Innate Immunity (II)

Spijsverteringssysteem en afweer:
een complexe puzzel
Huub Savelkoul
Celbiologie en Immunologie
Wageningen Universiteit
[email protected]
Belangrijkste functies van het immuunsysteem
Het totale verdedigbare oppervlak
is 2 m2 huid, 80 m2 longweefsel,
en 350 m2 darmweefsel
Infectie =
Non-self
Tumor =
Modified-self
Ontsteking
Calor
rubor
tumor
dolor functio laesa
>350 m2 oppervlak
1,5 kg immuunsysteem
70% in darm
1,5 kg darmmicrobiota
1000 soorten
150 per
persoon
60 gedeeld
De darm epitheelbarrière
celkernen (blauw), mucus (rood) en bacteriën (groen)
Bacteriën
Darmlumen
waterige mucus
gelmucus
Gobletcel
Villi
Mucosa
Sovran, van Beek, 2015
Menselijke enterotypes?
De vier meest voorkomende darmbacteriegroepen:
Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, en Proteobacteria
Arumugam, Nature, 2011
Gezonde darm en dysbiose
Gezonde microbiota
Ongezonde microbiota
Chronische ontsteking in de darm
inflammatie
Immuunrespons
Mucuslaag is dun in ileum, maar dik in colon
Ileum WT
FISH probes
Colon WT
Muc2
DRAQ5
Loonen, Sovran 2014
Regulatie versus inflammatie
Cruciale functie: bescherming tegen infecties, terwijl
beschadigende inflammatoire responsen tegen commensal
bacteriën/voedingscomponenten moeten worden vorkomen
Round et al, 2009
Gezondheid
Gezonde
zenuwfunctie
Stress/ziekte
INFECTIES
DIEET
EIWITTEN
& PEPTIDEN
Veranderingen in
gedrag, cognitie,
emotie en nociceptie
MEDICIJNEN
Normale darm
fysiologie
Abnormale
darmfunctie
VOEDSELBESTANDDELEN
DARM BARRIERE
DYSFUNCTIE
Fysiologische spiegels
van ontstekingscellen
en mediatoren
Normale darm microbiota
Toegenomen spiegels
ontstekingsmediatoren
Darmdysbiosis
SYSTEMISCHE
IMMUUNDYSFUNCTIE
EFFECTEN OP GEZONDHEID
Leeftijdseffecten in immuunfunctie
Relative importance
Jonge kinderen:
ontsteking
immature tolerantie
adulten:
infecties
ouderen:
ontsteking
(immunosenescence)
?
0
yr
0yr
Th-IL8 ?
1yr
2yr
Child
Adult
Old
(60-75)
Oldest
(>85)
Kollmann et al, Cell 2012
Van t Land, 2011
Gibbons, Nat Med 2014
Darmmicrobiota samenstelling verandert en
diversiteit neemt toe bij veroudering
Invloed leefstijl, infecties en dieet
Microbiota en chronische darmontsteking?
