Aanpak kanker met gentherapie

focus Reparaties op celniveau
T-cellen ombouwen voor aanval op kankercellen
Aanpak kanker
met gentherapie
Nierkanker gericht aanpakken door
afweercellen beter uit te rusten. Dat is
waar wetenschappers in het Erasmus
MC-Daniel den Hoed al jaren naarstig
aan werken. Zij doen dit door middel
van gentherapie.
36
D
e huidige medicijnen tegen kanker tasten behalve de
kankercellen vaak ook gezonde cellen aan. Dat veroorzaakt veel bijwerkingen voor de patiënt. Gentherapie
biedt de mogelijkheid om kanker gerichter aan te pakken.
Het basisprincipe van gentherapie is dat heel gericht één
stukje genetische informatie in de cel veranderd wordt. Dit
gebeurt via een virus dat in het laboratorium wordt aangepast: het wordt uitgerust met de juiste stukjes gereedschap
en ook ‘kreupel’ gemaakt om te verhinderen dat het ziekte
veroorzaakt. Wetenschappers van de werkgroep Translationele Tumorimmunologie van de afdeling Interne Oncologie
werken aan een gentherapie voor de genezing van nierkanker.
Zij testen de therapie in patiënten.
mei 2010 • Monitor
Tekst Chrétienne Vuijst | Beeld Levien Willemse
in staat zijn om kankercellen in de nier en uitzaaiingen elders
in het lichaam te herkennen en aan te vallen. De ‘gebooste’
afweercellen worden teruggespoten in dezelfde patiënt.
Grote potentie
Africhten
“Voor nierkanker bestaat nog geen genezende therapie”, vertelt immunoloog en projectcoördinator dr. Cor Lamers. “Wel
is bekend dat ongeveer drie tot vijf procent van de patiënten
spontaan geneest, waarschijnlijk dankzij het eigen afweersysteem. Wij zijn daarom twintig jaar geleden op het idee
gekomen om met gentherapie de afweercellen van de patiënt
beter uit te rusten om nierkanker gerichter te bestrijden.”
Lamers en zijn team gebruiken ex vivo gentherapie, dat wil
zeggen dat de genetische verandering buiten het lichaam van
een patiënt geschiedt. De wetenschappers oogsten speciale
afweercellen (T-cellen) uit het bloed van de patiënt en veranderen die in het lab. Daardoor moeten deze afweercellen beter
Lamers: “In onze gentherapie richten we ons op de T-cellen,
omdat dit afweercellen zijn die het meest effectief zijn én
specifiek zieke en ontspoorde (kanker)cellen kunnen doden.”
De onderzoekers infecteren in het lab de T-cellen met een
speciaal virus. Dit virus is uitgerust met de middelen om deze
T-cellen te verbeteren. Op het celoppervlak van T-cellen zitten
moleculen die lichaamsvreemde of zieke cellen herkennen.
Het aangepaste virus past deze herkenningsmoleculen aan,
zodat een T-cel nu specifiek nierkankercellen op het spoor
komt.
Dat is althans de bedoeling. In 2005 hadden de onderzoekers
een tegenslag: de omgebouwde T-cellen bleken minder
specifiek voor niercellen dan gehoopt. De gemanipuleerde
afweercellen tastten ook gezonde cellen in de galgangen van
de lever aan. “Het was een grote schok voor ons toen onze geteste patiënten leverschade kregen”, vertelt Lamers. “Maar het
gaf tegelijkertijd ook aan dat de potentie van de omgebouwde
T-cellen heel groot is. Gelukkig was de leverschade tijdelijk.”
Afscherming
Inmiddels heeft het team van Lamers, samen met onderzoekers van het UMC St Radboud in Nijmegen, een oplossing
voor de leverschade gevonden. De gezonde levercellen
worden nu beschermd door een afschermingmethode die in
de gentherapie is ingebouwd. De afscherming is succesvol
gebleken: de laatste vier behandelde patiënten hadden geen
Gentherapie voor prostaatkanker
Immunoloog Cor Lamers heeft niet alleen zijn eigen
gentherapeutisch onderzoek, maar werkt ook samen met
wetenschappers in binnen- en buitenland. Binnen het
Erasmus MC doet hij dat met de afdeling Urologie, die een
gentherapie voor prostaatkanker bestudeert.
Onder leiding prof. dr. Chris Bangma van de afdeling Urologie
hebben wetenschappers van 2001 tot 2005 in twaalf patiënten
met prostaatkanker een zogeheten in vivo gentherapie getest.
Dat wil zeggen dat ze het aangepaste virus dat de kankercellen
moet gaan aanpakken, rechtstreeks inspuiten op de plek van de
kanker, in dit geval de prostaat. Het gentherapeutisch proces
vindt dus binnenin de patiënt plaats.
Aanvullende therapie
“De vorm van gentherapie die wij onderzoeken, is bedoeld
als therapie in combinatie met de reguliere behandeling van
prostaatkanker”, vertelt wetenschappelijk projectmanager en
biochemicus dr. Ellen Schenk. “In onze klinische studie kregen
patiënten met prostaatkanker die een operatie moesten ondergaan aanvullend deze gentherapie aangeboden. Het idee was
dat deze gentherapie de kans op terugkeer van de tumor onder
andere verkleint door de micrometastasen (kleine uitzaaiingen,
red.) aan te pakken.”
die, waarin vooral de veiligheid van de therapie getest wordt.
