Voor middelen die giftig zijn voor de voorplanting en/of mutageen voor geslachtscellen kan beoordeling van de kortetermijnblootstelling ook relevant zijn, aangezien een eenmalige kortetermijnblootstelling schadelijke effecten tot gevolg kan hebben. 70 Deel B: Gevarenbeoordeling Aanhangsel 3 Indeling met betrekking tot effecten op de gezondheid van de mens na langdurige blootstelling In de gevarenbeoordeling wordt geconcludeerd of een van de volgende zinnen toegekend moet worden volgens de in de CLP-Verordening beschreven criteria. Als dat het geval is, kan wellicht een beoordeling met betrekking tot langdurige blootstelling voor een of meer blootstellingsroutes noodzakelijk zijn. Specifieke doelorgaantoxiciteit na herhaalde blootstelling (STOT RE): Schade aan organen H372, H373 Specifieke doelorgaantoxiciteit na eenmalige blootstelling (STOT SE): Irritatie van de luchtwegen H335 Droge of gebarsten huid EUH066 Bijtend voor de luchtwegen EUH071 Sensibilisatie van de huid/luchtwegen H334, H317 Mutageniteit in geslachtscellen H340, H341 Kankerverwekkendheid H350, H351 Voortplantingstoxiciteit H360, H361, H362 71 Deel B: Gevarenbeoordeling Aanhangsel 4 Indeling met betrekking tot milieueffecten Water, sedimenten, bodem en micro-organismen In de gevarenbeoordeling wordt geconcludeerd of een van de volgende zinnen toegekend moet worden volgens de in de CLP-Verordening beschreven criteria. In dat geval is beoordeling van de blootstelling voor het milieu vereist. H400 Zeer giftig voor in het water levende organismen H410 Zeer giftig voor in het water levende organismen, met langdurige gevolgen H411 Giftig voor in het water levende organismen, met langdurige gevolgen H412 Schadelijk voor in het water levende organismen, met langdurige gevolgen H413 Kan langdurige schadelijk gevolgen voor in het water levende organismen hebben Secundaire vergiftiging In de gevarenbeoordeling wordt geconcludeerd of een van de volgende zinnen toegekend moet worden volgens de in de CLP-Verordening beschreven criteria. Als dergelijke zinnen voor de gezondheid van de mens toegekend moeten worden, kan wellicht een beoordeling van de blootstelling met betrekking tot secundaire vergiftiging noodzakelijk zijn als de stof een log Kow ≥ 3 of BCF ≥ 100 heeft en niet gemakkelijk biologisch afgebroken wordt. H373: Kan schade aan organen veroorzaken bij langdurige of herhaalde blootstelling (cat. 2) H372: Veroorzaakt schade aan organen bij langdurige of herhaalde blootstelling (cat. 1) H360: Kan de vruchtbaarheid of het ongeboren kind schaden (cat. 1A of 1B) H361: Kan mogelijk de vruchtbaarheid of het ongeboren kind schaden (cat. 2) H362: Kan schadelijk zijn via de borstvoeding 72 Deel B: Gevarenbeoordeling 73
