vccn nieuwsbrief MAGAZINE Een uitgave van de VERENIGING CONTAMINATION CONTROL NEDERLAND jaargang 18 nummer 2 - september 2005 WAT IS NANOTECHNOLOGIE EN WAT HEBBEN WE ER AAN REINIGING VAN PROCESAPPARATUUR VOOR ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS Groot. In de kleinste dimensies. Cleanrooms zijn zo sterk als hun zwakste schakel. basan levert daarom uitsluitend producten die voldoen aan de hoogste kwaliteitseisen. Zo ondersteunt basan al meer dan twintig jaar high tech ondernemingen in hun cleanroom productieprocessen. Profiteer van meer dan 20 jaar ervaring, op maat gesneden, individuele service concepten en de beste producten van de meest gerenommeerde fabrikanten. basan is marktleider in Europa op het gebied van cleanroomproducten en -accessoires. Dit dankzij de klantgerichte, kwaliteitsbewuste bedrijfsfilosofie. www.basan.com basan b.v. Hoek 76 B-2850 Boom Phone +32 3 8 44 44 00 Fax +32 3 8 44 66 00 E-Mail [email protected] basan b.v. Minervum 7020 NL- 4817 ZL Breda Phone +31 76 57 22 660 Fax +31 76 57 22 681 E-Mail [email protected] basan GmbH Bachstraße 22 D-65830 Kriftel Phone +49 61 92 99 86-0 Fax +49 61 92 99 86-50 E-Mail [email protected] basan UK Ltd. Worting Business Park UK-Basingstoke RG23 8PX Phone +44 12 56 345 610 Fax +44 12 56 811 876 E-Mail [email protected] Colofon Editorial Een uitgave van de Vereniging Contamination Control Nederland Wat is nanotechnologie ? Nanotechnologie gaat over het beheersen van materie tot op de schaal van atomen en moleculen. Het doel is 3-dimensionale structuren met een bepaalde functionaliteit te bouwen Zo’n functie kan bijvoorbeeld electrisch, optisch, magnetisch of mechanisch van aard zijn. E. van der Drift van het Kavli instituut voor Nanoscience van de TU Delft geeft vanaf pagina 4 e.v. een mooi overzicht van de stand van zaken met betrekking tot nanotechnologie: de geschiedenis, de toepassingen, de technieken met hun beperkingen, de implicaties, maar vooral: wat hebben we eraan? Redactie Ing. R.A.H.M. Geilleit M.A. Reinhold P.A. van Rij Reiniging apparatuur Redactie-adres Verenigingsbureau VCCN De Mulderij 12 Postbus 311 3830 AJ Leusden Telefoon 033 434 57 65 Fax 033 432 15 81 E-mail [email protected] Dit artikel van de hand van F.J. Bakker van Diosynth B.V. is een bewerking van zijn voordracht tijdens het VCCN Cleanroom Symposium 26 mei jl . Het artikel geeft een overzicht van 6 reinigingsmethoden van procesapparatuur voor API – active pharmaceutical ingredients. Aan de hand van 2 faciliteiten worden de toepassingen van de reinigingsmethoden overzichtelijk behandeld. Pagina 9 e.v. 5e Nationale CleanroomDag Concept & realisatie Reclamebureau Coljé, Hoevelaken www.colje.nl Nieuwe producten en diensten De inzendingen van informatie en gegevens voor deze rubriek wordt 4 weken vóór het verschijnen van de betreffende nieuwsbrief verwacht bij het Verenigingsbureau te Leusden. Inzenden van deze berichten kan uitsluitend door de aangesloten bedrijfsleden. Oktober is voor de 5e keer NCD maand. De commissie Lezingen & Conferenties is trots op deze - nog altijd goed bezochte - reeks. Dit jaar zal voor het eerst een parallelprogramma gepresenteerd worden voor de meer ervaren vakgenoot. De oorspronkelijke lezingenreeks blijft beschikbaar voor alle geïnteresseerden, maar speciaal voor de nieuwe vakgenoten. Het parallelprogramma bestaat uit 6 workshops en 2 inloopsessies. Het uitgebreide programma is te lezen op pagina 13. Paul van Rij Redactie VCCN Magazine Adverteren in het magazine Het is mogelijk voor bedrijven (dus niet voor persoonlijke leden) advertenties te plaatsen in het VCCN magazine. Tarieven die hiervoor (zwart/wit) gelden zijn: 1/1 pagina 1/2 pagina 1/4 pagina 1x € 475,€ 275,€ 175,- 3x € 1275,€ 745,€ 425,- Bovengenoemde prijzen gelden voor bedrijfsleden van de VCCN. Bedrijven die geen lid zijn betalen bovengenoemde bedragen + 25%. Extra kosten per steunkleur € 165,- per plaatsing. Extra kosten full-color € 400,- per plaatsing. De extra kosten voor het plaatsen van een advertentie op de achterpagina en op de binnenkant cover bedragen + 10%. Het is ook mogelijk om op onze website te adverteren. Inhoud Editorial Wat is Nanotechnologie? Reiniging procesapparatuur Vernieuwde VCCN website 3 4 9 10 5e Nationale Cleanroomdag Productnieuws Nieuwe leden Agenda vccn nieuwsbrief 13 15 15 15 3 WAT IS NANOTECHNOLOGIE ? Wat hebben we aan Nanotechnologie ? E. van der Drift, Kavli Instituut voor Nanoscience, TU Delft Nanotechnologie gaat over het beheersen van materie tot op de schaal van atomen en moleculen. Het doel is 3-dimensionale structuren met een bepaalde functionaliteit te bouwen. Zo’n functie kan bijvoorbeeld electrisch, optisch, magnetisch of mechanisch van aard zijn. Wellicht het meest aanschouwelijke product van nanotechnologie zijn de huidige computers. De voortschrijdende miniaturisatie is hier gevorderd tot kleinste details van ca. 100 nm. Microelectronica heeft zich zo feitelijk ontwikkeld tot nano-electronica. Voor de opbouw van functionele nanostructuren bestaan 2 benaderingen: bottom-up en top-down. Voorbeelden van resultaten van beide benaderingen staan in figuur 1. In de bottom-up aanpak wordt de structuur opgebouwd met vooraf gefabriceerde elementen. In het gegeven voorbeeld (figuur 1a) is een vooraf gefabriceerde InP nanodraad geassembleerd in een electrodestructuur en kan zo worden gebruikt als een mechanische sensor. Een belangrijke variant in bottom-up is de z.g. self-assembly waarbij op basis van natuurlijke (moleculaire) krachten de nanostructuur a.h.w. vanzelf wordt opgebouwd. In de top-down benadering wordt m.b.v. dunnefilm technieken en lithografie materiaal laag-voor-laag gestructureerd, feitelijk zoals ook macroscopisch een bouwproces plaatsvindt. Het getoonde voorbeeld (Fig 1b) is een bouwsteen voor een nieuw soort electronica gebaseerd op supergeleiding door atomair dikke barrières. Nanotechnologie is een multidisciplinair vakgebied met als voornaamste componenten fysica, chemie en materiaalkunde, met daaraan toegevoegd een flinke dosis instrumentatie. 