Rijksuniversiteit Groningen Endocrinologie 2013 1 Samenvatting

Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
Samenvatting Endocrinologie
College 1 “Inleiding in de endocrinologie”
Definitie hormoon
Een chemische boodschapper die geproduceerd wordt door een cel, da via de bloedbaan
getransporteerd wordt naar een andere cel en een effect uitoefent op die cel.
Hormoonafgifte





Endocrien: Hormoon producerende cel geeft hormonen af aan de bloedbana
Neuroendocrien: Hormoon producerend neuron geeft hormonen af aan de bloedbaan
Paracrien: Hormoon producerende cel geeft hormonen af aan naburige cellen
Autocrien: Hormoon producerende cel geeft hormonen af aan zichzelf
Neurocrien: Hormoon producerend neuron geeft hormonen af aan een ander neuron
Eiwithormonen
Dit soort hormonen bestaat uit aminozuren. Eiwithormonen kunnen speciale aanpassingen als
sulfateringen ondergaan, waardoor de affiniteit van sommige receptoren sterk wordt
verhoogd. Eiwithormonen zijn hydrofiel, waardoor ze aan een extracellulaire receptor moeten
binden om een effect uit te oefenen op de cel. Eiwithormonen worden uitgescheiden wanneer
een stimulus het intracellulaire Ca2+ doet stijgen, waardoor secretoire granules zullen
versmelten met het celmembraan. Eiwithormonen worden afgebroken door proteasen in het
bloed, waardoor ze een korte halfwaardetijd hebben.
Receptoren
Een receptor bindt maar één specifiek hormoon. Wel zijn er verschillende receptor
isovormen, waardoor verschillende hormonen, verschillende reacties in de cel kunnen
induceren. Vrijwel alle hormonen (op steroïde hormonen na) binden aan kanaalgebonden
receptoren, enzym gebonden eiwitten of G-eiwit gebonden receptoren.


Gs. Een GPCR (alfa subunit) dat een effectorenzym activeert
Gi. Een GPCR (alfa subunit) dat een effectorenzym inhibeert
Steroïde hormonen
Dit soort hormonen zijn vaak geslachtshormonen of hormonen afkomstig van de
bijnierschors. Deze hormonen zijn afgeleid van cholesterol (en dus lipofiel), waardoor ze
door het celmembraan heen kunnen diffunderen en vervolgens aan een intracellulaire
receptor kunnen binden. I.t.t. eiwithormonen worden steroïde hormonen vrijwel niet
opgeslagen in de cel (mits in vetweefsel). Snelheid productie = snelheid afgifte, snelheid
productie wordt gecontroleerd (i.t.t. eiwithormonen, waarbij de mate van afgifte wordt
gereguleerd). Eiwithormonen brengen een intracellulaire signalering op gang, wat vele
effecten kan hebben. Steroïde hormonen beïnvloeden direct de genexpressie. Tenslotte
worden steroïde hormonen aan transporteiwitten gebonden tijdens circulatie.
1
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
Amines
Dit type hormoon wordt gemaakt van tryptofaan of tyrosine. Voorbeelden hiervan zijn
melatonine, catecholamines en schildklierhormonen.
Overig
Verder zijn er nog de eicosanoiden en vetzuur derivaten. Deze hormonen ontstaan uit de
omzetting van omega 3/6 vetzuren. Daarnaast zijn er nog feromonen en electrolyten
(bijvoorbeeld natrium).
College 2 “Hypothalamus – hypofyse systeem, circadiane ritmiek”
Hypothalamus
De hypothalamus reguleert lichaamstemperatuur, de vloeistofbalans en de energiebalans. Hij
controleert het autonome zenuwstelsel en het endocriene systeem en speelt een cruciale rol
bij de organisatie van gedragingen die zorgen voor de overleving van het individu en de
soort: eten, vechten, vluchten, paren.
Hypofyse
Bij de aanleg in de embryonale fase wordt de voorkwab van de hypofyse gevormd uit een
stukje epitheel van het zogenaamde zakje van Rathke, ergens onder het diencephalon. De
achterkwab wordt gevormd uit het infundibulum. De hypofyse produceert neurohormonen
betrokken bij de groei of regulatie van endocriene klieren. Hij wordt aangestuurd door de
hypothalamus. De hypofyse bestaat uit twee delen, de zogenaamde neurohypofyse en de
adenohypofyse.


De neurohypofyse maakt vooral hormonen aan die het bloedvolume reguleren (ADH).
Ook produceert de neurohypofyse oxytocine.
De adenohypofyse maakt vrijwel andere hormonen (LH, FSH, GH, PRL, TSH en
ACTH).
Releasing hormonen en hun functie






TRH
CRH
GnRH
GRH
GIH
PIH






TSH omhoog
ACTH omhoog (naar bijnierschors  cortisol)
FSH + LH omhoog
GH omhoog
GH omlaag (GIH = somatostatine)
Prolactine omlaag (PIH = dopamine)
Vasopressine zorgt voor een bloeddrukstijging. Oxytocine zorgt voor het contracteren van de
uterus tijdens de baring en de melkafgifte. Schijnbaar lijken oxytocine en vasopressine erg op
elkaar. Stoornissen aan de hypofyse zijn moeilijk te zien. Het is gebleken dat een zware
hersenschudding veel langetermijneffecten met zich meebrengt. Boksers kunnen na verloop
van tijd geen GH meer maken, waardoor ze klein blijven.
2
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
Dualisme
Het geloof dat lichaam en geest twee aparte dingen zijn. Hierbij is het lichaam fysiek
aanwezig, maar de geest niet. De twee zijn dus verschillend, maar staan wel met elkaar in
contact.
Epifyse
De epifyse wordt geinnerveerd vanuit het beenmerg. De epifyse geeft melatonine af en wordt
gestuurd door de SCN, de biologische klok. De epifyse is betrokken bij de circadiane ritmiek,
thermoregulatie en neuro-endocriene en cardiovasculaire processen.
Circadiaanse ritmiek
Het lichaam kent meerdere klokken (brein, hart, spier, long, lever etc.), die normaliter worden
aangestuurd door één centrale klok, de SCN. De endogene klok wordt gesynchroniseerd door
externe informatie (meestal licht en donker) via de retinohypothalamic tract. In het donker
treedt er op een gegeven moment free-running op. Een lesie van de SCN resulteert dus niet in
free-running, maar in een heel onregelmatig patroon. Melatonine is de hormonale klok.


SCN
Melatonine


Neurale klok
Hormonale klok
Kinderen die laat naar bed gaan zijn vaak kleiner omdat ze een belangrijke GH-piek missen
die aan het begin van de nacht plaatsvindt. Dit geldt niet alleen voor GH. Veel verschillende
hormonen hebben een bepaalde ritmiek.
Wanneer je lang niet hebt gegeten heb je een laag glucosegehalte. Door een kleine
cortisolpiek heb je een acute verhoging van noradrenaline dat aan de PVN wordt afgegeven.
Als gevolg hiervan zal je koolhydraten tot je nemen, om het glucosegehalte te verhogen.
Hieruit kun je concluderen dat cortisol de gevoeligheid van noradrenalinereceptoren
verhoogd. Wanneer voedsel alleen nog maar in het donker wordt aangeboden zal er ook free
running optreden. Hieruit kun je concluderen dat voedselinname wordt gedirigeerd door een
endogene klok.
Licht inhibeert de afgifte van melatonine. De epifyse stopt met het produceren van
melatonine wanneer noradrenaline bindt aan bètareceptoren in de epifyse. De epifyse is dus
een sympathische klier!
Bijnier insufficiëntie
Mensen met een bijnierinsuficientie hebben een tekort aan cortisol, waardoor ziekten als
hypopituitary en Addison’s kunnen ontstaan. Hier zijn verschillende medicijnen voor, maar
er wordt hierbij geen rekening gehouden met biologische ritmes. Deze mensen missen de
cortisolpiek rond 6:00, waardoor ze erg moe zijn.
3
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
Ghrelin
Ghrelin is een groeihormoon/releasing hormone afgeleid uit een 117 residu preprohomone.
Het is ontwikkeld vanuit de hypofyse. Ghrelin is 28 aminozuren lang en komt voor in de
actieve vorm AG, hier is die geacyleerd op het 3e aminozuur door GOAT (ghrelin O-acyl
transferase) en het komt voor in de niet actieve vorm UAG, hier is die niet geacyleerd.
Alleen AG kan groei hormoon secreterende receptoren (GHSr) type 1a activeren. Deze
activatie vindt plaats in de maag en een klein beetje in de pancreas. De effecten van ghrelin
zijn erg divers:







