Wat doet hiv in het lichaam en wat doet de behandeling ?

advertisement
Immunologische aspecten
van hiv-infectie
Hiv en aids, de multidisciplinaire aanpak
ITG Antwerpen
woensdag 19 april 2017
Patrick Lacor
Interne geneeskunde-Infectiologie
Aids-referentiecentrum
UZ Brussel
Enkele vragen…

Ik “rolde erin’ via de hematologie…

Ik ben (en blijf?) internist…

Ik doe voort want er is nog hiv…

De moeilijke mix van feiten en filosofie…

Ik breng de tijd graag door met mijn partner en wij lezen,
(schrijven),sporten, reizen… en dromen
hiv veroorzaakt...

hiv-infectie
 hiv “dringt binnen”
 zoekt “gastheercellen” op
 vermenigvuldigt zich = “replicatie”
voorbijgaande “griep”
asymptomatisch
hiv-seropositief
hiv en het immuunsysteem
stimulatie
deficiëntie
Hiv en …
immuunstimulatie


hiv → dendritische cellen
T4-lymfocyten → immuunrespons
 aanmaak van antilichamen


“neutraliserend”
bewijs van infectie= “hiv-seropositiviteit”
 activeren van T8-lymfocyten =cytotoxische T8-cellen



elimineren geïnfecteerde cellen
dus ↓ vermenigvuldiging van hiv
communicatie via cytokines
barrière
dendritische cel
MAAR…de T4-cel is het doelwit van hiv!
productie van hiv
reservoir van hiv
geïnfecteerde T4-cel
geactiveerd
in rust= geheugencel
proviraal
hiv
Hiv immunopathogenesis
latent reservoir
comorbiditeit!
hiv
pro-atherogenic
CRP
escape mutants
Th17 depletion
integrity loss
viral proteins
LPS/sCD14
host
chronic inflammatory state
mimicry
protection
AI
loss of TREG?
apoptosis of
uninfected cells
co-infections
CD28
PD-1
exhaustion
structural
damage
hiv
hiv
hiv hiv
hiv
homeostatic
response
Hiv en …
immuundeficiëntie

hiv infecteert T4-lymfocyten
 veel T4-lymfocyten sterven
 afname meetbare T4-lymfocyten in het bloed
De vroege fase van hiv-infectie
hiv
hiv vermenigvuldigt zich
T4
Het immuunsysteem reageert
activatie van T4-lymfocyten
doel= eliminatie van hiv
Het immuunsysteem reageert
activatie van T4-lymfocyten
doel= eliminatie van hiv
De late fase van hiv-infectie
meer hiv-replicatie
in geactiveerde T-cellen
meer destructie van T-cellen
Als wij “niets doen” …
cART



combined antiretroviral treatment
een combinatie van geneesmiddelen
die blokkeren de replicatie van hiv
Een goed evenwicht onder cART?
cART
↓activatie van T4-lymfocyten
aantal= OK
maar
het reservoir blijft !
cART niet stoppen! want …
cART
cART niet stoppen! want …
cART niet stoppen! want …
cART niet stoppen! want …
cART niet stoppen! want …
“rebound” virale replicatie
…tenzij?
cART
“immune based therapy”
…tenzij?
cART
“immune based therapy”
“immune based therapy”
Dus cART en/of “immune based therapy”?

antiretrovirale farmacotherapie
 nieuwe antiretrovirale farmaca
 behandeling starten bij diagnose

de immuunrespons tegen hiv versterken?
 cytokines ?
 therapeutische vaccinatie ?