4 vccn nieuwsbrief Figuur 1: Voorbeeld van bottom-up nanofabricage. Het bottom-up device is een nanoresonator van InP geassembleerd in een electrode-structuur. Een prachtig voorbeeld van quantumgedrag (uit de Delftse school) staat in figuur 2. Het laat zien dat in een nanoconstrictie de electrische geleiding in vaste stapjes verandert i.p.v. continue. Later heeft dit werk geleid tot nieuwe concepten van transistoren waardoor ook weer nieuwe toepassingen mogelijk worden. Figuur 1: Voorbeeld van top-down nanofabricage. Het Top-down device is een bouwsteen voor een nieuw computer algorithme genaamd quantum computation. Geschiedenis De eerste aktiviteiten in nanofabricage dateren van ca. 1970. Men constateerde dat de fijngefocusseerde electronenbundel in een electronenmicroscoop een spoor van gecarboniseerd materiaal achterliet op een blootgesteld oppervlak. Nanolithografie was geboren. Door het traject van de bundel te programmeren konden patronen worden geschreven die vervolgens in onderliggende materiaallagen konden worden overgezet. Al snel werden allerlei (vooral polymere) materialen ontwikkeld waarmee ook patronen konden worden gerealiseerd, zowel in een positieve als negatieve toon (in analogie met de fotografie). Tegelijkertijd werd ook een scala aan dunnefilm technieken ontwikkeld voor het nauwkeurig groeien en structureren (etsen) van allerlei materialen. Twee drijvende krachten hebben in die periode bij de verdere ontwikkeling van nanotechnologie een hoofdrol gespeeld: • fundamentele fyscia gericht op beter inzicht in het transport van electronen in nanostructuren waarmee voorspeld quantumgedrag experimenteel zou kunnen worden onderzocht. • microelectronica, gericht op voortdurende miniaturisering en verdichting van geïntegreerde schakelingen (IC’s). t.b.v. steeds complexere en snellere dataverwerking. Figuur 2: Electrische geleiding in een nanoconstrictie. Door het golfkarakter van electronen varieert de geleiding in vaste stapjes. Bron: van Wees, TU Delft, 1988. De op optische lithografie gebaseerde fabricage van microelectronica leek rond 1980-1985 een natuurlijke barrière tegemoet te gaan toen de kleinste details in de buurt kwamen van de golflengte van het gebruikte UV licht. Veel research was toen gericht op het vinden van alternatieven, zoals b.v. de bundeltechnieken in de nanotechnologie. Die ‘crisis’ is in de decennia daarna voorlopig gekeerd door het alsmaar verfijnen van het optische proces. De resolutie bedraagt nu ca. 1/4 golflengte waardoor met een golflengte van 156 nm details van ca. 40 nm nog optisch kunnen worden vervaardigd. Over 5 tot 10 jaar zullen volgende fundamentele barrières opdoemen, maar daarover later meer. gebogen golfgeleider met aan- en afvoer golfgeleiders. Een fotonisch kristal voor 1550 nm golflengte (belangrijk in de telecom) bestaat uit een regelmatig array van paaltjes of gaatjes, met een diameter van 200-250 nm, op een onderlinge afstand van 400-500 nm (enigszins afhankelijk van het materiaalsysteem). Zo’n array is ondoordringbaar voor licht over een zeker golflengtegebied. Omgekeerd, holtes of doorgangen in zo’n array, verschaffen selectief toegang voor het licht. Het vakgebied van de Nanofotonica is sterk in opkomst en zal in allerlei vormen (lichtbronnen, lichtgeleiding) van groot belang worden voor de telecommunicatie. Een hot topic is de integratie van electrische en optische functies in één enkel materiaalsysteem (zoals b.v. silicium). Toepassingen Stond de toegepaste nanotechnologie jarenlang in het teken van met name electronische progressie (zie vorige paragraaf), dan is daar nu toch flink verandering in aan het komen. Door de steeds fijnere technieken van lithografie, materiaalgroei en -patronering, en inspectie is de materiaalbeheersing enorm gevorderd. Controle in laterale afmetingen zit in het sub-10 nanometer gebied, voor laagdiktes geldt zelfs controle tot het niveau van een monolaag. Zuiverheid van materialen gaat tot ppb schaal en verder, en monokristallijn gedrag nadert de totale perfectie. Het opent een veelheid aan mogelijkheden. Het is mede om die reden dat hedentendage de nanotechnologie zo sterk in de belangstelling staat. Enkele voorbeelden van nanodevices: Mechanisch Het bottom-up resultaat in figuur 1a is het prototype van een nanoresonator. Het draadje kan in trilling gebracht worden en de eigen frequentie kan worden gedetecteerd. Wanneer de massa van het draadje verandert, b.v. door de adsorptie van moleculen, verandert de eigenfrequentie. De gevoeligheid gaat tot beneden de attogram (10-18 gr.) en benadert de moleculaire schaal. De nanoresonator kan ook gebruikt worden als frequentiestandaard (ter vervanging van het bekende kwartskristal) of als frequentiefilter, maar dan over een veel breder frequentiegebied. Met de beschikbare nanofabricagetechnieken zijn eigen frequenties tot in het GHz-gebied haalbaar. Optisch Bijgaande opname (figuur 3) toont een z.g. fotonisch kristal met daarin een scherp Figuur 3: Fotonisch kristal met daarin een scherp gebogen golfgeleider voor licht met een golflengte van 1550 nm. Bron: T. Zijlstra et al, TU Delft 1999. Electronisch Het top-down resultaat in figuur 1b is een nieuw electronisch concept gebaseerd op supergeleiding door atomair dikke barrières. Op de lange termijn biedt dit concept mogelijkheden voor veel krachtiger computer algorithmes voor dataprocessing. Een van de belangrijke beperkingen is nu nog dat de werking alleen bij zeer lage temperaturen vlak boven het absolute nulpunt mogelijk is. Instrumentatie In figuur 4 wordt het voorbeeld van een nanowrijvingsmeter getoond. Het principe (links) toont een tip in een aan armen opgehangen blokje met schuine facetten. Rechts de vervaardigde tiphouder met geassembleerde tip. Bij aftasten van een oppervlak zal de wrijvingskracht het blokje uit de evenwichtsstand duwen, afhankelijk van de veerconstante van de armpjes. Op de schuine vlakken staan laserinterferometers gericht waarmee de verplaatsing in alle richtingen kan worden gemeten. De gezamenlijke meetgegevens (verplaatsingen, veerconstantes) geven de wrijving op nanoschaal. Zulk inzicht is b.v. van belang bij de harddisk technologie. »» vccn nieuwsbrief 5 6 vccn nieuwsbrief Naast de genoemde voorbeelden mogen niet onvermeld blijven: • MRAM, een magnetisch concept voor dataopslag met ongekend hoge dichtheid. • Nanofluidics, technologie gericht op het manipuleren van kleine hoeveelheden vloeistof voor dosimetrische beheersing tot op het niveau van één molecuul. • Lab-on-a chip, een meer algemene chemischanalytische aanpak met microchips met een array van specifieke functies voor diagnose, reactie-onderzoek etc. etc. Meer algemeen, de moleculaire biofysica is een belangwekkende tak van wetenschap waarzeer uitgebreid met nanotechnologie en nano-instrumentatie wordt gewerkt om achtergronden van moleculaire dynamiek en processen, b.v. in cellen, of in moleculen (DNA, RNA) tot op het niveau van één-molecuul te kunnen onderzoeken. Het belang van dit soort onderzoek voor de medische vooruitgang spreekt uiteraard voor zich. Figuur 4: Principe (links en realisatie (rechts) van een nano-wrijvingsmeter. Bron T. Zijlstra et al, TU Delft, 2000 Technieken, technologieën en hun beperkingen De voortgang in de nanotechnologie is voor een belangrijk deel te danken aan de enorme progressie in de benodigde technieken. In de bundellithografie is de grens van 10 nm al gepasseerd. Een fundamenteel probleem om tot nog kleinere afmetingen te komen ligt in de secundaire belichting in het materiaal opgewekt door de primaire bundel. De secundaire belichting is weliswaar energetisch minder sterk maar helaas minder plaatsgebonden te controleren (of te onderdrukken). Dit gaat ten koste van de resolutie. Het zal de ontwikkeling van nieuwe lakmaterialen vereisen die minder gevoelig zijn voor deze parasitaire effecten. In de optische aanpak is 40 nm zo ongeveer de huidige ondergrens. Verdere ontwikkeling ligt in het verschiet wanneer bijvoorbeeld de z.g. Extreme UV lithografie (EUV) bij 13.7 nm golflengte gestalte krijgt. Voor de IC industrie lijkt dit een van de meest reëele mogelijkheden om miniaturisering op productieschaal tot ca 20 nm door te voeren. Ook hier zullen evenwel de secundaire effecten gaan opspelen en verdere voortgang kunnen beperken. Een ander veelbelovende productiemethode gebaseerd op duizenden nanobundels parallel aan elkaar wordt momenteel intensief door het Delftse bedrijf Mapper geëxploreerd. Hoge resolutie lithografie in combinatie met electrochemische groeitechnieken levert laterale controle tot een paar nm maar de toepassingen lijken (voorlopig) beperkt. De techniek van dual beam (combinatie van een electronen en een ionenbundel) is belangwekkend voor de snelle ontwikkeling van prototype devices, om te zien of principes werkbaar zijn. Met de ionenbundel wordt maskerloze nanostructurering gedaan, met de electronenbundel kan meteen worden geïnspecteerd. Deze techniek levert overigens geen verdere bijdrage aan verbetering van de resolutie. Last but not least lijken er ook fundamentele beperkingen aan de als maar kleinere nano-electronica zelf te zitten. De schaalverkleining zal mogelijk een keer moeten stoppen of nieuwe concepten zouden moeten worden ontwikkeld. Met de komst van de scanning tunneling microscoop (STM) midden jaren 80 is een scala aan probe-technieken beschikbaar gekomen met (inspectie)resolutie tot beneden één nanometer. Alle probe- en bundeltechnieken leveren weliswaar zeer hoge resolutie maar ze zijn inherent langzaam door het seriële karakter ervan. Multiprobe concepten kunnen mogelijk in het gebrek aan snelheid voorzien. IBM heeft met het z.g. Milipede concept een data-opslag methode ontwikkeld waarbij duidenden nanoprobes tegelijk voor de snelle data-verwerking en data-uitlezing kunnen zorgdragen. Met de voortschrijdende miniaturisatie komen ook beperking in materiaalkundige zin in beeld. Een afmeting van b.v. 10 nm impliceert slechts zo’n 50 atomen op een rij. Op deze schaal kan de