Modulatie, proliferatie en overleving van cellen
Invloed op cardiac prestaties en vasculaire weerstanden
Invloed op de energie en glucosemetabolisme
Invloed op exocriene en endocriene pancreasfunctie
Invloed op de maagzuur secretie en motiliteit
Stimulatie van GH, PRL, ACTH en AVP secretie: inhibitie van gonadotropine
secretie.
Invloed op de voedselinname, slaap en gedrag
Iets meer verdieping over het laatste effect. Wanneer je een lege maag hebt stijgt het ghrelin
gehalte. Dus de voedingstoestand bepaalt het ghrelingehalte. Bij dieters/anorexia patiënten is
de ghrelingehalte dus massaal hoog. Ghrelin gehalte verminderd na een maaltijd en is een
krachtige stimulator van voedselinname en bij de gedachte aan voedsel in mensen en
knaagdieren. Ghrelin antilichamen en ghrelin receptor antagonisten zouden de voedselinname
verminderen. Ghrelin zorgt dus voor voedselinname en daarmee een stijging van de
vetmassa, waardoor je obese zou kunnen worden.
Roux en Y methode
10% gewichtsverlies is al gezond, maar veel mensen nemen hier geen genoegen mee. Toen
was de Roux en Y methode uitgevonden. Dit is een operatie wat tot gewichtsverlies leidt,
maar er gebeuren nare dingen met je maagdarmkanaal.
Voordelen:
Gal- en leverstoffen kunnen nog wel erin, maar minder voedselopname.  40 %
gewichtsverlies. Deze patiënten hebben vaak wel diabetes 2 en na deze operatie is de diabetes
opgeheven. De GLP 1 en CII levels zijn wel hoger. Dit stimuleert de insulineafgifte 
diabetes opgelost.
Deze mensen hebben ineens geen honger meer omdat er geen productie meer is van ghrelin,
het komt niet meer in het bloed. Ghrelin heeft ook effecten op de pancreas. Glucosegehalte
gaat omhoog, -hierdoor wordt de insuline ook verhoogd en hiermee een verhoging van
viscerale vet. Chronische infusie van Ghrelin verhoogt de viscerale (buik) vet en gezonde vet
neemt af. Ghrelin gaat koolhydraten verbruiken en niet de vetten. Dit zijn aversieve diabete
effecten en is erg ongezond.
4
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
Ghrelin komt van 1 gen en daaruit ontwikkelen 2 hormonen. AG 20% en UAG 80%. De
UAGs hebben wellicht een functie/effect. Wat zeker is is dat ze geem functie hebben op
GHSr. Wanneer AG en AUG wordt toegevoegd is het effect weg. De balans tussen deze 2 is
erg belangrijk. UAG zorgt voor een verlaging van de vetzuurgehalte en werkt dus als
natuurlijke antagonist op ghrelin, tenminste dit lijkt zo! UAG verbetert AG geïnduceerde
hyperglycemia in mensen.
UAG
 In obese muizen remt insuline gehalte om de balans tussen glucose en insuline te
behouden.
 UAG moduleert lipiden en koolhydraten metabolisme in mensen
 Onderdrukt basale en AG geïnduceerde glucose afgifte door hepatocyten.
 Over expressie van UAG zorgt voor een vermindering van vet.
 UAG reguleert de energie uitgave genen in brown adipose tissue van obese muizen
Dus infusie van UAG in obese muizen zorgt voor een verbetering van glucosebalans en
induceert genen in brown adipose tissue dat metabole functies stimuleert en daardoor een
verhoging van de energie uitgave veroorzaakt. Bij vasten is de AG/UAG ratio onderdrukt
(minder AG dan UAG). Alle UAG effecten zijn positief (receptor nog onbekend) en alle AG
effecten zijn negatief.
College 3 “exercise endocrinology”
Het enige orgaan dat glycogeen kan opslaan en afgeven is de lever. Ook hebben de spieren
een bepaalde hoeveelheid glycogeen, waar ATP uit gewonnen kan worden. Wanneer je gaat
hardlopen wordt er op de volgende manier ATP vrijgemaakt:



De eerste 10 seconden worden gedekt door phosphocreatine. Phosphocreatine kan een
fosfaatgroep aan ADP afstaan, om zo ATP te vormen.
Vervolgens ga je gedurende één minuut over op het anaerobe systeem. Hier wordt er
ATP gewonnen uit het glycogeen in de spieren. Bij deze omzetting ontstaat melkzuur,
maar het is wel 2,5x sneller dan het aerobe mechanisme.
Tenslotte ga je gedurende een uur over op het aerobe mechanisme. Hieronder allen de
oxidatieve fosforylering en de citroenzuurcyclus, waar beide zuurstof voor nodig is.
Hormonen die het metabolisme reguleren gedurende inspanning
Ten eerste zijn er cortisol, catecholamines en GH. Deze hormonen promoten de degradatie
van vet, wat op zijn beurt weer omgezet kan worden in glycogeen. Dit zijn echter lange
termijn effecten. Ten tweede zorgen glucagon, catecholamines en cortisol voor het vrijmaken
van glycogeen in de lever, om zo de bloedglucosespiegel te verhogen. De afgifte van insuline
is tijdens inspanning sterk gedaald. De hersenen en actieve spieren hebben namelijk geen
insuline nodig om glucose op te nemen.
5
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
Wanneer de zuurstofconcentratie in spierweefsel daalt, of de glucosespiegel of de
koolstofdioxideconcentratie stijgen, treedt er een lokale vasodilatatie op om deze tekorten en
overschotten te corrigeren.
Tijdens inspanning stijgt de gemiddelde BP slechts een klein beetje. Dit komt doordat de
setpoints van de baroreceptoren veranderen tijdens inspanning (ditzelfde gebeurt met glucose
en zuurstof).
De longen zijn niet de beperkende factor tijdens inspanning. De longen worden aangestuurd
vanuit het brein, dat signalen ontvangt vanuit de periferie.
De enige limiterende factor blijkt het cardiovasculaire systeem te zijn. Het CV-systeem blijkt
niet in staat te zijn om genoeg zuurstof en voedingsstoffen naar de actieve spieren te brengen.
Wanneer je veel traint zal je opnamecapaciteit omhoog gaan, het aantal mitochondrien per cel
toenemen, je baseline HR dalen, maar ook meer kunnen stijgen tijdens inspanning.
Andere invloeden
Tijdens het sporten komen er endorfinen vrij. Dit zijn endogene opioiden, die sensorische
neuronen (pijn) kunnen remmen. Daarnaast wordt de afgifte van vasopressine geremd,
waardoor het lichaam zijn vocht en warmte kwijt kan. Tenslotte is er nog testosteron, een
anabolisch steroïde hormoon. De testosterongehaltes van topsporters blijken vaak laag. Dit
komt doordat sporters minder vet en dus lagere leptine gehaltes hebben. Leptine inhibeert
NPY, dat op zijn beurt GnRH remt en de PVN stimuleert.
Gevolgen van inactiviteit
Er is ook onderzoek gedaan naar mensen die ze expres inactief hebben laten worden. Bij deze
mensen steeg C-peptide (voorloper van insuline). De pancreas ging dus harder werken. Zij
werden insuline resistent. Verder bleef hun gewicht hetzelfde. Alles ging eigenlijk omhoog,
hun metabole toestand was er steeds slechter aan toe. De kans op cardiovasculaire ziektes
stijgt hierdoor. Dus deze deelnemers ontwikkelden metabole veranderingen die wijzen op
Een verminderde insulinegevoeligheid en een verzwakking van het postprandiale lipide
metabolisme. Daarnaast ontwikkelden ze fysieke veranderingen die wijzen op dat de
calorieën die verbruikt zijn om de spiermassa te behouden meer opgedeeld waren in visceraal
vet (buikvet) Deze abnormale gevolgen zouden een link kunnen zijn tussen een verminderde
inspanning en het risico dat is geassocieerd met de ontwikkeling van chronische ziektes en
premature mortaliteit.
6
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
Fysieke activiteit




Een verhoging van de fysieke activiteit is de manier om de energie balans en
gezondheid te behouden.
Daarnaast blijkt inspanning gereguleerd te zijn. Er is een studie geweest gebaseerd op
2 openbare scholen en 1 privé school. De kinderen op de openbare school deden
weinig aan sport en op de privé school deden ze veel aan sport. Toen bleek dat de
activiteit van de kinderen op de openbare school na schooltijd steeg en die van de
privé school daalde na schooltijd. Dus de hoeveelheid activiteit wordt gereguleerd
mits de mogelijkheid er is om te compenseren. De energiebalans,
voedselopname/activiteit wordt gereguleerd onder normale fysiologische
omstandigheden, als ze hiervoor dus de mogelijkheid krijgen. Beweging centraal
gereguleerd
Er blijkt een onderliggende endogeen mechanisme te zitten achter de regulatie van
activiteit, Orexin A in de hypothalamus zou hier een cruciale rol kunnen spelen. Bij
ratten was dit te zien. Zij kregen orexin A in hun hypothalus toegediend. Het dier ging
spontaan eten. Dit was de enige activiteit dat het dier kon doen. Dus als je er een
vrouwtje had geplaatst had het dier waarschijnlijk seks gehad. Orexin A stimuleert
de activiteit.
Niet inspannende activiteit zou belangrijker kunnen zijn dan zware lichamelijke
inspanningen. NEAT (non-exercise activity thermogenesis). Er is onderzoek gedaan
en toen bleek dat de totale lichaamsbeweging negatief gecorreleerd is met de
vetmassa. Obese mensen zitten veel meer en hebben een lagere NEAT. Ook is er
onderzoek gedaan naar de veranderingen in NEAT na gewichtsverlies en
gewichtswinning. Obesen die gewicht verloren en mageren die gewicht wonnen
behielden hun originele postuur. Dit wijst op een individueel verschil in postuur
toewijzing dat biologisch vastligt.
College 4 “Schildklier en bijschildklier”
De schildklier (thyroïd) is een klier die hormonen afscheidt: het schildklierhormoon. Het ligt
aan de voorzijde van de hals, voor het strottenhoofd, tegen de luchtpijp aan. Het is een vitaal
orgaan: zonder de hormonen die hier worden aangemaakt, kunnen we niet leven. De
schildklier staat onder invloed van TSH (dit wordt afgegeven door de hypofyse).
De schildklier en bijschildklier hebben niks met elkaar te maken, behalve dat ze bij elkaar
liggen. De schildklier bestaat uit follikels. Hierin vindt opslag plaats van jodide. Daaromheen
liggen folliculaire cellen. Dit zijn epitheelcellen die verantwoordelijk zijn voor de productie
van schildklierhormonen. Ook liggen er tussen de follikels parafolliculaire cellen (C-cellen).
Deze C-cellen produceren het hormoon calcitonine. Ook bevinden zich in de schildklier
stromale cellen: dit zijn bindweefselcellen van organen.
7
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
Jodium is essentieel om schildklierhormonen te maken. Het zorgt voor de jodering van
thyreoglobuline: dit is een heel groot glycoproteïne dat wordt opgeslagen in de follikels van
de schildklier. Hieruit worden de schildklierhormonen gemaakt.

Synthese thyreoglobuline  opname jodide in follikelcel (via actieve jodiumpomp)
 oxidatie van jodium  jodering thyreoglobuline (door te koppelen)  aanmaak
schildklierhormonen (T3, T4)  opslag in colloïd druppeltjes  losmaken van
iodotyrosines en T3, T4.


Pendrin transporteert jodium van het cytoplasma naar het follikellumen.
NIS: Human Sodium Iodide Symporter, het is verantwoordelijk voor het actieve
transport van jodium.
TG: thyreoglobuline.
ThOx: Thyroid Oxidase, zorgt voor oxidatie van jodium.
TPO: Thyroid PerOxidase, het bevrijdt jodium om het te laten binden aan
tyrosineresiduen (thyreoglobuline) om T3 en T4 te produceren.