Deze gentherapie bleek inderdaad veilig te zijn, met weinig
ongemak voor de patiënten. Alleen was het effect van de
therapie maar beperkt zichtbaar. Schenk: “Dit komt deels omdat
het virus dat wij gebruiken ‘kreupel’ is gemaakt. Dat maakt het
veiliger voor de patiënt maar ook minder effectief. Ook wordt
het gebruikte virustype makkelijk herkend door het menselijk
afweersysteem en dus sneller opgeruimd, zodat het virus
minder lang zijn werk kan doen. Wij gebruiken een adenovirus,
een veelvoorkomend verkoudheidsvirus.”
Beter virus
De wetenschappers willen nu overstappen naar een effectiever
soort virus dat een langduriger en beter resultaat geeft voor
prostaatkankerpatiënten, maar nog wel veilig genoeg is. De
hoop is gevestigd op zogeheten oncolytische adenovirussen.
Deze virussen zijn zo gemaakt dat ze heel specifiek doelcellen, zoals kankercellen, kunnen doden door zich in de cel te
vermenigvuldigen.
Schenk: “De afdeling Urologie is nu binnen het Europese gentherapieconsortium GIANT hard bezig toestemming te krijgen
om de gentherapie met dit betere virus in patiënten te testen.
Dat is een arbeidsintensief proces dat nog wel twee jaar kan
gaan duren.”
Sneller opgeruimd
Er zijn dus twaalf patiënten getest met deze gentherapie. Het
gaat om een eerste stap in het klinische traject, een fase 1 stu-
Monitor • mei 2010
37
focus Reparaties op celniveau
Tumorantigenen
Op het oppervlak van alle cellen bevinden zich antigenen,
waar het immuunsysteem normaal gesproken niet op reageert
omdat het lichaamseigen cellen zijn. Wanneer een cel
kankerachtig wordt, verschijnen op het celoppervlak nieuwe
antigenen die niet door het immuunsysteem worden herkend.
Het immuunsysteem kan deze nieuwe antigenen, tumorantigenen genoemd, als vreemd herkennen en de kankercellen in
bedwang houden of vernietigen.
bijwerkingen. In totaal zijn twaalf patiënten getest.
Over de betekenis van zijn klinische studie voor de patiënt
is Lamers eerlijk en duidelijk: “De gentherapie die wij nu
hebben uitgetest heeft zeker potentie, maar het gaat niet de
oplossing tegen nierkanker worden. Wel levert deze experimentele studie belangrijke informatie op voor toekomstige,
nieuwe studies.”
Andere nieuwe therapieën
Lamers: “We zijn erin geslaagd om de therapie veilig te maken
voor de patiënt en een effect te zien op normale cellen. Maar
een werkzaam effect op de kankercellen is nog uitgebleven.
Dit ligt waarschijnlijk ook aan de lage dosis die we tot nu toe
hebben toegediend.”
Om ook een hogere dosis te testen en te zien of die wel een
werkzaam effect sorteert op de aanpak van nierkanker, heeft
Lamers nog een aantal patiënten nodig. Hoe lang dat nog gaat
duren, weet Lamers niet. Hij legt uit: “Sinds 2006 is het erg
moeilijk om geschikte patiënten voor onze studie te vinden.
Dit komt door de opkomst van andere nieuwe experimentele
therapieën. Op dit moment zijn de zogeheten small molecule
therapeutics populair. Deze therapie stabiliseert de tumor bij
een redelijk groot percentage van de nierkankerpatiënten. Het
stopt de ongecontroleerde celdeling van kankercellen, maar
het geneest de kanker niet.”
Alleen op kankercellen
‘Inzichten in kanker zijn
toegenomen en ook de ideeën
over de aanpak zijn veranderd’
De missie van Lamers en zijn collega’s om een genezende gentherapie voor patiënten met nierkanker te vinden, is nog lang
niet over. “We zijn nu al bezig met een vervolgstudie. Daarin
gaan we de T-cellen met ander gereedschap uitrusten, namelijk
een speciale ‘anti-tumor’-receptor die natuurlijker bij de T-cel
past en gebaseerd is op een speciale klasse tumor-antigenen,
de MAGE-antigenen (zie kader, red.). Uit ander onderzoek is
bekend dat deze antigenen alleen op kankercellen zitten. We
verwachten daarom dat deze omgebouwde T-cellen veel specifieker de kankercellen zullen herkennen en aanvallen.”
Jonge afweercellen
Sinds Lamers met zijn onderzoek bezig is, zijn de inzichten
in kanker toegenomen en zijn ook de ideeën over de aanpak
veranderd. “Vroeger dachten onderzoekers dat het genoeg
was om je alleen op de tumorcellen zelf te richten. Een
gentherapie die kort werkt, zou toereikend zijn, was het idee.
Inmiddels is duidelijk geworden dat een langduriger effect
beter is. Ook is het verstandig om jonge T-cellen te gebruiken,
zodat je als het ware aanspraak maakt op het geheugen van
het afweersysteem. Jonge T-cellen kunnen hun rol langer
uitvoeren en ook andere immuun-effecten in gang zetten,
zoals een ontstekingsreactie waarvan bekend is dat het helpt
tegen een tumor.”
38
mei 2010 • Monitor