grootte van moleculen in een te belichten lak al een fundamentele beperking geven voor verdere verkleining. De eerdergenoemde secundaire effecten zijn over kortere afstanden steeds minder goed te onderdrukken. Een ander verschijnsel is dat met steeds kleinere afmetingen de dosis principieel omhoog zal moeten om een voldoende aantal stralingsquanta (electronen, fotonen) te houden zodat de natuurlijke onzekerheid N±N1/2 (de z.g. shot noise) in verhouding voldoende klein blijft. Het dwingt tot ontwikkeling van nieuwe materialen. Materiaalschade en materiaal-stabilisatie zijn andere onderwerpen die bij kleinere afmetingen steeds belangwekkender worden. Immers de verhouding oppervlakte: bulk wordt steeds groter, waardoor invloeden van de omgeving op het oppervlak (zoals oxidatie door de zuurstof uit de lucht) steeds belangrijker worden. Veel structureringstechnieken zijn gebaseerd op plasma’s. De energetische fluxen uit een gasontlading kunnen gemakkelijk materiaalschade veroorzaken met negatieve gevolgen voor de optische of electrische eigenschappen. Structureringsmethoden moeten verder worden geoptimaliseerd om dit soort schade uit te sluiten onder behoud van de laterale controle. Verdere implicaties en perspectieven Het moge duidelijk zijn dat de nanotechnologie zich veelal nog in de research & development (R&D) fase bevindt. Prototype ontwikkeling voor het testen van concepten is nog de hoofdzaak. Eisen aan werkomgeving en te gebruiken chemicaliën en gassen wijken nog niet echt af van wat nu voor ICprocessing gebruikelijk is. Voor de beheersing van materialen en processen tot nanoschaal zullen uit oogpunt van productie eerst nog veel onzekerheden moeten worden weggenomen. Zodra producten voor de markt beschikbaar komen kan dat beeld van gematigde condities snel veranderen. De steeds stringentere (en daardoor zeer kostbare) eisen aan de cleanroomcondities, de reproduceerbaarheid van fabricageprocessen en de zuiverheid van materialen en chemicaliën voor de meest geavanceerde ICproducties zijn illustratief voor wat ons te wachten staat. Verder is de z.g. time-to-market een niet te onderschatten factor. Ondanks de veelbelovende verhalen over ‘nano’ is een rijpingstijd van 10-15 jaar voor nieuwe concepten vaak realistisch. De research inspanningen van de jaren negentig bepalen de producten (sensoren, electronica, datacommunicatie) van nu. Zo’n ritme zal ook voor de toekomst gelden. M.b.t. de electronica zelf staat ons op termijn van ca. 10 jaar een interessante tijd te wachten aangezien fundamentele grenzen in zowel technieken als device concepten opdoemen. Circuits op basis van z.g. nanokoolstofbuisjes (volgens bottom-up concept) worden gezien als mogelijke opvolgers. Het is nog hoogst onduidelijk of de vereiste extreme materiaalbeheersing van deze bouwstenen überhaupt mogelijk wordt. Tot slot, nanotechnologie is zo nieuw dat nog nauwelijks bij de maatschappelijke aspecten ervan is stilgestaan. Een tijdige (dus nu beginnen!) discussie over ethische implicaties moet zorgen voor realisme en waakzaamheid. vccn nieuwsbrief 7 INTERMICON B.V. Roer 24 3068 LE Rotterdam Tel. 010 - 458 28 33 Fax 010 - 421 80 80 E-mail: [email protected] SPECIALISTEN IN LUCHTTECHNISCHE METINGEN • het verrichten van kwalificatiemetingen in geklassifeerde ruimten - integriteitstesten HEPA-filters - deeltjesklasse - statische drukverschillen - hersteltijden - temperatuur en relatieve/absolute vochtigheid - geluidsniveau - verlichtingsintensiviteit - lekverliezen - microbiologische analyses • het kwalificeren van operatieruimten • het testen van zuurkasten • het valideren van laminair flowkasten • het luchtzijdig inregelen van gebouwen • HEPA-filteronderhoud Wie lucht geeft aan zijn wensen krijgt door INTERMICON snel en overzichtelijk de feiten aangereikt. 8 vccn nieuwsbrief REINIGING APPARATUUR Reiniging van procesapparatuur voor active pharmaceutical ingredients In dit artikel wordt het reinigen van proces apparatuur in de farmaceutische industrie toegelicht. Het is een bewerking van de voordracht, die gehouden is op het Jaarlijkse VCCN Symposium van 26 mei 2005 te Nijmegen. Voor API productie wordt een grote variëteit aan apparatuur gebruikt (API = een actieve Pharmaceutische Ingrediënt). Productie gebeurt zowel via moderne biotechnologie als via klassieke biochemische zuivering of chemische synthese. In deze lezing wordt ingegaan op het schoonmaken in de chemische productie-omgeving. De gebruikte apparatuur is veelal van roestvaststaal, soms geëmailleerd. Reinigingsmethoden De karakteristieken van de reinigingsmethoden worden toegelicht, mede aan de hand van de vier elementen uit de cirkel van Sinner: mechanische actie, chemie van het reinigingsmiddel, temperatuur en tijd. De volgende reinigingsmethoden worden behandeld: 2a stofzuigen Stofzuigen is zeer geschikt voor het handmatig verwijderen van niet-gebonden restproduct, als voorreiniging na het werken met droge vaste producten. 2b poetsen Poetsen met een vochtige tissue wordt veelal toegepast voor het schoonmaken van werkbladen en wanden. Met de mechanische kracht worden losse productresiduen snel verwijderd. Om te voldoen aan zeer strenge eisen, zoals gesteld voor de buitenzijde van verpakkingen, is napoetsen van het visueel schone oppervlak met een tissue met een goed oplosmiddel de meest aangewezen methode. 