Thyreoglobuline (Tg)
Dit glycoproteïne bestaat uit 2 identieke subunits (totaal 660 kDa). Ze zijn heterogeen in
grootte, jodering, glycosylering en sulfatering. Ze hebben geen eenduidige immunologische
structuur. Je gebruikt het ook als marker bij schildklierkanker.
Thyroid Stimulating Hormone (TSH)
De productie van TSH vindt plaats in de hypofyse. Er vindt binding plaats aan een specifieke
TSH receptor (aan het plasmamembraan van de follikelcel). Het zorgt voor de stimulatie van
de meeste stappen in de schildklierhormoonsynthese. Bij een overmaat aan jodide wordt de
TSH gevoeligheid minder!
8
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
TSH, T3 en T4
Zoals eerder al stond vermeld stimuleert TSH de productie van schildklierhormonen T3 en
T4 in de schildklier. T3 en T4 remmen de productie van TSH in de hypofyse via een
negatieve feedback.
Verschil T3 en T4
T4 is een prohormoon, die omgezet kan worden in T3, het actieve hormoon d.m.v. dejodases.
De schildklierhormoon afhankelijke regulatie van deze dejodases zorgt ervoor dat de
concentratie T3 in kritische organen gelijk blijft. Naast T3 en T4 is er ook nog reverse trijodothyronine. Dit is een inactief metaboliet dat vanuit T4 is gedejodeerd, maar op de
verkeerde plek, waardoor er geen T3 is ontstaan.
Cassave
Cassave remt jodium transport naar de schildklier. Dit gebeurt omdat stoffen uit cassave
worden omgezet in thiocyanaat, wat de NIS-transporter remt.
Jodiumtekort
Als het goed is begrijp je nu dat jodium essentieel is voor de synthese van T3 en T4. Een te
lage jodiuminname kan leiden tot een struma, hypothyroidie of cretinisme.
Jodiumoverschot
Wanneer een persoon teveel jodium tot zich neemt kan het lichaam zichzelf beschermen door
jodololactons te vormen. Dit resulteert in een tijdelijke afname van de
schildklierhormoonsynthese.
Fysiologische rol schildklierhormonen






Feedback TRH/TSH
Ondersteunen werking andere hormonen
Ondersteunen sympathicus activiteit
Reguleert basaal metabolisme
Groei en ontwikkeling
Inductie cellulaire eiwitten
Bijschildklier
PTH
De PTH producerende cellen in de bijschildklieren bevatten calciumgevoelige receptoren,
waardoor deze cellen kunnen reageren op veranderingen in de calciumspiegel van het bloed.
Bij een verlaging van de calciumspiegel wordt de productie en afgifte van PTH gestimuleerd.
Bij stijging van de calciumspiegel wordt de PTH productie en afgifte geremd. Voor zowel de
productie als afgifte van PTH is aanwezigheid van voldoende magnesium nodig.
9
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
PTH stimuleert de terugresorptie van calcium in de nieren en zet osteoclasten aan om
botresorptie te stimuleren, waarbij calcium en fosfaat vrijkomen in het bloed. Daarnaast zorgt
PTH voor het verlagen van de fosfaatspiegel door de bevordering van de uitscheiding
van fosfaat door de nieren. In de nieren stimuleert PTH ook de vorming van actief vitamine
D (1α,25 dihydroxycholecalciferol) wat betrokken is bij de opname van calcium in de darm.
Hierdoor verschuift de calcium-fosfaat balans ten voordele van calcium. Het PTH kan als
een antagonist van calcitonine beschouwd worden, dat in tegenstelling tot het PTH de
botafbraak verhinderd. Calcitonine zorgt juist voor een verlaging van het serum calcium.
Daarnaast stimuleert calcitonine het vitamine D metabolisme.
Zowel 1,25 dihydroxy vitamine D en PTH zijn gericht op het verhogen van het serum
calcium. PTH wordt echter wel geremd door 1,25 dihydroxy vit D. Daarnaast remt het ook de
afgifte van zichzelf d.m.v. een negatieve feedback. Wanneer je naar de resorptie van calcium
vanuit de botten kijkt, speelt PTH daar een veel grotere rol dan vitamine D.
RANK/RANKL






RANK op membraan osteoclast
RANKL op membraan osteoblast
RANKL activeert RANK
OPG antagonist RANK
Oestrogenen remmen osteoclasten door RANKL te bezetten
Menopauze, lager oestrogeen, meer osteoclastactivatie
Thyreotoxicose
Overmaat schildklierhormoon. Dit kan verschillende oorzaken hebben, waaronder een TSH
overproductie, door stimulerende antistoffen (Graves), door een toxisch multinodulair struma
of door een toxisch adenoom.
Diagnose
TSH
Normaal
Verhoogd
Verlaagd
FT4
Normaal
Verlaagd
Verhoogd
Conclusie
Euthyroidie
Hypothyroidie
Hyperthyroidie
Hyperthyroïdie
Oorzaak 1: Graves
 Immuunaandoening
 Hyperthyroidie
 Opthalmopathie
 Veel ABs in bloed, mooi vlindertje op scintigrafie
10
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
Oorzaak 2: Toxisch multinodulair struma
 Gain of function v/d schildklier
 Diffuus struma
 Antistof negatief
 Diffuus tjakje op scintigrafie
Oorzaak 3: Toxisch adenoom
 Somatische mutatie TSH receptor (gain of function)
 Antistof negatief
 Eén kant van schildklier zichtbaar op scintigrafie
Behandeling hyperthyreoïdie
 Thyreostatica
 Beta-blokkers
 Jodium-131 therapie
o Uitschakelen deel schildklier, kans op hypothyroïdie
Hypothyroïdie
Oorzaak 1: Low T3 syndrome
Laag T3, mogelijk verhoogd reverse T3
Komt voor bij ziekte en vasten
Oorzaak 2: Non thyroidal ilness
Gewijzigde productie schildklierhormoon
Veranderd metabolisme perifere weefsels
Combinatie van beiden
Komt voor bij vasten
Oorzaak 3: Amiodaron
 Verhogen [I]
 Remming dejodinase activiteit
o T4 omhoog
o T3 omlaag
 TSH normaal
 rT3 omhoog
Oorzaak 4: Schildkliercarcinoom
 Totale verwijdering schildklier
 Nabehandeling met hoge doses radio-actief jodium
 TSH suppressie therapie
11
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
Hypercalciaemie
 Primaire hyperparathyreoidie
o PTH omhoog, Vit. D omhoog, Calcium omhoog, P omlaag
 Vit. D intoxicatie
 Skeletmetasasen
Hypocalciaemie
 Primaire hypoparathyreoidie
o PTH omlaag, Vit. D omlaag, calcium omlaag, P omhoog
 Vit. D tekort
College 5 “Humane cyclus”
De vrouwelijke geslachtsorganen bestaan uit de ovaria en
uterus (baarmoeder). Het endometrium is baarmoederslijmvlies,
dit wordt elke maand opgebouwd en afgestoten. Er zijn 3
belangrijke compartimenten voor de reproductie, namelijk de
Hypothalamus, Anterior pituitary deel van de hypofyse en de
ovaria. De hypothalamus geeft het hormoon LHRH (dit is een
groeihormoon) waardoor de hypofyse de afgifte van LH en
FSH stimuleert. De ovaria gaan hierdoor oestrogenen en
progesteron produceren.
Onder invloed van FSH groeien de follikels in de folliculaire fase. Follikels stimuleren de
oestrogeen en progesteronproductie. Eind van de folliculaire fase is er piek van LH te ziek,
kort daarna vindt de ovulatie plaats en is er een overgang naar de luteale fase. Het corpus
luteam, wat overblijft van het follikel produceert ook oestrogenen en progesteron. In deze
fase is er een hogere oestrogeen en progesteronproductie. Ook wordt het endometrium
klaargemaakt voor de bevruchte eicel. Een hoog progesterongehalte zorgt voor een
verhoogde lichaamstemperatuur, door de cytokines. Hypofyse hormonen in de tijd. Deze
worden gestuurd door de hypothalamus door de productie van GnRH. De oocyten die bij de
geboorte klaarliggen raken op. Dit gebeurt in de menopauze. Er zijn dan geen follikels meer,
de LH en FSH productie stijgt, want ze hebben geen negatieve feedback meer van
progesteron/oestrogeen.
12
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
De ontwikkeling van de ovariele follikels
Het begint bij een primordiale follikel en ontwikkelt zich door tot een graafse follikel. Een
graafse follikel bestaat uit granulosa en thecacellen. De granulosa zijn meer naar binnen ene
de theca meer naar buiten gegelegen. De ovariele ontwikkeling vindt niet plaats binnen 1
cyclus, maar duurt ongeveer 300 tot 350 dagen, ongeveer een jaar. Daarna kan een follikel
pas ovuleren, en deze laatste paar dagen (14 dagen) is de follikel afhankelijk van FSH.
DUS: Na de puberteit kunnen follikels pas uitgroeien tot maternale follikels, omdat voor
de puberteit er niet genoeg FSH beschikbaar is. Een groot deel van de follikels gaan
ook dood, omdat ze niet ovuleren.
FSH-afhankelijke follikelgroei
FSH neemt toe in de luteale fase van de vorige cyclus. De follikelreceptoren reageren daarop
om de laatste groei door te maken. Van de 10 tot 20 follikels ovuleert er slecht 1. Het
selectieproces begint in de late luteale fase en het uitgroeien van 1 follikel gaat in de vroege
folliculaire fase. Selectie van de dominante follikel gaat DUS als volgt: Eind luteale fase is
er een stijging van FSH waardoor de follikels met FSH receptoren gaan groeien. De
groeiende follikels gaan oestradiol produceren. Oestradiol in lage concentraties remt FSH.
Hierdoor daalt de FSH concentratie. Alleen follikel met de hoogste FSH receptoren
overleeft, dit follikel heeft de meeste receptoren voor de lage concentratie FSH en uitgroeit
tot een graafse follikel.
De productie van progesteron en oestradiol door de follikels.
Oestrogenen worden geproduceerd uit cholesterol. Van cholesterol wordt progesteron
gemaakt en van progesteron worden androgenen gemaakt en hieruit ontstaan uiteindelijk
oestrogenen.
FSH stimuleert het enzym aromatase om androgenen om te zetten tot oestrogeen. Deze
omzettingen vinden plaats in de follikels. Progesteron heeft 21 C-atomen, androgenen hebben
19 C-atomen en Oestrogenen hebben 18 C-atomen. De enzymen halen steeds een C-groepen
weg, wat voor de omzetting zorgt.
DUS: cholesterol (oiv P450SCC)  progesteron (oiv 17α hydroxylase) androgenen
(oiv aromatase)  oestrogenen. LH zorgt voor deze enzymactivaties waardoor
cholesterol wordt omgezet tot androgenen en door FSH worden androgenen omgezet tot
oestrogenen.
De verhouding tussen androgenen en oestrogenen is erg belangrijk voor de follikelgroei.


