Nieuwe studie over de pathologische mechanismen in ME door een

12 januari 2017
Nieuwe studie over de pathologische mechanismen in ME door
een Noorse onderzoeksgroep
Kavli Fondet, 22 december 2016
Een nieuwe studie, die meegefinancierd werd door de Kavli Stichting, stelt dat het PDHenzym geremd wordt bij ME/cvs-patiënten, wat zowel het energietekort als de verhoogde
melkzuurproductie bij deze patiënten kan verklaren. Deze bevindingen werden in het
Journal of Clinical Investigation Insight gepubliceerd.
Door Øystein Fluge, Karl Johan Tronstad en Olav Mella
Foto: Øystein Fluge, senior consultant en kankerwetenschapper, en Karl Johan Tronstad, professor
De Kavli Stichting steunt sinds 2011 het onderzoek naar ME aan de afdeling oncologie aan het
Universitair Ziekenhuis Haukeland. De samenwerking met de Kavli Stichting stelde de groep in
staat om zich voor nieuwe projecten te engageren en wetenschappelijke vooruitgang te
boeken op het gebied van biomedisch onderzoek naar ME/CVS.
Foto: Olav Mella, afdelingshoofd en professor en Kari Sørland, nationaal projectcoördinator en verpleegster
Indertijd heeft de onderzoeksgroep klinische studies gepubliceerd, die het gebruik van het
immuungeneesmiddel Rituximab onderzochten bij patiënten met ME/CVS ([i], [ii], [iii]).
Rituximab is een kunstmatig vervaardigd antilichaam, dat het aantal B-lymfocyten vermindert,
een type witte bloedcellen dat zich kan ontwikkelen tot immuuncellen met een aantal
functies, waaronder antilichaamproducerende cellen. Deze studies toonden een verbetering
van symptomen aan bij ongeveer 60% van de met het geneesmiddel behandelde patiënten.
We stellen de hypothese dat ME in een subgroep van patiënten een soort immuunziekte zou
kunnen zijn, waarin B-cellen en mogelijke schadelijke effecten van antistoffen een rol spelen.
Bevestigen Of Weerleggen
Vijf Noorse ziekenhuizen werken nu samen aan een klinische studie, die moet bevestigen of
weerleggen of Rituximab nuttig kan zijn in de behandeling van ME-patiënten. De
onderzoeksgroep aan Haukeland voert ook een trial uit met matige doses van het
chemotherapeutisch middel Cyclofosfamide, dat immuunonderdrukkende effecten heeft en
zich op meer delen van het immuunsysteem richt dan het meer specifieke Rituximab. Door
deze klinische studies kunnen we mogelijke behandelmethoden ontdekken en tegelijkertijd de
onderliggende symptoommechanismen in ME aan het licht brengen.
Biochemische Veranderingen
Meer dan 200 patiënten werden in onze studie opgenomen na grondige medische
beoordeling volgens de internationaal geaccepteerde («Canadese») criteria. Deze patiënten
worden systematisch en gestandaardiseerd opgevolgd in de studies en geven geregeld
bloedstalen aan een biobank voor onderzoek. Op basis van het verzamelde materiaal in de
biobank bracht de onderzoeksgroep het metabolisme van 200 patiënten en 100 gezonde
controles uitgebreid en gedetailleerd in kaart. Het project werd begeleid door de auteurs (Karl
Johan Tronstad, Øystein Fluge en Olav Mella), en uitgevoerd in samenwerking met Bevital AS
en Per M. Ueland.
Aan de hand van deze metabolische analyses hebben we specifieke biochemische
veranderingen gedetecteerd in het bloed van ME/CVS-patiënten. Deze bevindingen zijn nu in
het Journal of Clinical Investigation Insight gepubliceerd.
De analyses van bloedstalen van ME/CVS-patiënten toonden aan dat de gehaltes van
bepaalde aminozuren verminderd waren in vergelijking met gezonde controlepersonen. Het
patroon van veranderingen in aminozuren gaf ons belangrijke informatie over de
symptoommechanismen, en in het bijzonder over het energiemetabolisme van patiënten.
Kan Energietekort Verklaren
In normale omstandigheden gebruiken menselijke cellen koolhydraten, vetten (lipiden) en
eiwitten (aminozuren) als bron van energie via katabole processen in de mitochondriën, de
“energiecentrales” van de cel. Bij intensieve fysieke inspanning is er echter een tekort aan
zuurstof dat aan de mitochondriën in de spieren geleverd wordt (anaerobe inspanning),
waarbij glucose omgezet wordt in melkzuur. Aangezien lactaat zich ophoopt en er minder
energieopbrengst is, zal het lichaam na een korte tijd “stop” zeggen. Het enzym pyruvaat
dehydrogenase (PDH) speelt een belangrijke rol in de regeling van deze processen, aangezien
het bijdraagt aan het coördineren van het gebruik van koolhydraten, aminozuren, en lipiden
(vetten) als energiebronnen. De nieuwe studie suggereert dat het PDH-enzym geremd wordt
in ME/CVS-patiënten, wat zowel het energietekort als de verhoogde lactaatproductie in deze
patiënten kan verklaren.