2c wasmachine In een wasmachine zijn condities mogelijk die overeenkomen met die van cleaning in place bij gebruik van sproeibollen: hoge temperatuur, beperkte mechanische actie, mogelijkheid voor toepassing van een sterk reinigingsmiddel. Belangrijk verschil ligt in de mate van containment. Het laden van een wasmachine vindt niet gesloten plaats. 2d ultrasoon Ultrasoon reinigen neemt een bijzondere plaats in. De mechanische actie wordt gecreëerd door dampimplosies direct op de grens van vloeistof en productlaag of RVS wand. Die ontstaan bij de trillingen van vloeistof tegen een hard oppervlak. Gebruik van een sterk reinigingsmiddel is mogelijk. De vloeistoftemperatuur mag hoog zijn, maar niet te dicht bij het kookpunt liggen, want dan heeft de implosie weinig impact. In de praktijk is in water de ultrasone werking effectief tot ca 80∞C. Transport van het losgemaakte vuil naar de bulk van de vloeistof wordt sterk bevorderd door het (langzaam) bewegen van de artikelen. 2e cleaning in Place Bij cleaning in place (CIP) wordt reinigingsvloeistof in een installatie rondgepompt en via nozzles of sproeibollen verspreid over het te reinigen oppervlak. De mechanische werking wordt bepaald door de stroomsnelheid langs het oppervlak. Bepalend hiervoor zijn de impact van de sproeiers of de stroomsnelheid in de leidingen. Het gelijkmatig instellen van de vloeistofimpact over alle te reinigen plaatsen blijkt in de praktijk lastig. Voor een eenvoudig ontwerp kiest men doorgaans voor volledige benatting door de reinigingsvloeistof met een lage impact. De reiniging is onder deze condities sterk afhankelijk van de ‘chemie’, de opname van vuil door het reinigingsmiddel. Die wordt indien nodig versterkt door een hoge temperatuur. Na opname van het vuil moet de vloeistof zo volledig mogelijk gedraind worden. Deze voorwaarde is in de praktijk niet altijd gemakkelijk te realiseren. Een goed artikel over ontwerp van CIP installaties, in het bijzonder de keus voor vloeistofdebieten, is: ‘Practical CIP System Design’ van D. Greene in Pharmaceutical En-gineering van maart/ april 2003. Voor CIP wordt vaak gebruik gemaakt van externe CIP skids. Bij Diosynth is goede ervaring met gebruik van het eigen procesvolume bij CIP in recirculatie. 2f cleaning out of place Bij cleaning out of place (COP) wordt de apparatuur verplaatst naar een reinigingsstation en gereinigd analoog aan CIP. Belangrijk bij API manufacturing is naast het voorkomen van verontreinigingen in het product ook het beperken van emissie en daarmee operator exposure. Hiervoor is een gesloten werkwijze gunstig. Vooral om deze reden heeft cleaning in place van de genoemde reinigingsmethoden de voorkeur; zie Fig. 1 met betrekking tot de vóór- en nadelen van een open en een gesloten systeem. Open vs Gesloten • Je kunt erbij • Je ziet of het schoon is • Lage temperatuur • Milde chemie • Emissie • Mechanische werking door proces • Agressief reinigingsmiddel mogelijk • Hoge temperatuur • Containment Figuur 1: Open en Gesloten systeem Toepassing reinigingsmethoden Aan de hand van twee faciliteiten worden de mogelijkheden en resultaten van CIP en de andere reinigingsmethoden toegelicht. Het betreft: • 3a een chemische multi product plant uit 1996 • 3b een powder processing faciliteit; die nog in aanbouw is 3a Chemische Productieafdeling In de chemische productieafdeling zijn procesapparatuur en leidingsystemen geheel ontworpen voor CIP. Het betreft reactoren, tanks, filterdrogers van roestvaststaal of emaille; zie foto 1. Foto 1: Chemische productieafdeling Elk apparaat is via RVS leidingen verbonden aan koppelpanelen. Op de panelen kunnen verbindingen gemaakt worden. Voor reiniging vormen het apparaat en de leidingen samen een unit. Voor CIP kan een unit, eventueel gecombineerd met een of meer transportleidingen tussen de panelen, gereinigd worden door inschakelen van een CIP pomp behorend bij een koppelpaneel. Omdat de te reinigen apparatuur zelf voldoende hold up en verwarmingscapaciteit heeft, hoeft geen aparte CIP skid gebruikt te worden. Keuze voor het reinigingsmiddel is een organisch oplosmiddel, waarin het procesresidu goed oplost. Er wordt gekozen voor organische oplosmiddelen, omdat de apparatuur is ontworpen voor procesvoering met oplosmiddelen. De vloeistof wordt verwarmd via de reactor of droger. Incidenteel worden ook water en detergenten toegepast, ook bij niet water-oplosbare producten. »» vccn nieuwsbrief 9 VCCN WEBSITE Bezoek onze geheel vernieuwde website: www.vccn.nl • Registratie Nationale CleanroomDag • Registratie CGC cursussen • Bestellen publicaties en richtlijnen • VCCN Magazine digitaal ROMEX www.cleanroom.nl Bedrijfsprocessen in de elektronica industrie zijn uiterst gevoelig. Wij spelen daarom in op de groeiende behoefte van het schoon en ESD veilig produceren, assembleren, repareren en installeren van elektronica door het inrichten van cleanrooms en het leveren van cleanroomproducten. Denkt u hierbij aan kleding, ionisatie, verpakkingen, tafels, disposabless, handschoenen, RVS stellingen, trolleys, kleefmatten, foliematten, reinigingsdoeken, papier, wattenstaafjes en mondmaskers. Wilt u verder praten? Romex B.V. Remmerden 5, 3911 TZ Rhenen,Tel 0317 619116. Werken in een schone omgeving? Stabiliserende partner voor cleanroom services nodig? Surf eens langs op www.cleanroom.nl 10 vccn nieuwsbrief Hoewel oplosmiddel aanzienlijk duurder is dan een detergentoplossing, is reinigen met oplosmiddel in dit geval goedkoper. Er zijn doorgaand slechts 3 cycli nodig voor het gewenste resultaat, waarvan 2 dedicated voor het product. De derde is standaard aceton. Hiertegenover staan 5 spoelingen met detergenten en purified water en vervolgens de standaardreiniging met aceton. Vooral het verschil in tijdsduur bepaalt het kostenverschil. 