Een lage verhouding: veel oestrogenen. Dit zorgt voor groei van het follikel, dat wel
FSH afhankelijk is.
Een hoge verhouding: veel androgenen. Dit zorgt voor atresie. De follikels hebben te
weinig receptoren.
13
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
Dit geheel gebeurt in het follikel. Cholesterol uit het bloed wordt opgenomen in de thecacel,
daar zit LH. In de thecacel vinden de omzettingen van cholesterol tot androgenen plaats.
Vervolgens gaan deze androgenen naar de granulosacel waar onder invloed van FSH de
androgenen worden omgezet tot oestrogenen.
Dan vindt er een ovulatie plaats. De hoge concentraties aan oestrogenen worden
voornamelijk geproduceerd door het mature follikel, wat zorgt voor een LH piek. LH/FSH
stimuleren oestrogenen en andersom. Dit is een positieve feedback mechanisme. Wanneer de
LH/FSH zo hoog is treedt er ovulatie op en is de positieve feedbackloop onderbroken.
DUS: wanneer de oestrogeenconcentratie op een bepaalde hoogte zit is dit een teken
voor de hypofyse om een LH/FSH piek te veroorzaken. Dit veroorzaakt kort daarna een
ovulatie.
LH piek en oocyte maturatie
Oocyten hebben de meisose niet afgemaakt pas door de LH-piek wordt deze meiose
afgemaakt. OMI remt dit namelijk in de basale laag. LH remt OMI waardoor het follikel de
meiose kan afmaken (OMI remt de groei oocyten).
De luteale fase
LH zorgt voor luteinisatie, dit is de vorming van het corpus luteum. De theca en
granulosacellen vormen samen het corpus luteum. De activiteit van enzymen voor
progesteronproductie (P450SCC) gaat omhoog. De activiteit van enzymen die progesteron
omzetten tot androgenen gaat omlaag. Hierdoor is er meer enzym voor de
progesteronproductie.
De hormonen van de cyclus.
Het eind van de lutale fase. LH daalt door oestrogeenproductie en FSH daalt door de selectie.
Progesteron en oestrogenen geproduceerd in de follikels remmen FSH/ LH. Daar wordt ook
inhibine geproduceerd en dit remt FSH in de luteale fase.
14
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
Het effect van ovariele hormonen op eindorganen. Er zijn 2 oestrogeenreceptoren. ERα en
ERβ. Progesteron heeft ook 2 receptoren PRA en PRB. Dit zijn intracellulaire receptoren. De
organen die deze receptoren bevatten zullen reageren op oestrogeen/progesteron. Het effect
van de steroïden op de uterus. In de folliculaire fase bouwen oestrogenen het endometrium
op. En in de luteale fase zorgt progesteron voor differentiatie van het endometrium. Zo wordt
het endometrium klaargemaakt voor de bevruchte eicel.
De lengte van de menstruatiecycli verschillen in de reproductieve perioden. In het begint
(minarche) is er veel verschil in de cycluslengte. In het midden in de loop van het fertile
leven is er meer regelmaat, maar toch nog variatie. De cyclus lengte neemt af. Er zijn immers
steeds minder follikels, en gaan er dus minder follikels groeien. Hierdoor is er minder
oestradiol. Oestradiol remt FSH, door minder oestradiol is er een stijging van het FSH
waardoor de follikels sneller groeien en ovuleren. De cyclilengte neemt af. Aantal
primordiale follikels nemen in je 30 tot 40 levensjaar af en zijn op rond je 50 levensjaar.
College 6 “Aanleg gonaden”
Testis
 Leydig
 Sertoli


Testosteron
Anti-Mullerian hormone
Y-chromosoom
Het mannelijke Y-chromosoom bevat het SRY gen. Geslachtsorganen ontwikkelen vanuit het
mesoderm, de kiemcellen vanuit het ectoderm. Kiemcellen verhuizen naar de indifferente
gonade.
Vrouwelijke geslachtskenmerken



Genitale tuberculum

Urethrale en genitale plooien 
Urogenitale groeve

Clitoris
Schaamlippen
Vagina en urethra
Mannelijke geslachtskenmerken



Genitale tuberculum
Urethrale plooien
Genitale plooien



Phallus
Zwellichamen
Scrotum
15
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
DHT
DHT wordt uit testosteron gevormd door het enzym 5 alfa reductase. DHT is
verantwoordelijk voor de externe geslachtskenmerken. Testosteron zorgt voor de
ontwikkeling van de interne geslachtskenmerken. In de hypothalamus wordt testosteron
omgezet in estradiol door aromatase. Dit zorgt vor de differentiatie van de mannelijke
hypothalamus.
Congenitale adrenale hyperplasie
Hier ontbreekt het enzym 21 hydroxylase, waardoor er geen cortisol en aldosteron gevormd
kan worden.
College 7 “Placentatie”
Hemochoriale placenta
Bij een hemochoriale placenta staat het maternale bloed in direct contact met foetaal weefsel
(DUS NIET FOETAAL BLOED).

Decidua

Maternale deel placenta
Functie placenta
Transport van nutriënten en zuurstof. Afvoer metabole producten van foetus. Aanpassing
maternale fysiologie aan zwangerschap. Zorgen dat de semiallogene foetus niet wordt
afgestoten.
Outer cell mass
Uit de outer cell mass ontstaat de placenta. Hier zijn twee vruchtvliezen te onderscheiden,
namelijk het chorion en het amnion. Het chorion (buitenste) ontstaat uit de trofoblast en het
amnion ontstaat uit het embryoblast. Trofoblasten bestaan uit twee lagen, namelijk de
syncytiotrofoblast en de cytrotrofoblast. Cytotrofoblasten groeien in de syncytiotrofoblast en
zorgen voor het ontstaan van vlokken. Syncytio (en cytrotro) foblasten infunderen het
endometrium. Hier eroderen syncytiotrofoblasten maternale spiraalarterien, waardoor er een
placentaire circulatie tot stand komt. De cytrotrofoblasten vormen vlokken, waar het foetale
bloed in stroomt.


Trofoblast
o Syncytiotrofoblast
o Cytrotrofoblast
Embryoblast
Spinaal arteriën

Doel: Rustige maar constante stroom/aanvoer van bloed
16
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
Barriere foetaal en maternaal weefsel



Epitheliochorial. Maternale en fetale (slag) anders gescheiden, geen trofoblastinvasie.
Maternaal epithelium in contact met foetale trofoblast
Endotheliochorial. Maternale (slag) aders in contact met foetale trofoblast (maternaal
epitheel ontbreekt)
Haemochorial. Trofoblastinvasie, vlokken ontstaan, maternaal bloed in intravillious
space.
College 8 “Spermatogenese”
Ontwikkeling spermacellen
Eerst heb je de spermatogonia, vervolgens de spermatocyten en tenslotte de spermatiden.
Deze verplaatsen zich van de buitenkant richting de binnenkant van de tubuli seminiferi door
middel van het afbreken en opbouwen van tight junctions tussen sertoli cellen. Omdat
spermacellen als lichaamsvreemd worden gezien, zorgen de tight junctions tussen de sertoli
cellen voor een bloed-testis barrière.
Zaadcellen ontwikkelen zich in een syncitium om zo gebruik te maken van de stoffen
afkomstig van het X-chromosoom.
LH zet leydigcellen aan tot de productie van testosteron. Inhibine (aangemaakt in
sertolicellen) inhibeert de afgifte van FSH en LH in de hypofyse.
DUS: Leydigcellen worden gestimuleerd door LH (en prolactine) en produceren testosteron.
Sertolicellen worden door FSH aangezet tot het initeren van de spermatogenese. Testosteron
onderhoudt de spermatogenese. Daarnaast produceren sertolicellen inhibine, dat de afgifte
van FSH en LH in de hypofyse inhibeert.
College 9 “Oögenese”
Ontwikkeling eicellen
Oerkiemcellen  oögonia  preleptoteen (meiose)  arrest in diploteen  primaire oöcyt
In de zevende maand van de zwangerschap zijn alle oögonia omgezet in primaire oöcyten.
Tijdens de FSH onafhankelijke groei krijgen de pre-antrale follikels voedingsstoffen door
granulosacellen. Deze transporteren voedingsstoffen door de zona pellucida.
Antrale follikels hebben wel FSH nodig om te kunnen ontwikkelen. Hierbij vormt zich de
cumulus oophorus (tjakje cellen om eicel heen). Vervolgens zal de meiose zich hervatten,
waarbij het eerste poollichaam wordt uitgestoten. Vervolgens komt de antrale follikel in een
tweede meiotische stop terrecht, waarna de ovulatie plaats zal vinden. Na de versmelting
tussen eicel en zaadcel zal de meiose worden afgemaakt (uitstoot tweede polar body).
17
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
College 10 “Bevruchting”
Tractus genitalis man/vrouw
In de man geeft de vesicula seminalis vocht af aan het zaad. Prostaatvocht en zaadblaasvocht
werken als een soort buffer. Er wordt gespeculeerd dat het cervixslijm alleen doordringbaar
wordt tijdens de ovulatie.
Functie bijbal
 S-S bruggen vormen in de kern
 Adsorptie van eiwitten
 Activatie membraaneiwitten
 Verkrijg motiliteit
Ejaculatie
Semenplasma = vocht uit prostaat + zaadblaasjes
Semen = Semenplasma + spermatozoa
Transport door vagina en cervixslijm
 Verandering consistentie slijm (productie oestrogenen follikel)
 Alleen toegankelijk voor spermatozoa rondom ovulatie
 Continue afgifte gedurende 24 uur van kleine hoeveelheden spermatozoa om zo de
kans op bevruchting te vergroten.
 Alleen de tuba aan de kant van groeiende follikel lijkt toegankelijk  slijmpropjes of
peristaltiek?
Capacitatie
Na ejaculatie kunnen spermatozoa niet direct eicellen bevruchten.