Disfunctie Van Het PDH-Enzym
Eerdere internationale studies rapporteerden verlaagde gehaltes van bepaalde aminozuren in
het bloed van ME-patiënten. In onze nieuwe studie werden 20 standaardaminozuren
geanalyseerd in het bloed van 200 patiënten, die opgenomen zijn in klinische studies, evenals
100 gezonde proefpersonen.
Er werd een specifieke vermindering in aminozuren, die onafhankelijk gekataboliseerd zijn van
het PDH-enzym, waargenomen. Deze bevinding suggereert dat het PDH-enzym niet
functioneert zoals het moet in ME-patiënten, en bijgevolg verhogen de cellen de consumptie
van bepaalde aminozuren als brandstof in plaats van glucose.
De daling van bepaalde specifieke aminozuren die in energie omzetten, werd voornamelijk bij
vrouwen met ME gevonden. In mannelijke ME-patiënten waren de verschillen in
aminozuurgehaltes minder significant in vergelijking met gezonde mannen. We vonden echter
verhoogde gehaltes van een bepaald aminozuur, dat de afbraak van eiwitten in spierweefsel
in mannelijke ME-patiënten weerspiegelt. Aangezien mannen over het algemeen een grotere
spiermassa dan vrouwen hebben, kunnen eiwitten uit spierweefsel functioneren als een extra
energiereserve en zo de beschikbaarheid van aminozuren als een energiebron verhogen.
Onvoldoende Energie
Het PDH-enzym is een sleutelcomponent in een van de belangrijkste reactiepaden voor de
omzetting van koolhydraten in energie – een proces dat in de mitochondriën plaatsvindt. Als
de activiteit van het PDH-enzym verzwakt is, kunnen de cellen reageren door de consumptie
van alternatieve brandstoffen te verhogen, wat de veranderingen kan verklaren die gezien
worden in het aminozuurprofiel in het bloed van ME-patiënten. Ondanks de pogingen van het
lichaam om te compenseren, zou deze toestand het vermogen van de cellen om de
metabolische processen aan te passen aan de veranderende vraag van energieproductie,
comprommiteren. Fysieke activiteit bijvoorbeeld zou kunnen resulteren in een plots
energietekort in de spieren, gekoppeld aan een ophoping van lactaat. Dit zijn normale
effecten, die gezien worden bij gezonde mensen tijdens zware inspanning, maar ernstig zieke
ME-patiënten kunnen deze symptomen vertonen na minimale belasting zoals uit bed komen
en een paar stappen zetten. Feedback van patiënten in de studie wijst erop dat ze deze
bevindingen in verband kunnen brengen met hun symptomen, waaronder een fundamenteel
gebrek aan energie, malaise en pijn door melkzuur na fysieke activiteit.
Wanneer we overgingen tot het meten van de genexpressie (mRNA) in witte bloedcellen voor
een aantal factoren die het PDH-enzym reguleren, vonden we dat verschillende belangrijke
factoren die de PDH-functie hinderen, verhoogd waren in ME-patiënten. Interessant is dat
deze veranderingen in genexpressie aanwezig waren bij zowel mannelijke als vrouwelijke MEpatiënten. Deze bevindingen wijzen er dus op dat remming van PDH zelf identiek is bij zowel
mannen als vrouwen, maar de effecten op het metabolisme kunnen deels geslachtsafhankelijk
zijn.
Verdere Studies
Naar alle waarschijnlijkheid omvat ME ook regulerende problemen in andere delen van het
metabolisme, bv. in het verwerken van lipiden (vetten). Dit is momenteel het onderwerp van
verdere studies. Op basis van de resultaten van de studie naar het metabolisme, stellen we de
hypothese dat ME-patiënten aan een remming van het PDH-enzym lijden, wat zowel een
verminderd vermogen met zich meebrengt om energie te produceren uit koolhydraten, als
een overmatige productie van lactaat in de spieren, zelfs na minimale inspanning. Een
belangrijk aandachtspunt voor het huidige onderzoek is om beter te begrijpen hoe een
vermoedelijk gebrekkige immuunrespons na een infectie zo’n remming van het cellulair
metabolisme zou kunnen rechtvaardigen.
We theoretiseren dat de bestudeerde immuungeneesmiddelen (Rituximab en Cyclofosfamide)
het foute signaal van het immuunsysteem op zo’n manier beïnvloeden dat de remming van
het PDH-enzym vermindert. De normale afbraak van glucose kan dus hersteld worden en de
productie van de «energie-eenheid» van het lichaam, ATP, kan zich beter aanpassen aan het
activiteitenniveau van de patiënt.
We geloven dat de bevindingen in de studie belangrijk zijn voor het begrijpen van ME/CVS als
een ziekte, en in overeenstemming zijn met twee recent gepubliceerde rapporten over
metabole veranderingen in ME/CVS. De verwachte gevolgen van de waargenomen metabole
veranderingen zijn compatibel met het klinisch beeld dat ME-patiënten vertonen.
[i] http://bmcneurol.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2377-9-28
[ii] http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0026358
[iii] http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0129898
© Kavli Fondet. Vertaling Zuiderzon, redactie NAHdine, ME-gids.