4. Recirculeren met zuur reinigingsmiddel 5. Recirculeren met purified water (PW) 6. Once through spoelen met PW 7. Drogen De geleidbaarheid van het spoelwater wordt in line gemeten. Tussen de stappen in wordt de installatie gedraind en worden de leidingen nageblazen met perslucht. Foto 2: Voorbeeld uit de Powder Processing Plant Reiniging van RVS onderdelen Reinigingscriteria In de chemische productieafdeling gelden verscheidene reinigingscriteria. De reiniging met dedicated oplosmiddel moet leiden tot visueel schone apparatuur in droge toestand. De operator inspecteert de apparatuur hierbij via kijkglazen. Het laatste spoelsel moet ook helder en kleurloos zijn. Vervolgens volgt een standaardreiniging met aceton (universeel oplosmiddel). Zolang het reinigingsproces niet gevalideerd is, wordt het spoelsel 100% gecontroleerd op productrest. Deze productrest moet liggen op het normale niveau van het apparaat, veelal rond 1 gram restproduct. Ook wordt nagegaan, of er per therapeutische dosis van het volgende product (TDDp) niet meer dan 1/1000 therapeutische dosis van het laatste product (TDDc) achtergebleven is, met een bovengrens van 100 ppm. Dit criterium heet de MACO (Maximum Allowed Cross Over). Voor een proces met final API’s wordt alle apparatuur tezamen gecontroleerd op inert stof. Een 0,5 liter monster van het spoelsel wordt in het licht visueel en middels troebelheidsmeting beoordeeld op stof en gefiltreerd over een fijn testfilter van 20 mm diameter. Het filtertje wordt op kleur beoordeeld. In figuur 2 wordt een overzicht gegeven van de reinigingscriteria. Resultaten De reiniging in de chemische afdeling resulteert in relatief korte omsteltijden van het ene product naar het volgende, doorgaans binnen een dienst van 8 uur voor reactoren. Filterdrogers vragen meer spoelingen en een handmatige nareiniging van pakkingen en vergen tot twee diensten reinigingstijd. Wanneer final API’s in stofvrij geteste apparatuur worden gezuiverd, blijken ze kiemarm (veelal <10 KVE/g). Reiniginscriteria • Visueel schoon • Laatste spoelsel helder en kleurloos • Productrest op standaardniveau (g/unit), check op MACO criterium (1/1000 TDDG) / TDDp en < 100 ppm • Stofvrij (final API) • Geleidbaarheid laatste waterspoelsel voldoet aan criterium Figuur 2: Samenvatting reinigingscriteria 3b Powder Processing Plant In de API powder processing plant worden de final API’s uit de chemische synthese nabehandeld door middel van zeven, malen en/of microniseren; zie Foto 2. Het betreft alle vaste stoffen. De deeltjesgrootte wordt naar wens van de afnemer verkleind, de charges worden gehomogeniseerd, bemonsterd voor vrijgifte en in drums met plastic zakken afgevuld op gewicht. De apparatuur voor powder processing is beduidend minder goed aan te passen aan CIP reiniging dan de chemische. Specifieke onderdelen als het zeefgaas zelf of de as en rotor van een molen zijn niet CIPbaar. Containment is voor deze plant, waar met hoogactieve vaste stoffen wordt gewerkt, van het grootste belang. Twee procesunits zijn gebouwd in isolators. De reinigingscriteria zijn in principe dezelfde als voor de chemische plant. Vanwege de grotere diversiteit aan producten en de soms zeer beperkte chargegrootte is de absolute hoeveelheid restproduct per unit kleiner dan in de chemische productie. Reiniging na een zeer hoog actief product (TDDc = 0,01 mg) voor een charge van 10 kg product met therapeutische dosis TDDp = 1 mg geeft bijvoorbeeld een eis van ((1/1000 x 0,01 mg)/ 1 mg) x 106 ppm = 10 ppm van 10 kg = 100 mg. Voor een product met TDDp = 10 mg, zou een criterium van 10 mg noodzakelijk zijn. Reiniging De reiniging van de API powder processing plant is voor zover mogelijk gesloten, door middel van CIP. 100% van het productcontactoppervlak is visueel inspecteerbaar na eenvoudige demontage van de apparatuur. Veel onderdelen zijn alleen na handmatig uit te voeren demontage reinigbaar. Eerste keuze voor de reiniging is CIP. Restproductwinning Aan het eind van het productieproces wordt eerst door stofzuigen zoveel mogelijk restproduct verwijderd en eventueel teruggewonnen. CIP Vanwege de vele demontagewerkzaamheden is de bediening niet automatisch en receptgestuurd zoals bij de chemische productie, maar handmatig. Reinigingsmiddel is water met detergent, bij een temperatuur van 55 tot 70∞C, afhankelijk van de interactie met de operator. CIP cycli zijn: 1. Voorspoelen met warm water 2. Recirculeren met alkalisch reinigingsmiddel bij 55 < 70 ∞C 3. Tussenspoeling Daar waar onderdelen moeten worden gedemonteerd en elders gereinigd, gebeurt dit na volledig benatten in de voorspoeling. De onderdelen worden nat in plastic verpakt en gesloten vervoerd. Reden hiervoor is voorkomen van productstof in de werkomgeving. De RVS onderdelen worden in een ultrasoonstraat gereinigd; zie Foto 3. Foto 3: Reinigingsstraat De ultrasoon reinigingsstappen en -middelen komen overeen met die van CIP: 1. Voorspoelen en openen