Verwijdering deklaag
Toename vloeibaarheid membraan
Reorganisatie van eiwitten
Eiwitfosforylering
Verhoging intracellulaire pH
Hyperactivatie
Acrosomale reactie en zona pellucida
ZP = ZP1 + ZP2 + ZP3. Zaadcellen herkennen SP3 en binden daaraan. Na het binden aan de
zona pellucida komt de inhoud van het acrosoom vrij. Hierdoor zal de spermatozoa de zona
pellucida kunnen penetreren.
Corticale reactie
Vervolgens treedt de corticale reactie op. Hierbij verandert de ZP van samenstelling,
waardoor er slechts één zaadcel de ZP kan binnendringen.
18
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
College 11 “Hypertensieve aandoeningen tijdens de zwangerschap”
Perinatologen zijn gynaecologen die gespecialiseerd zijn in de behandeling van vrouwen
waarbij de zwangerschap met problemen verloopt (alles rond de geboorte).
Er zijn vele moedersterftes per jaar: 5 van de 20 hebben te maken met hypertensieve
(verhoogde bloeddruk) aandoeningen. Andere oorzaken van moedersterftes zijn o.a. infecties
en abortus (dood na illegale miskraam in bijv. ontwikkelingslanden). De belangrijkste
doodsoorzaak komt door bloedverlies.
Per jaar zijn er 180.000 geboortes in Nederland. Dit aantal neemt af, doordat vrouwen
beslissen om hun kinderwens uit te stellen. Per jaar zijn er 400 perinatale sterftes in
Nederland. Perinatale sterfte is een term die gebruikt wordt als een foetus vanaf 22 weken
zwangerschap komt te overlijden, of als een baby in de eerste 7 dagen na de geboorte
overlijdt.
In 10% van alle zwangerschappen komen hypertensieve aandoeningen voor. Hiervoor is heel
moeilijk een oplossing te verzinnen, aangezien men dit probleem vanuit verschillende punten
kan benaderen:



Een vrouw kan last hebben van alleen een hoge bloeddruk (dus verder geen
complicaties/aandoeningen).
Een vrouw kan last hebben van een hoge bloeddruk, waardoor het kind niet goed
groeit.
Een vrouw heeft geen last van een hoge bloeddruk, maar krijgt wel sneller bloedingen
(bijv. bij het tandenpoetsen).
Sommige vrouwen kunnen door deze aandoening(en), zwangerschapshypertensie (PIH), te
maken krijgen met pre-eclampsie (zwangerschapsvergiftiging). Dit is een combinatie van
een te hoge bloeddruk en eiwitverlies via de urine. Het wordt ook wel “the disease of
theories” genoemd.
Factoren die meespelen:


Immuunmechanisme: wanneer de eerste zwangerschap goed is verlopen, zorgt dit
voor bescherming van de tweede zwangerschap, waardoor er de 2e keer nog minder
kans is op (pre-)eclampsie. Dit geldt alleen als de vrouw van dezelfde man zwanger is
geworden als bij de eerste keer! Daarnaast verhogen condooms de kans op
(pre-)eclampsie: door in aanraking te komen met het zaad van de man, wordt deze
kans verlaagd!
Familiair voorkomen: wanneer een moeder of zus last heeft gehad van
(pre-)eclampsie, is de kans dat jij het krijgt groter (zussen krijgen het vaker dan
schoonzussen).
19
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013

Placenta: ook na de geboorte kan de vrouw nog last krijgen van (pre-)eclampsie door
placentaoverblijfselen. Stofjes uit de placenta maken kleine bloedvaatjes ziek. Dit
wordt ook wel placentair gemedieerde microangiopathie genoemd. Normaal
gesproken gaan de bloedvaten (in handen en voeten  early pregnancy factor) open
staan in het begin van de zwangerschap, waardoor er een daling van de perifere
weerstand plaatsvindt. Bij microangiopathie gaan de bloedvaten niet/nauwelijks open
staan, waardoor juist een verhoging van de perifere weerstand plaatsvindt. Hierdoor
kunnen bijv. de longen vol lopen met vocht  groot probleem.

Mediatoren: heel veel stofjes hebben met (pre-)eclampsie te maken, ze spelen vaak
een rol, maar zijn niet de oorzaak. Voorbeelden: vetzuren, prostacycline,
thromboxaan, progesteron, factor X, VEGF, IGFBP-1, endotheline, ANP,
zuurstofradicalen, HLA, angiotensine en NO.
Pre-eclampsie kan licht of ernstig zijn, maar beide varianten kunnen leiden tot het HELLP
(Hemolysis Elevated Liver enzymes and Low Platelets) syndroom: dit is een ernstige vorm
van pre-eclampsie (er hoeft geen verhoging te zijn van de bloeddruk om dit te krijgen).



Hemolyse: rode bloedcellen vallen uit elkaar. Hemoglobine komt in de vrije
bloedbaan terecht.
Verhoogde leverenzymen: orgaanschade.
Weinig bloedplaatjes: de bloedvaatjes gaan kapot, waardoor de bloedplaatjes eraan
blijven plakken  weinig bloedplaatjes.
Het kan o.a. leiden tot leverproblemen en een ophoping van vocht in het hoofd. Dit laatste
kan zorgen voor hoofdpijn. Dit kan uiteindelijk leiden tot eclampsie: dit is een acute en
levensbedreigende combinatie van zwangerschap, dat wordt gekenmerkt door het ontstaan
van tonisch-clonische aanvallen. Dit kan in het ergste geval leiden tot coma. Vrouwen die al
reeds vasculaire aandoeningen hebben (of andere aandoeningen), lopen een hoger risico om
pre-eclampsie en eclampsie te ontwikkelen. Dit is een van de oorzaken dat oudere vrouwen
sneller complicaties krijgen bij de zwangerschap  hoe ouder, hoe vaker het voorkomt dat
mensen al complicaties hebben. Dit is bijvoorbeeld het geval bij pre-existente hypertensie
(chronische hypertensie): dit is hypertensie die gediagnosticeerd is voorafgaand aan de
zwangerschap of in de eerste helft van de zwangerschap. Dit kan leiden tot gesuperponeerde
pre-eclampsie, de novo proteïnurine gedurende de zwangerschap bij een patiënte met
chronische hypertensie. dat kan leiden tot het HELLP syndroom.
Het beleid bij dergelijke aandoeningen hangt af van de ernst:



Zwangerschapsduur: bij 26 weken probeert men de zwangerschap vaak nog te rekken,
door bijv. corticosteroïden te geven  de longen van het kind rijpen dan sneller,
waardoor er minder kans is op ademhalingsproblemen. Bij 36 weken is men sneller
geneigd het kind zo snel mogelijk geboren te laten worden.
Maternale conditie: hoe ziek is de moeder?
Foetale conditie
20
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
Als een kind heel erg vroeg geboren wordt, is de kans heel groot dat hij het niet overleefd.
Als ‘ie het al overleefd, is de kans veel groter dat het blind, doof of spastisch doet of het
absoluut niet goed op school doet. Daarom wordt soms bij 25/26 weken nog actief een kind
weggehaald, dit is dan de minst slechte keuze.
Placenta
De bloedvaten van de moeder (in placenta) worden bij een normale zwangerschap heel erg
wijd: de rand om het bloedvat verdwijnt, net als de spierlaag. Overal liggen trofoblastcellen.
Genetisch gezien is de placenta van het kind. Toch gaan er cellen vanuit de placenta groeien
in het bloedvat van de moeder, zonder dat ze worden afgestoten. Hoe ouder de moeder is, hoe
slechter de bloedvaten zich kunnen aanpassen. Bij een echo kan met kleur het bloed dat door
de navelstreng loopt, gemeten worden. Er wordt voedsel en zuurstof opgehaald en vervolgens
stroomt het bloed weer terug. Wanneer de moederkoek echter kapot is, wordt de weerstand
steeds minder. Er zal er steeds minder bloed door de navelstreng gaan stromen. Op een
gegeven moment kan het bloed zelfs gaan stil staan of terugstromen. Wanneer er niet wordt
ingegrepen, zal het kind binnen een week dood zijn.Normaal gesproken stroomt er veel bloed
van de moeder naar het kind. Het kan echter voorkomen dat er te weinig bloed wordt
vervoerd.
Prostacycline
Wanneer vrouwen pas later pre-eclampsie krijgen, blijkt dat zij al voor 20 weken te weinig
prostacycline aanmaakten. Er moet dus veel eerder gekeken worden naar zulke waardes dan
pas wanneer de pre-eclampsie zich ontwikkeld heeft.
Fetal allograft
Fetal allograft is foetaal transplantaat. Wanneer vrouwen niet zwanger kunnen worden,
maken ze soms gebruik van een transplantaat. Dit verhoogt de kans op zwangerschapsproblemen, al helemaal als het om een totaal vreemd embryo gaat (dus van een andere man is
dan de partner). De oorzaak van (ernstig) ziek worden tijdens de zwangerschap komt, doordat
de vrouw eigenlijk het kind wil afstoten (het lichaam wil dat), maar dit lukt niet helemaal.
Wanneer een vrouw de eerste keer een slechte zwangerschap heeft gehad (met veel
complicaties/aandoeningen), is de kans dat dit nog een keer gebeurt nog groter.
Toch is dit heel erg raar, omdat er namelijk helemaal geen normaal afweersysteem is in de
zwangerschap! Er zijn geen T-cellen aanwezig en ook geen klassiek HLA op de trofoblast.
Wel zijn er een aantal andere HLA genen aanwezig: HLA G, E en polymorf C (C1 en C2).
Natural Killer Cellen van de moeder stapelen zich op en hebben direct contact met foetale
trofoblasten. Toch doden zij niet de foetale cellen. De rol van NK cellen tijdens de
zwangerschap is nog onbekend. Wel weten we dat ze leukines kunnen produceren die zorgen
voor een goede ontwikkeling van de moederkoek. Wat blijkt is dat er verschillende
combinaties mogelijk zijn tussen moeder en kind: de ene combinatie is gunstig, de andere
niet.
21
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
De foetus kan 2 verschillende vormen van HLA hebben: HLA-C1 en HLA-C2. Deze binden
op de KIR (Killer Immunoglobulin-like Receptors) van de moeder. Deze bevinden zich op de
uteriene NK cellen (uteriene = m.b.t. de baarmoeder) en zijn zeer polymorf (veelvormig). Ze
kunnen zorgen voor inhibiterend (AA) of activerend (AB/BB) signaal. Vooral vrouwen met
kinderen die HLA type C2 hebben, krijgen pre-eclampsie. Het ligt dus niet alleen aan de
moeder! Pre-eclampsie komt vooral voor wanneer de moeder type AA heeft (inhiberend) en
het kind type C1-C2 of C2-C2.
Op de implantatieplaats (waar de moederkoek samenkomt) vindt een maternale/foetale
interactie plaats. Hierbij gaat het om 2 polymorfe gensystemen. Hierbij ontstaat een nieuwe
vorm van allorecognitie, die volledig anders is dan “self/non-self” discriminatie van T-cellen.
Allorecognitie is het vermogen van een individueel organisme zijn eigen weefsel te
onderscheiden van die van een ander. HLA-C2 homozygote mannen worden ook wel de
“dangerous males” genoemd. De KIR genen worden ook wel het feminist immune system
genoemd: als het haar niet bevalt, stoot ze het af. Zo ontstaat er selectie van goede
combinaties.
Er zijn studies gedaan naar kinderen die tijdens de Hongerwinter in de buik zaten: die
kinderen zijn jarenlang gevolgd en hieruit bleek dat er correlaties bestaan tussen het
geboortegewicht en latere complicaties als een hoge bloeddruk  een laag geboortegewicht
zorgt voor een verhoging van de kans op een hoge bloeddruk.
Niet alleen het geboortegewicht heeft te maken met de hoge bloeddruk in het latere leven:
ook groeipatronen hebben hier invloed op (het ene kind wordt klein geboren en zal altijd
klein blijven, het andere kind wordt klein geboren maar zal heel hard groeien de eerste paar
jaar etc.).
DOHAD
DOHAD staat voor Developmental Origins of Health and Adult Disease. Een kind dat wordt
geboren met ondergewicht heeft een grotere kans op ziektes in het latere leven. Dit geldt ook
voor kinderen die worden geboren met overgewicht: vaak heeft de moeder suikerziekte door
teveel en ongezond eten.
DUS: Moeder heeft KIR receptoren op NK-cells. Combinatie KIR en embryonaal
HLAC1 of C2 bepaalt kans op (pre-)eclampsie. KIR AA + HLAC2C2 (homozygoot) 
grote kans op pre eclampsie. Verhouding placentagewicht : geboortegewicht (zware
placenta t.o.v. kind) hogere kans op pre-eclampsie.
Moeder weinig eiwit in dieet  kind hogere BP, glycine fixt het.
22
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
College 12 “Endocrinologie van de zwangerschap, lactatie en bevalling”
Begin zwangerschap
De trofoblasten differentiëren in cytotrofoblasten en syncytiotrofoblasten.
Syncytiotrofoblasten maken (al heel vroeg) het hormoon HCG aan (humaan chroionic
gonadotrofine) dat een LH-achtige werking heeft: het zorgt voor het maken en in stand
houden van het corpus luteum. Door dit hormoon kan dit corpus luteum zo’n 6 tot 8 weken in
stand blijven. Het corpus luteum zorgt voor de stimulatie van progesteron (6-8 weken dus).
Daarna neemt de placenta deze productie over. Het moment van overname wordt ook wel de
luteo-placental shift genoemd: dit is een kritische periode, omdat er dan te weinig progesteron
wordt geproduceerd. Dit kan zorgen voor afstoting. Bij een vroege zwangerschapstest wordt
gekeken naar het hormoon HCG in de urine: dit wordt namelijk al heel vroeg geproduceerd,
waardoor het al snel te zien is in de urine.
Cholesterol van de moeder wordt omgezet in de placenta in pregnenolone. Dit wordt in
vervolgens omgezet in progesteron. Ook kan dit pregnenolon in de foetale bijnieren worden
omgezet in androgeen (DHEA-S) om vervolgens door de foetale lever omgezet te worden in
andere androgenen, waarvan estradiol (oestrogenen) de belangrijkste is. Zowel progesteron
als oestrogenen komen uit de placenta, vervolgens worden ze weer door die placenta
gebruikt. Wanneer er voldoende estradiol wordt geproduceerd, betekent dat dat de foetale
lever goed werkt.
Foetale bijnier
In de foetale bijnier vindt DHEA productie plaats onder invloed van ACTH (activiteit 5
weken) en CRH (activiteit 12 weken). De foetale bijnier is na 7 weken al even groot als de
volwassen bijnier en produceert 100 tot 200 mg steroïden per dag. De volwassen bijnier maar
ongeveer 35 mg. De schors van de bijnier produceert de steroïde hormonen.
Progesteron en oestrogenen
Aan het eind van de zwangerschap zijn de concentraties van progesteron en oestrogenen 5 tot
6 keer zo hoog dan aan het begin. Ze zorgen voor fysiologische en endocrinologische
aanpassingen aan de zwangerschap. Voorbeelden: water- en zouthuishouding
(volumeregulatie/huishouding), hart en bloedvaten, temperatuur. Daarnaast zorgen ze voor de
voorbereiding op lactatie en de voorbereiding op de bevalling.
Plasmavolume tijdens de zwangerschap
De hemodynamica verandert tijdens de zwangerschap: er moet namelijk een extra orgaan
(placenta) van bloed worden voorzien. Daarnaast moet er extra bloed naar de borstklieren.
Hierdoor neemt het bloedvolume toe, met zo’n 30 tot 40%. Het hart moet dus harder gaan
werken  het hartminuutvolume neemt toe (30-40%), door een verhoging van slagvolume en
frequentie. Toch vindt er geen (of maar een lichte) afname plaats in de bloeddruk: dit komt
doordat de perifere weerstand omlaag gaat, doordat de vaten open gaan staan.
23
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
Zo kunnen ze meer volume aan. De zwangerschap kun je wat dit betreft vergelijken met
topsport: zo ziet het hart eruit. Er komt niet alleen meer plasma, maar ook meer bloedcellen:
de aanmaak van witte bloedcellen neemt extra toe. De aanmaak van rode bloedcellen blijft
achter bij het aanvullen van dit plasmavolume, waardoor er verdunning van het bloed
plaatsvindt. Dit is waarschijnlijk gunstig voor de doorstroming van het bloed in de placenta
(ruimte). De vaten worden dus opgevuld tijdens de zwangerschap.
Het plasmavolume wordt aangevuld door:


ADH (antidiuretisch hormoon): afname van de urineproductie door het vasthouden
van vocht.
Aldosteron: afname van zoutuitscheiding door het vasthouden van zout en vocht.
1) ADH
ADH wordt geproduceerd in de hypofyseachterkwab. De osmolariteit van het plasma wordt
gemeten en wanneer dit te laat is, wordt ADH
geremd. Hierdoor wordt vocht vrijgemaakt,
waardoor het plasmavolume toeneemt. En
andersom: te veel plasmavolume  aanmaak ADH
 vocht vasthouden  plasmavolume gaat naar
beneden. Tijdens de zwangerschap verandert de
plasmaconcentratie van ADH niet. Ook de respons
op watergebrek of wateroverschot verandert niet.
Wel is de osmolariteit tijdens de zwangerschap
verlaagd (290 mosml  275 mosm/l)! De
zwangerschap staat dus toe dat er meer vocht in de
vaten komt. Ook verandert de setpoint van de
osmoreceptoren: dit is een mechanisme om het
plasmavolume te vergroten. Oestrogeen is erg
belangrijk bij het veranderen van dit setpoint.
2) Renine/Angiotensine systeem
Zoutoverschot  meer vocht wordt vastgehouden
 verhoging plasmavolume  remming renine 
minder angiotensine II  minder aldosteron 
natrium wordt uitgescheiden (via urine) i.p.v.
vastgehouden. Normaal gesproken wordt door de
perifere vastocontrictie de bloeddruk verhoogd. Dit
zorgt, samen met de verhoging van aldosteron, voor
een herstelling van het evenwicht in de vaten. Tijdens de zwangeschap is het effect van
angtiotensine II op de vaten sterk afgenomen  de vaten gaan niet meer samenknijpen,
waardoor er meer vocht in het systeem komt  de vaten worden opgevuld. Er is meer
aldosteron dat dan in het plasma kan worden waargenomen: een grote hoeveelheid wordt
namelijk met de urine uitgescheiden.
24
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
Voorbereiding op lactatie
Normaal gesproken zijn de melkklieren niet/nauwelijks ontwikkeld. Van prepubertal naar
post-pubertal vindt er proliferatie plaats van melkklieren en een toename van vet- en
bindweefsel. Aan het einde van de zwangerschap zijn er echte melkklieren. De echte lactatie
begint echter pas na de geboorte van het kind. De belangrijkste hormonen hierbij zijn
prolactine en oxytocine.
De epitheelcellen in de melkklieren produceren de melk. De myoepitheliale cellen zorgen
voor samentrekking van de spieren, waardoor de melk in de kanaaltjes komt en uiteindelijk in
de melkgang. Kind zuigt aan borst  impulsen in zenuwen  hormoon prolactine wordt
vrijgemaakt in de bloedbaan  prolactine induceert de melkafgifte in de borsten door
samentrekking van de melkklieren. TRH/LHRH en oestrogenen zorgen voor stimulatie van
de productie van prolactine, dopamine remt de productie van prolactine.
Heksenmelk
Wanneer er te veel prolactine (PRL) in de baby zit (bijv. door heel veel oestrogeen van de
moeder), kan de baby een beetje borstvorming krijgen en zelfs iets melk gaan uitscheiden.
Prolactine kan als anticonceptiemiddel gebruikt worden: het remt GnRH/LH/FSH en ook de
follikelgroei. Het remt dus de cyclus, waardoor de vrouw minder vruchtbaar is. Dit wordt
vaak gedaan in ontwikkelingslanden: er is geen ander anticonceptiemiddel, dus wordt de
melkafgifte zolang mogelijk gestimuleerd.
Melkafgifte
 Regulatie oxytocine productie d.m.v. positieve feedback.
 Zuigstimulus zorgt voor productie van oxytocine
 Oestrogenen stimuleert
 Progesteron remt (geen lactatie tijdens zwangerschap)
Oestrogenen en progesteron
Deze hormonen stimuleren borstgroei voor lactatie. Progesteron remt de echte lactatie door
remming van het effect van oxytocine op de melkklieren. Lactatie komt dus pas op gang NA
de bevalling, wanneer progesteron gedaald is.
Endocrinologie van bevalling
Progesteron daalt vlak voor de bevalling. Dit komt door een verminderde productie en een
relatieve lage productie t.o.v. oestrogenen. Daarnaast werkt progesteron de contracties van de
uterus tegen (remt het effect van oxytocine  progesteron block hypothese).
Oestrogenen stimuleren de uterus contracties d.m.v. het stimuleren van het effect van
oxytocine.
Oxytocine wordt vrijgemaakt n.a.v. de stimulatie van mechanoreceptoren in de uterus en
vagina. Het effect van oxytocine wordt versterkt door oestrogenen.
25
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
CRH
In de loop van de zwangerschap neemt de concenteratie CRH toe. Bij vroege bevallingen was
dit hoog, terwijl dit hormoon bij een late bevalling laag was. Deze toename in CRH komt
doordat er minder CRH-BP (binding protein) wordt aangemaakt, wat de functie van CRH
(mogelijk) inhibeert.
College 13 “Gastrointestinale hormonen”
Gastrointestinale hormonen
De mond is eigenlijk het begin van de darm. Wanneer je begint met kauwen worden er al
neurale systemen geactiveerd zodat het lichaam zich al kan voorbereiden op de vertering van
het voedsel. Door de speeksel vinden er al chemische modificaties plaats. Het voedsel wordt
opener zodat enzymen dit later beter kunnen afbreken. Α-amylase zorgt voor de vertering van
zetmeel en ook koolhydraten worden al afgebroken. Ook wordt de maag hierdoor al
opengezet om het voedsel te ontvangen. Na het doorslikken van voedsel komt het in de
esophagus of terwijl slokdarm terecht. Via peristaltische bewegingen wordt het voedsel
gekneed, waardoor het nog opener wordt gemaakt zodat beter opgenomen kan worden later.
Via de slokdarm wordt het voedsel getransporteerd naar de maag.
Eenmaal in de maag aangekomen worden wordt er een zuur milieu ingesteld om een
optimale enzymwerking te verkrijgen. Complexere eiwitten worden afgebroken tot kleine
peptides en kunnen zo worden opgenomen. Hier wordt ook het voedsel gekneed en
gedeeltelijk verteerd. Hierna wordt het voedsel chyme genoemd. Het komt terecht in de
twaalfvingerige darm(duodenum). Dit is het begin van de dunne darm en sluit via het
maagportier (de pylorus) aan op de maag. Hier worden aan het chyme spijsverteringssappen
en galvloeistof toegevoegd. De rest van de dunne darm wordt gevormd door de nuchtere
darm (jejenum) en de kronkeldarm (ileum). In de jejenum vindt verdere opname plaatst en
in het ileum vindt de opname van vitamine B12 plaats. Ook zijn de peiersche platen hier erg
belangrijk voor het immuunsysteem. Daarna komt het chyme terecht in een colon, waar
opname van water, electrolyten, gisting en rotting door darmbacteriën plaatsvindt. Kortom in
de dunne darm is er een opname plaats vetten,koolhydraten, eiwitten, vitaminen en
mineralen.
26
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
De darm is het grootste endocriene orgaan. Dit is per ongeluk ontdekt doordat er metaal op
darmcellen werd gegooid waarna het ging oplichten. Deze cellen zijn de Enterochromaffinlike cells (ECL) genoemd. Deze cellen zijn verantwoordelijk voor de hormoonproductie
(verschillende hormonen) in de darmen. Een kant van de cel steekt in het lumen, waardoor er
een reactie op de samenstelling van het voedsel zal plaatsvinden. De PH wordt namelijk
gebufferd waardoor de voedselvertering verder op gang kan komen. ECL’s kunnen dus meer
dan 1 hormoon produceren en zorgen voor een handhaving van de PH in de maag en in de
darm. De productieplaats van deze hormonen is hetzelfde daarom worden de hormonen op
grond van hun homologie in structuur gerangschikt. Er zijn 3 families:
1. Gastrine familie
Hier vallen de gastrine hormonen en de cholecystokininen (CCK) onder. CCK is een
verzadigingssignaal. De minimale actieve fragment van gastrinen is de c-terminale
tetrapeptide ook wel pentagastrine genoemd, wat een medicijn is om de PH te handhaven.
Gastrinen zijn gesulfeerd 160 keer actiever dan ongesulfeerd. De functie van deze gastrinen is
afhankelijk van waar de sulfaatgroep aan de gastrine gaat zitten. Functies zijn
galblaascontractie, zuursecretie, hormoonproductie van de pancreas. Hoe de interacties gaan
met de receptoren is nog niet bekend. DUS: De sulfatering van de gastrinen is van belang
bij de functies.
2. Secretine familie
Secretinen hebben veel overlap qua sequenties en peptides met gastrines. Er zijn dus veel
overeenkomsten, maar ze zijn niet identiek. De samenstelling hangt af met de functie. De
hormonen die onder de secretine familie vallen zijn: secretine, glucagon, VIP ( vasoactive
intestinal polypeptide) en GIP (gastric inhibitory peptide)
3. Overige darmhormonen
Deze hormonen komen qua homologie niet overeen met de bovengenoemde twee families,
maar worden wel in de darm geproduceerd. Deze hormonen hebben soortgelijke functies. De
hormonen die hieronder vallen zijn: Substance P, somatostatine, motline, neurotensine.
De functies van de GI hormonen
Algemeen: Het stimuleren van enzym secretie om voedsel tot eenvoudige, kleine moleculaire
complexen af te breken zodat deze stoffen de luminale mucosa cellen kunnen passeren.
ECL’s sensen en reguleren. De opbouw van de cellen van de darm zijn erg uniek. Tussen de
cellen zitten tight junctions, waar alleen kleine moleculen doorheen kunnen. Wanneer een
molecuul te groot is ( > 3,5 kD) ontstaat er een immunologische reactie. Dit veroorzaakt vaak
autoimmuunziekten.
DUS: de basis van de darmfunctie is voedsel afbreken tot kleine moleculaire complexen.
27
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
Secretie van hormonen wordt gereguleerd door H+, aminozuren, vrije vetzuren en suikers. Dit
is een nauwe regulatie en bevat ook feedback systemen met het brein en cardiovasculaire
systeem. Apicaal vindt er een heel ander proces plaats dan basolateraal. Aan de basolaterale
kant is er hormoonproductie.
Gastrine en G-cellen
De afgifte van gastrine vindt plaats in de maag en duodenum. Door de afgifte van gastrine is
er zoutzuurproductie. Pepsinogeen wordt zo omgezet in pepsine, er ontstaan kleinere
peptidesoorten waardoor er weer meer gastrine wordt aangemaakt, tot de
zoutzuurconcentratie zo hoog is en via een negatieve feedback systeem de gastrineproductie
wordt gestopt. Peptide fragmenten en aminozuren zijn gevoelig voor gastrine, maar vrije vet
zuren zijn veel minder gevoelig en suikers zijn gewoon ongevoelig voor gastrine.
DUS: de belangrijkste functie van gastrine is de HCL secretie om pepsinogeen
productie in chief cells te stimuleren. Het doel is de eiwitdegradatie, echter ook de regulatie
van de maagklepactiviteit, pancreas enzym secretie en mobiliteit van de darm. Deze laatste
zorgt ervoor dat het duodenum gaat samentrekken en dat het chym richting de anus wordt
voortbewogen.
Secretine en S-cellen
In de gehele dunne darm wordt secretine afgescheiden. De belangrijkste functie is het
stimuleren van de carbonaat productie om het zure milieu (afkomstig uit de maag) in de darm
te bufferen. Secretine productie komt op ganag bij een pH beneden de 4,5. Chemoreceptoren
in het duodenum meten een te lage pH en gaan carbonaat produceren om de lage pH te
neutraliseren, omdat dat gunstiger is voor de enzymwerking. De secretine afgifte vindt plaats
aan de basolaterale zijde van de pancreas.
Cholecystokinine (CCK) en de I-cellen
CCK afgifte vindt plaats in het duodenum, jejunem en ileum. De triggers voor de CCK
aanmaak zijn L-isomeren van aminozuren, een te laag HCl gehalte, en sommige vrije
vetzuren (FFA’s ). De belangrijkste functies zijn:





De samentrekking van de galblaas (bij veel sulfaatgroepen)
Inhibitie van de maagleging (sluiting van de pylore spier)
Potentiering secretine geïnduceerde bicarbonaat secretie ( carbonaataanmaak in het
duodenum).
Het is een verzadigingshormoon
Goede stimulator van de exocriene pancreas: Door de carbonaat aanmaak wordt de
pancreas groter, waardoor deze meer CCK gaat uitscheiden.
Anorexia patiënten hebben na 1 minuut al teveel CCK en een verzadigingsgevoel terwijl ze te
weinig calorieën hebben binnengekregen.
28
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
Gastric inhibitory peptide (GIP) en K-cellen
GIP afgifte vindt plaats in het duodenum en jejunem. De triggers in K-cellen om GIP af te
geven zijn nutrienten, glucose en consumptie. De belangrijkste functie is de
maagzuursecretie, maar het potentieert ook de glucose geïnduceerde insuline secretie en de
vetopbouw in vetcellen (adipocyten). Het bereidt de pancreas voor om insuline te produceren,
na een consumptie. Het is gewoon gezond wanneer al het vet dat je binnenkrijgt opgeslagen
wordt in adipocyten. Het is pas ongezond als het vet rond organen en het hart gaat zitten.
Glucagon-like peptide (GLP-1) en L-cellen
GLP-1 afgifte vindt plaats in het distale jejunem en ileum. De trigger voor de GLP-1 afgifte
is de orale ingestie van glucose, vet, aminozuren en deze combinaties. De belangrijkste
functie is de glucose geïnduceerde insuline secretie. GLP wordt al vrijgemaakt als de
moleculen al een beetje zijn afgebroken. Het blijkt dat GLP-1 de glucose tolerantie verbetert
in type II diabetes patiënten.
Autonoom zenuwstelsel en GI hormonen
Het autonome zenuwstelsel is anders. Dit heeft invloed op de GI op twee manieren.