Interacties geneesmiddelen en voeding:
• Interacties in het maag-darmkanaal
• Invloed op opname van het geneesmiddel
• Invloed op biotransformatie in de lever
Metabole
ziekten
Inflammatie
Toename
Endotoxemia
Toename LPS
absorptie
Toename
permeabiliteit
Veranderde
Darm microbiota
Dieet
Geneesmiddelen en voeding:
• Vertering en opname
• Omzetting en utischeiding
• Verdeling en effecten
Cani, Diabetes 2008
mucus
Dikke darm
bij jonge en
oude muizen
bacteriën
16 weken
Equivalent mens:
13 vs 65 jaar
18 maanden
Probioticum effect in colon van oude muis
Oude muis
Oude muis plus probiotica
10 weken, 3x per week
Immuun receptoren
TCR
CXCR
PRR
IL-R
BCR
cytokines
hormonen
Endocrine receptoren
Prolactine
Groei
hormoon
Markle, Science 2013
Cortisol
Geslachts
hormonen
Opioiden
Adrenaline
Melatonine
Geslachtsverschillen
in darm microbiota
Energieverdeling bij infectie
Gezond
Infectie
Reproductie en groei
Beweging en gedrag
Immuunsysteem
Basaalmetabolisme
1 °C verhoging = 10-15% energie
Van basaalmetabolisme
Specifieke immuunrespons =
16 dagen = 4 x 104 kcal = 258 g steak
Voeding en orale medicatie moduleert darmimmuniteit
op vier niveau’s
Niveau 1: microbiota en metablieten
Overgroei en adhesie pathogenen
Niveau 2: interactie met epitheel:
Cytokinenproductie en barrière functie
Niveau 3: Lokale activatie van
mucosale immuuncellen
Niveau 4: Migratie van immuuncellen
via bloed  systemische effecten
Dysbalans in onze huidige voeding
OH
O-glucose
O
O
HO
C
O-glucose
OH
OH
O
R
S
glucose
N
sulphate
C
Darmgezondheid en Westerse leefstijl
Minder groenten, meer koolhydraten,
meer melk(producten)
meer bewerkt: darm microbiota effecten
Verzadigde
vetten
Zout: Nierproblemen,
Hoge bloeddruk
Hart en vaatziekten
Rood vlees: oxidant
Roken:
oxidatieve schade
Suiker: diarree
Goede onverzadigde vetten
Alcohol: verhoogde darm permeabiliteit
Resveratrol: anti-oxidant
De Maillard reactie (glycatie) is
verantwoordelijk voor bruinvorming van vlees
en toast (AGE).
Systeembiologie
Epigenetische regulatie van gentranscriptie
Klassieke
genetica
Epigenetica
Dimmer
Darmmicrobiota als epigenetische regulator
Zwangerschap:
Gevoelige periode
veranderingen in
epigenoom in
vergelijking met
postpartum situatie.
Genen met differentieel
gemethyleerde
promotoren in Firmicuten.
Link met CVD via lipide
metabolisme, obesitas en
chronische ontsteking
Kumar et al., MBIO.ASM.Org, 2014
Prenatale epigenetische veranderingen in immuniteit door
blootstelling aan omgevingsfactoren
Verontreiniging
Boerderij omgeving
Voeding
Darm microbiota
Lever
500 vitale functies:
•
•
•
•
•
•
•
Productie van eiwit en cholesterol
Immuniteit tegen infecties
Uitscheiding afval via gal
Regulatie bloedstolling
Zet overmaat glucose om in glycogeen
Klaring bloed van geneesmiddelen, chemicalien, alcohol
Uitscheiding gal voor vetvertering
1,5 (1,4-1,8) kg; 1,5 L bloed/min; 1 L gal/dag
Leverlobjes van 1 mm doorsnede en 1 – 2 mm hoogte.
Routes en type metabolisme van geneesmiddelen
Immuun
systeem?
Wilson,
Translational
Research 2016
Voorkomen
sepsis en
infectieziekte
M. Van Egmond
Immunological Reviews
Vol. 268: 123–138, 2015
Geneesmiddelen
Detoxificatie
Fase I


Exogene lichaamsvreemde
substanties
Endogene metabole
substanties
oxidatie, reductie
hydrolyse
Fase III
actief
transport
Fase II
conjugatie
excretie
Cytochroom P450
(CYP450):
P450 genen opgedeeld
in 36 genfamilies
50% van alle
geneesmiddelen zijn
CYP3A substraten
Gezonde lever
Ongezonde lever
Progressie van leverziekten tijdens veroudering
Veranderde
darmmicrobiota en
veranderde detoxificatie
capaciteit !
Polymedicatie
Anti-tumor activiteit van MF eiwit met n-9 vetzuur
Dieet: laag koolhydraat (2%) en hoog eiwit heeft anti-tumor activiteit (Ho et al., 2012)
Colon carcinoma met lever metastase
Complex: VDBP-MAF + Oliezuur (olijfolie) (880 ng/dag) i.m. en i.n. (2 weken):
Tumorreductie van 13 ml naar 6,6 ml (50%).