van de verpakking onder water 2. Alkalisch ultrasoon reinigen bij 70 ∞C 3. Tussenspoelen met douchekop 4. Zuur spoelen door dompelen 5. Dompelen en spoelen met purified water 6. Dompelen in PW met geleidbaarheidsmeting, lift out 7. Drogen met gefiltreerde lucht. Reiniging van filterdoeken De gedemonteerde filterdoeken worden in een wasmachine gereinigd. De doeken worden dedicated gebruikt voor één product. Controles Alle apparatuur en onderdelen worden na reiniging altijd 100% visueel geïnspecteerd in droge toestand. Bemonstering voor reinheidscontrole vindt plaats door dompelen van onderdelen in oplosmiddel of door swabben van delen van de installatie. Totdat de reiniging van een proces is gevalideerd, wordt 100% gecontroleerd met analyses. Resultaten Resultaten zijn nog niet bekend: de plant moet nog worden opgestart. Fases zijn: • Commissioning • Kwalificatie van de apparatuur • Reinigingsvalidatie • Procesvalidatie. F.J. Bakker - Diosynth BV, Oss vccn nieuwsbrief 11 12 vccn nieuwsbrief 5dede NATIONALE CLEANROOMDAG Donderdag 27 oktober 2005, !Spant, Bussum Wat is het doel van de Nationale CleanroomDag? Informatiemarkt Het doel van deze dag is om zowel degenen die instromen als de (meer) ervaren vakgenoten/ cleanroom specialisten een programma aan te bieden waarmee zij kennis kunnen opdoen of kennis kunnen uitbreiden. Ook kunnen deelnemers via de informatiemarkt op informele wijze kennis maken met (medewerkers van) bedrijven en dienstverleners die werkzaam zijn in de cleanroom branche. Standhouders op de informatiemarkt hebben de mogelijkheid in te schrijven voor de 2 inloopsessies. Bij deze sessies kunt u in maximaal 15 minuten uw nieuwe product/systeem e.d. aan de deelnemers presenteren. Het aantal (korte) presentaties is beperkt en ‘vol is vol’. Wij adviseren u dan ook om zo spoedig mogelijk het aanmeldingsformulier te faxen naar het VCCN Verenigingsbureau en aan te geven dat u van deze (nieuwe) mogelijkheid gebruik wenst te maken. Aanmeldingen worden op volgorde van binnenkomst verwerkt. Degene die instroomt in het vakgebied U zult na deze dag een goede basiskennis hebben van de werking en het gebruik van een cleanroom. In een zevental lezingen worden de volgende onderwerpen behandeld: risico-analyse/contamination control, ontwerp en specificatie van de cleanroom, normen, bouw en installatie, validatie en oplevering, kleding en discipline en onderhoud en gedrag. De (meer) ervaren vakgenoot/cleanroom specialist U heeft parallel aan het lezingenprogramma keuze uit 2 nieuwe programmaonderdelen: 1) U kunt participeren in workshops en discussiëren met specialisten uit het vakgebied. 2) Bent u geïnteresseerd in nieuwe producten/systemen? Loop dan binnen bij één van de twee inloopsessies. Hier brengen bedrijven (standhouders) het laatste nieuws over hun producten. Totaal zijn er 8 sessies: 6 workshops en 2 inloopsessies. U kunt aan maximaal 4 sessies meedoen. Zie het bijgevoegde programmaschema. Op het aanmeldingsformulier moet u duidelijk aangegeven aan welke sessies u wenst deel te nemen. Het aantal deelnemers voor de workshops is beperkt tot 25 personen en ‘vol is vol’. Aanmeldingen worden op volgorde van binnenkomst verwerkt. Voor wie? De Nationale Cleanroomdag is voor een ieder werkzaam in het cleanroom vakgebied binnen de volgende werkvelden: • Electronica industrie • Gezondheidszorg (OK) • Semiconductors industrie • Leveranciers • Farmaceutische industrie • Installateurs • Levensmiddelen industrie • Schoonmaakbedrijven Waar vindt de Nationale Cleanroomdag plaats? Congrescentrum ‘t Spant, Dr. A Kuyperlaan 3, 1402 SB in Bussum Wat kost deelname? VCCN Leden en bedrijfsleden € 80,Gepensioneerde VCCN-leden € 40,- Niet leden Studenten Wat kost een stand op de informatiemarkt? VCCN Bedrijfsleden € 475,- Niet leden S. van Ewijk, tel. 033-4345765, e-mail: [email protected], www.vccn.nl Programma voor ‘(meer) ervaren vakgenoten’ 10.00 - 10.30 10.00 - 11.00 Ir. F.W. Saurwalt, Kropman, Utrecht 10.30 - 11.00 Normen 11.30 - 12.00 10.00 - 11.00 Koffie / thee 11.00 - 11.30 Ontwerp en Specificaties 11.30 - 12.30 Bouw en Installatie Workshop 2: Airborn Molecular Contamination (AMC) Ing. P.A.M. van Casteren, Philips Semiconductors, N’megen 12.00 - 12.30 Workshop 1: Reiniging Ing. R.A.H.M. Geilleit, DHV, Eindhoven 11.00 - 11.30 € 950,- Nadere informatie is te verkrijgen bij het VCCN verenigingsbureau: Programma voor ‘nieuwe vakgenoten’ Contamination Control als ‘rode draad’ € 195,€ 25,- Koffie / thee Workshop 3: Normen en regelgeving 11.30 - 12.30 Inloopsessie 1: bedrijven presentaties 12.30 - 14.00 Lunch P.A. Tenge, Interflow Cleanroom Techniek, Wieringerwerf 12.30 - 14.00 Lunch 14.00 - 14.30 Cleanroomvalidatie 14.00 - 15.00 Workshop 4: Follow-up Beheersplan OK’s Dhr. E.M.M. den Hartog, PMV, Woerden 14.30 - 15.00 15.00 - 15.30 14.00 - 15.00 Inloopsessie 2: bedrijven presentaties Mevr. F.P.J. Kooistra, Micronclean, Bolsward 15.00 - 15.30 Koffie / thee Koffie / thee 15.30 - 16.30 Kleding en discipline Workshop 5: Technisch ontwerp cleanroom 15.30 - 16.00 Gedrag en onderhoud Dhr. H.F. Otto, Clean Quest, Apeldoorn 15.30 - 16.30 Workshop 6: Product Oriented Contamination Control 16.00 - 16.30 Discussie vccn nieuwsbrief 13 14 vccn nieuwsbrief VERENIGINGSNIEUWS NIEUWE persoonlijke leden CGC REGISTER De volgende bedrijven zijn opgenomen in het CGC-register® Mevr drs. ing. C.M. de