Parasympatische cholinerge neuronen (acetylcholine) en parasympatische adrenerge
neuronen (norepinephrine) sturen de motiliteit van de darm maar ook de secretie van
darmhormonen.
De neuronen van de darm bevatten zelf ook de hormonen zoals VIP, substance P en
NPY.
DUS: Het autonome zenuwstelsel is naast de aanmaak van acetylcholine en
noradrenaline ook betrokken zijn bij verzadigingshormonen. Hormonen gaan de
bloedbaan in en komen bij het brein aan, waarna er weer hormonen worden
gesecreteerd  Dit geeft een verzadigingssignaal.
De neuro-endocrine samenhang
Stap 1: De vertering van voedsel begint al in de mond. Door kauwen worden er al neurale
systemen geactiveerd zodat het lichaam zich al kan voorbereiden op de vertering van het
voedsel. Door de speeksel vinden er al chemische modificaties plaats. Het voedsel wordt
opener zodat enzymen dit later beter kunnen afbreken. Daarnaast is er al cephale stimulatie
waardoor de maag al wordt opengezet.
Stap 2: Als het voedsel eenmaal in de maag is via de slokdarm worden hier de eiwitten
afgebroken tot het opgenomen kan worden. De parietale cellen scheiden HCL uit onder
invloed van gastrine en pepsinogeen wordt omgezet in pepsine, dat weer wordt afgebroken
tot peptide-aminozuren.
29
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
Stap 3: Wanneer de HCl concentratie zo hoog is wordt de gastrine-afgifte gestopt. De
pylores spier gaat zich ontspannen waardoor het chyme (vanaf nu) via peristaltische
bewegingen wordt afgezet naar het duodenum.
Stap 4: Het zure milieu is een signaal in de tentakels in het lumen van S-cellen, waardoor de
pancreas water en bicarbonaat gaat produceren waardoor het zure milieu wordt gebufferd.
Waarna secretine afgifte plaatsvindt.
Stap 5: In het chyme zitten eiwitten. De I-cellen maken CCK aan. Dit signaal is met name
bedoeld voor de pancreas. De pancreas maakt α-amylase, trypsine, chymotrypsine en
pancratic lipase aan. Daarna gaat de galblaas samentrekken waardoor er galzouten vrijkomen.
Deze galzouten breken een bulk van vetten af in kleine druppeltjes van vet, waardoor ze
makkelijker te binden zijn aangezien hun oppervlake/volume verhouding nu gunstiger is
omdat enzymen nu beter kunnen binden door een groter oppervlakte. Hierdoor kunnen deze
vetten beter opgenomen worden. Onregelmatig eten en fastfood eten zorgt voor een fluctuatie
in pH. Hierdoor worden er steeds triggers afgegeven om CCK aan te maken en worden er
teveel galzouten geproduceerd waardoor er crystallen gemaakt worden (galstenen). De bulk
van vetten blijven zo en verlaten zo de darm. Dit doet ontzettend veel pijn.
Stap 6: Naast eiwit- en vet- en aminozuuropname zit er ook veel zetmeel in het chyme. Αamylase wordt door CCK geactiveerd, waardoor zetmeel wordt afgebroken. Der verhoogde
glucosespiegel zorgt voor activatie van de L-cellen en K-cellen, waardoor zij GIP en GLP-1
gaan produceren en via de bloedbaan komen deze hormonen in de eilandjes van langerhans.
Hier wordt cAMP geactiveerd en volgt er een insuline afgifte om de glucosespiegel te
handhaven. Al het glucose wordt opgenomen.
Pancreas hormonen
Het pancreas als centraal orgaan in het humane metabolisme:
In de pancreas ook klompjes cellen, de eilandjes van Langerhans, die hormonen produceren.
De pancreas bestaat uit een exocrien en een endocrien deel. Het exocriene deel is de dorsale
kant van de pancreas. Dit deel werkt samen met de darmen, waardoor de afgifte van GIP en
GLP gestimuleerd wordt. De staart van de panceas is het endocriene deel. Het vasculaire
systeem is er zelfs op aangepast. Hier vindt een directe glucoseafgifte plaats. Er bestaan 1 x
106 cellen van de eilandjes van langerhans in de mens. De glucosegehalte moet tussen 5 – 6
mM gehandhaafd worden.
Er zijn 5 endocrinologische celtypen in de staart van de eilandjes van langerhans:
β – insuline, α – glucagon, δ – somatostane, Pp – Pancreatic polypeptide , ε – Ghrelin.
Elk eilandje heeft een eigen unieke functie. De α-cellen kunnen aan de binnen en buitenkant
van het eilandje zitten afhankelijk van de situatie. Wanneer er veel glucagonproductie nodig
is zitten de α-cellen meer aan de binnenkant, omdat hier de arteriolen zitten.
30
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
VGEF is een groeifactor en trekt bloedvaten aan. Elke β- cel in de kern staat in contact met
het bloedvat. Uiteindelijk komen de bloedvaten bij de α- cellen. Dit zit zo in elkaar omdat de
β- cellen insuline produceren. Wanneer er een tekort aan glucose dreigt te ontstaan zitten de
α- cellen in ieder geval dicht bij de bloedvaten om glucose direct de bloedvaten in te krijgen.
In de staart zijn ook meer glucagonproducerende cellen. De belangrijkste functie van
eilandjes van langerhans is ook de regulatie van het glucosegehalte.
Glucagon en α-cellen
Glucagon stimuleert de glycogenolyse (de afbraak van glycogeen) en gluconeogenese
(aanmaak van glucose in de vetcellen). Glucagon zorgt voor een verhoogde productie van
cAMP in de lever. Hierdoor worden afbraakenzyemen, zoals phosphoryfase geactiveerd. Dit
zorgt voor de afbraak van glycogeen tot glucose. Ook aminozuren worden afgebroken
(lipolyse) , dit zorgt ervoor datje gaat afvallen.
DUS: De belangrijkste functie: het tegenovergestelde van insuline, namelijk het omhoog
brengen van de glucosespiegel
Somatostatine en δ-cellen
Er zit een bulk van somatostatine in de eilandjes van langerhans. Wanneer er genoeg vet is
afgebroken tot kleine moleculaire structuren, wordt het signaal somatostatine afgegeven.
Hierdoor komt het vet de bloedbaan in waarne het opgenomen kan worden in adipocyten. De
tryglyceridespiegel daalt hierdoor.
DUS: De belangrijkste functie hiervan is de regulatie van de influx van nutrienten uit de
darm. Het verlaagt de triglyceride spiegel.
Pancratic polypeptide en F-cellen
De belangrijkste functie van deze cellen is de tegenwerking van het hormoon Somatostatine.
De PP secretie wordt gestimuleerd door de consumptie van eiwitten en hyperglycemie. Nog
veel onduidelijk maar in ieder geval zorgt het voor de inhibitie van de galblaascontractie en
pancreasenzymsecretie.
Vethormonen
Adipocytokines worden geproduceerd door het vetweefsel. Dit is belangrijk voor de regulatie
van de energie en glucose homeostase. De bekendste adipocytokine is leptine. Dit wordt
gemaakt in het apdominale gebied. Het is een verzadigingssignaal voor de hersenen. Dit
hormoon werd vaak als medicijn gegeven, maar dit is nu verboden omdat het niet verstandig
is. Leptine heeft veel bijwerkinge. Deze functies mbt leptine zijn nog niet goed bestudeerd:
Reproductie, hersenontwikkeling, angiogenese, hematopiese, immuuncelfunctie. Deze
functies werden immers verslechterd.
31
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
Overige vethormonen.
Adiponectine reguleert de insuline gevoeligheid. Wanneer er veel adiponectine is worden
extra calorieën opgeslagen in vet. Wanneer er minder adiponectine is worden er extra
calorieën opgeslagen in meergevaarlijke plekken zoals lever,hart, pancreas en spieren. Deze
organen zij het meest gevoelig voor insuline resistentie en diabetes. Als het vet bijvoorbeeld
rond de pancreas gaat zitten, wordt dit orgaan groter. Hierdoor wordt er minder insuline
geproduceerd en kan er diabetes II en hyperglycemie ontstaan.
DUS: Adiponectine, zorgt voor de travelling van vetweefsel
Pathofysiologie
Type II diabetes is een autoimmuunziekte. Het kan ontstaan door genetische factoren, virus
infecties en door de geografie (Door bijvoorbeeld gerookt vlees, in het noorden is er meer
diabetes dan in het zuiden) Bij jonge kinderen wordt er al snel type I diabetes ontdekt als ze
er aanleg voor hebben. Uiteindelijk moeten ze insuline injecteren of een transplantatie van de
eilandjes van langerhans ondergaan. Dit laatste is natuurlijk het beste, omdat de eilandjes het
beste kunnen waarnemen wanneer er insuline aangemaakt moet worden.
Er zijn 600 000 mensen met type II diabetes in Nederland. 80% ervan heeft overgewicht.
Maar het is natuurlijk niet zo dat alle mensen met overgewicht diabetes krijgen, maar het
verhoogt de risico erop wel. Bij deze mensen schommelt het glucosegehalte echt enorm. Bij
type II is een dieet en inspanning soms genoeg, maar bij type I en sommige type II is er altijd
een insuline-injectie nodig. Insuline is levensreddend.
Complicaties diabetes
Een diabetespatiënt moet heel erg regelmatig gaan leven, want wanneer je te veel glucose
hebt is dit te zien in je voeten en handen, kleine bloedvaten gaan dichtzitten. Nieren vallen
dan ook uit. Uiteindelijk gaan ook de grotere bloedvaten dichtzitten. Glucose trekt ook veel
ionen en water onttrekken. Wanneer je als diabetespatiënt zwanger bent kan hierdoor het kind
misvormde hersenen krijgen, want ionen en water zijn belangrijk voor de
hersenontwikkeling.
Transplantatie van de endocriene pancreas in diabetes
Dit kan op twee mogelijkheden. Het gehele orgaan kan getransplanteerd worden of alleen de
endocriene pancreas (i.e. de eilandjes van langerhans dus). De transplantatie van de hele
pancreas heeft ook nadelen, namelijk: Het is een zware chirurgische ingreep, hoge morbiditeit
door de lekkage van exocriene sappen. Exocrien is niet nodig.
Het principe van de eilandjes van langerhans en transplantatie. De isolatie van collagenases
die de extracellulaire matrix tussen de eilandjes en het omliggende weefsel afbreekt.
Het principe van immunoisolatie is dat de eilandjes worden verpakt in semipermeabele
membranen. De cellen van het immuunsysteem kunnen de eilandjes van langerhans niet meer
bereiken. Zo hoef je niet met immunosuppressors te werken.
32
Rijksuniversiteit Groningen
Endocrinologie 2013
College 14 “Immunologie van de zwangerschap”
Decidua
Immuuncellen reguleren de komst van trofoblasten. In de decidua zijn normaal 10-20% van
alle cellen leukocyten. Tijdens de zwangerschap is dit 40-60%. Immuuncellen van maternale
afkomst reguleren de invaderende trofoblasten. Dit zijn vooral NK-cellen!

Leukocyten prepareren spinaal arteriën op de komst van de trofoblasten
Trofoblast en immuunrespons
Er is geen klassiek MHC op de trofoblast te vinden. Wel is er niet klassiek HLA (HLA-E en
HLA-G) aanwezig. Hierdoor worden trofoblasten niet aangevallen door NK-cellen.
Daarnaast brengen trofoblasten Fas-L en TRAIL tot expressie, waardoor geactiveerde
lymfocyten direct in apoptose gaan.
BELANGRIJK: Een Th1 cellulaire respons is schadelijk voor de zwangerschap, een
humorale Th2 respons niet! DAAROM Th1  Th2 shift tijdens zwangerschap!
Tijdens de zwangerschap wordt de cellulaire immuunrespons (Th1) onderdrukt door
progesteron en oestrogeen.
Daarnaast is de aspecifieke immuunrespons veel actiever geworden!


Pre-eclampsie:
Spontane arbortus:
Th2  Th1 cytokine productie
Th1  Th2 shift treedt niet op
Er zit iets in het follikelvocht wat monocyten remt.
33