gentherapie?
 idee= de T4-lymfocyten resistent maken tegen hiv-infectie
hiv cure?
Wat versta je onder
“genezen zijn van hiv”?
“Functional cure” ?
= “gecontroleerde hiv-replicatie” zonder cART
géén
synoniem van “sterilizing cure”
eerder van “elite control”
dankzij een sterke specifieke immuunrespons
maar met een blijvend “latent reservoir”
“elite control”

intrinsieke eigenschappen van het virus zelf
 hiv-1 versus hiv-2

genetische eigenschappen van de “host”
 HLA-B57
 HLA-B27

de “functionaliteit” van de T8/T4-cellen
 broad and polyfunctional
 lytic capacity T8

de werking van de “natural killer cells”
Strategieën voor “functional cure”
Altijd pillen blijven nemen.
Of: een “nieuwe cocktail” ??
(1)T4-cellen resistent maken tegen hiv
(2)het “latent reservoir” leegmaken
= de geïnfecteerde cellen laten herkennen/elimineren door T8-cellen
(3)het proviraal hiv blokkeren in de rest van het reservoir
= hiv-vrije T4-cel
= T4-cel met proviraal hiv
= reservoir
= T4-cel met
‘geblokkeerd’ proviraal hiv
= door T4-cel vrijgegeven hiv
cART
T8
T8
T8
pro
viraal
hiv
T8
T4-cellen resistent maken tegen hiv

T4-cellen uit het lichaam isoleren, en bewerken opdat zij geen hivreceptoren uitdrukken
 deze cellen terug inbrengen in het lichaam
 hen extra beschermen met “breed spectrum”-antilichamen
→de geïnfecteerde T4-cellen sterven, de resistente T4-cellen overleven
T4-cellen resistent maken tegen hiv

T4-cellen uit het lichaam isoleren, en bewerken opdat zij geen hivreceptoren uitdrukken
 deze cellen terug inbrengen in het lichaam
 hen extra beschermen met “breed spectrum”-antilichamen
→de geïnfecteerde T4-cellen sterven, de resistente T4-cellen overleven
= hiv-vrije T4-cel
Hiv vrijmaken uit het “latent reservoir”

latency-reversing agents (LRAs) =






SHOCK
prostratin
bryostatin-1
HDACis
valproic acid
…
T8
T8-cellen laten toeslaan=
KILL
 versterkt door IFN-α of blokkeren van PD-1
 ex vivo versterkte T8-cellen teruggeven
T8
T8
T8
T4-cel met proviraal hiv
= reservoir
= door T4-cel vrijgegeven hiv
T8
Proviraal hiv blokkeren in het reservoir


genen in de latent geïnfecteerde cellen chemisch
modificeren
opdat de hiv-genen zich niet meer kunnen uitdrukken
=“silencing”
pro
viraal
hiv
pro
viraal
hiv
pro
viraal
hiv
pro
viraal
hiv
pro
viraal
hiv
Proviraal hiv blokkeren in het reservoir


genen in de latent geïnfecteerde cellen chemisch
modificeren
opdat de hiv-genen zich niet meer kunnen uitdrukken
=“silencing”
pro
viraal
hiv
pro
viraal
hiv
pro
viraal
hiv
= T4-cel met
‘geblokkeerd’ proviraal hiv
pro
viraal
hiv
pro
viraal
hiv
cART
T8
T8
T8
T8
pro
viraal
hiv
T8
T8
T8
T8
pro
viraal
hiv
dit is “functional cure”
T8
T8
T8
T8
pro
viraal
hiv
C Liu et al. BMC Medicine 2015; 13: 284
Conclusie


hiv-infectie is behandelbaar
mensen met hiv leven lang(er)
 meer aandacht voor co-morbiditeit

farmacotherapie is de hoeksteen
 levenslange behandeling
 of: (combinatie met) immunotherapie?
14 January 2014
een scenario voor de toekomst?
geen behandeling
farmaca
‘80
‘90
immunotherapie
‘00
(functional) cure?
…?
Dank u!
Download
Random flashcards
fff

2 Cards Rick Jimenez

Rekenen

3 Cards Patricia van Oirschot

Test

2 Cards oauth2_google_0682e24b-4e3a-44be-9bca-59ad7a2e66a4

Create flashcards