Best Dhr P.M. Boersema Dhr ing. H.R. van Lijssel Mevr drs. P. Segers Dhr ing. J.M. de Windt Syntiro PSI Elbo Technics BV Miniplants Solvay Pharmaceuticals Earth Matters Engineering NIEUWE bedrijfsleden Astron Dhr N. Ebbendorf Oude Hoogeveensedijk 4 - 7991 PD Dwingeloo Tel. (052) 59 5 00 - www.astron.nl Robbers Schoonmaakdiensten B.V. Dhr G.M.C. van Gent Perkinsbaan 4 - 3439 ND Nieuwegen Tel. (030) 602 40 00 - www.robbers.nl Isala Klinieken De Isala klinieken is één van de grootste zorgorganisaties van Nederland met een topklinisch ziekenhuis en hoogwaardige ouderenzorg in Zwolle. Op de afdeling Klinische Farmacie werken 90 mensen in een viertal units: • inkoop • laboratorium • distributie& logistiek • productie Binnen de unit productie worden aseptische, steriele en niet-steriele geneesmiddelen bereidt, zowel op voorraad als op maat voor de patiënt. Het CCKL-test geaccrediteerde klinisch chemisch laboratorium is een drie locatie laboratorium waar 239 mensen (159 FTE’s) werken. Het stamcellaboratorium dat op locatie Sophia gevestigd is verzorgt op steriele wijze het invriezen en de opslag van materialen t.b.v. autologe transplantaties bij patiënten met hematologische maligniteiten. Kijk voor meer informatie op: www.isala.nl Schoonmaakbedrijf Aalbers A.B.S. bv Academisch Medisch Centrum Aero-Dynamiek bv Akzo-Nobel Engineering BV Apoth. Twenteborg Klinische Farmacie Ziekenh. groep Twente Apotheek Wilihemina Ziekenhuis Asito Medical Facilities ASML Astron ATH BAM Techniek Amsterdam Basan Nederland BV Bijl BV BioTRADING benelux BV Boltjes Plaatwerk Industrie BV Brakel Hilversum BV Burgers Ergon Installatietechniek CAM Implants BV CAM Implants BV Cantorclin Cantorclin Limburg b.v. Catharina Ziekenhuis Chubb Flame Control BV Clestra Hauserman BV De Collegiale Bereiding Crucell Holland BV Dalkia-DBU Industrietechniek B.V. Dolmans DSM Solutech BVBA ECOLAB SPRL Erasmus Medisch Centrum Euroclean Facilicom Bedrijfsdiensten FBU - Schoonmaak Management Feenstra Fort Dodge Animal Health Holland FOM-Inst. v. Plasmafysica Rijnhuizen Gema Cleaning Nederland v.o.f. Gom Bedrijfsdiensten Gom Schoonhouden GTI Utiliteit West BV Heineken Ned Supply Imtech Utiliteit Noord-West B.V. Initial Hokatex Interflow, BAM Techniek Bemmel Brummen Amsterdam Z.O. Nijkerk Arnhem Almelo Assen Hengelo (OV.) Veldhoven Dwingelo Amsterdam Amsterdam Breda Barneveld Mijdrecht Amersfoort Hilversum Eindhoven Leiden Schiedam Westervoort Geleen Eindhoven Bilthoven Krimpen a/d IJssel Losser Leiden IJsselstein IJsselstein Heerlen Zellik (België) Rotterdam Amsterdam Schiedam Utrecht Heerenveen Weesp Nieuwegein H. I. Ambacht Eindhoven Den Haag Rotterdam Zoeterwoude Den Haag Voorburg Wieringerwerf ISS Cleaning Services ISS Facility Services ISS Nederland BV KCS Cleanroom Systems BV Kimberly - Clark Kingsize Consultancy Koopman’s Bedrijfsdienst Kropman BV Lamers Medical Products BV Mallinckrodt Medical BV Medica Europe BV Micronclean BV OctoPlus Pharmaceutical Pack-O-Med Pharma Bio Research Group BV Philips MDS RIVM Robbers Schoonmaakdiensten B.V. RvS Technologies BV Sanquin Bloedbank St. Sanquin Bloedvoorziening Sanquin Plasma Producten Ziekenhuisapotheek Scheldezoom Siemens Building Technologies SMB Aalbers Smits van Burgst bv Solvay Pharmaceuticals BV SRON Utrecht Stork industry Services Farma Stork Industry Services BV Noordwest BU Pharmaceutical Maintenance Stork Industry Services BV Noordwest BU Pharmaceutical Maintenance Stork Worksphere Oost Streeklaboratorium Groningen-Drenthe Streeklaboratorium v/d Volksgezondheid TNO-TPD UMC St. Radboud Universitair Medisch Centrum Van Vonderen Cleanrooms b.v. VLS Schoon Wipak BV WML Wolter & Dros Groep Ingenieursbureau Wolter & Dros B.V. Ziekenhuisapotheek Scheldezoom Zwanenberg Food Group Groningen Rotterdam Utrecht Oudenbosch Breda Oostrum Ameide Utrecht Gendt Petten Oss Bolsward Leiden Kampen Zuidlaren Heerlen Bilthoven Nieuwengein Almere Nijmegen Leiden Amsterdam Goes Geldrop Bemmel Zoetermeer Weesp Utrecht Velsen Noord Weesp Velsen Noord Enschede Groningen Groningen Delft Nijmegen Utrecht Bergeyk Zwijndrecht Sittard Waalwijk Amersfoort Rotterdam Goes Aalsmeer PRIJSWINNAARS Ledenenquête boekenbonnen K. Halmingh E.G.A. Rauwerda A.J. Wouters uit Wildervank uit Tilburg uit Helvoirt AGENDA 3 oktober 2005 27 oktober 2005 7 december 2005 2005 Cleanroom GedragsCursus 5e Nationale Cleanroomdag Cleanroom GedragsCursus Amersfoort Bussum Amersfoort vccn nieuwsbrief 15 Geen vuiltje aan de lucht. Als specialist in schone lucht hebben we jarenlang ervaring met het ontwikkelen en bouwen van Cleanrooms en operatiekamers. Daarbij beschikken we over een revolutionair systeem, dat grote flexibiliteit biedt, vele gebruiksmogelijkheden kent, bijzondere snelle bouw en lage exploitatiekosten garandeert. Bovendien kunnen we de complete inrichting van uw laboratoria verzorgen, bieden wij u een complete range van geavanceerde laminar flow apparatuur en beschikken we over een eigen Validatie- en meetdienst voor luchttechnische metingen. Kortom: met Interflow is er geen vuiltje aan de lucht. Neem contact op met onze adviseurs of kijk op www.interflow.nl voor uitgebreide informatie. Specialist in schone lucht Interflow De Stek 15 · 1771 SP Wieringerwerf Tel. (0227) 60 28 44 · Fax (0227) 60 31 65 [email protected] · www.interflow.nl Interflow is een onderdeel van BAM Techniek bv