Ward et al., Am J Immunol 10(1): 23-32, 2014
Immuuntolerantie: barrières voor tumoreliminatie
tumor
Regulatoire immuuncellen
T-cel remmende receptoren
Treg
MDSC
CTLA-4, PD-1, LAG-3
Immuunsuppressieve cytokines
IL-6, IL-10. TGF-b, VEGF
Adoptieve transfer van T-cellen
die ex vivo zijn “educated’’
Systemische blokkade van
immuun “checkpoints”
Immunotherapie: checkpoint inhibitoren
NIVOLUMAB
PEMBROLIZUMAB
Atkins MB et al. Clinical Care
Options slide set 2014.
IPILIMUMAB
‘Release of the brakes’
Trastuzumab
Cetuximab
Panitumumab
Bevacizumab
Tipifarnib
Lonafarnib
Erlotinib
Imatinib
Lapatinib
Sorafenib
Monoclonal Antibodies
Small Molecule TKIs/STIs
Hudis CA. NEJM 2007;357(1):41
Verandering gezondheid en gedrag via voeding?
Effecten langzaam
en subtiel
Doelgroep
is “gezond”
Complexe
mengsels
Economische
overwegingen
Variatie in
product
Interindividuele
Variatie
Farma-en
ziekte biomarkers
niet bruikbaar
Immunomodulatie door voeding
voeding
Immuunstimulatie
Immuunsuppressie
Gunstig
Gunstig
Ontstekingsziekten
Autoimmuunziekten
Allergie
Transplantatie
Vaccinatie
Anti-tumor activiteit
Ongunstig
Overgevoeligheid
Ontsteking
anafylaxis
Ongunstig
BRAVO
Verlaagde antitumor respons
Verlaagde infectierespons
Myelosuppressie
thymussuppressie
Mechanismen host–microbiota interacties
en tumor ontwikkeling
Schwabe en Jobin,
Nature Rev Cancer 2013
Dysbiosis
•
•
•
Decrease symbionts
Increase pathogens
Increase inflammation
Immunomodulatie door dieetcomponenten
Bulgaarse yoghurt bevat Lactobacillus
bulgaricus en Streptococcus thermophilus en
regelmatige consumptie leidt tot voorkoming
van “vervuiling” van de darm en langer en
gezonder leven – E. Metchnikoff, 1908
HEALTHY STUDENTS:
INTAKE PROBIOTICS FOR 4 WEEKS
LESS SUSCEPTIBLE TO NEGATIVE
THOUGHTS TYPICAL FOR
DEPRESSION
 SUPPORTIVE/PREVENTIVE
THERAPY WITH PDS?
TCR
Immune receptors
PRR
CXCR
IL-R
BCR
cytokines
hormones
Endocrine receptors
Prolactine
Growth
hormone
Cortisol
Sex
hormones
OpioidS
Adrenalin
Melatonin
Bacteriële microbiota en therapeutische
modulatie van carcinogenese
k
Schwabe en Jobin,
Nature Rev Cancer 2013
Immuno-oncologie
Gebruik van geneesmiddelen die immuunsysteem aanzetten tot anti-tumor activiteit
Target is immuunsysteem, niet de tumor
Immuunsysteem verzorgt specifieke herkenning, vernietiging en opbouw van geheugen
CAR technologie met NK cellen (NKG2D)
DC therapie
Pathologische
bacteriële
translocatie
Wiest et al., J Hepatology
60:197-209, 2014
Post-levertransplantie induceert voedselallergie in kinderen
Tacrolimus (FK506)-gebaseerde onderhouds immunosuppressie,
vaak gebruikt bij pediatrische orgaan transplantatie, lijkt een
inductie van Th2 cellen te geven en daarmee mogelijk allergie
Behandelingsresistente orale mucosale lesies
bij een 6-jarige jongen, 5 jaar na lever-darm
transplantatie
De Bruyne et al., Eur J Pediatr (2013) 172:1069–1075