hetgaatgoed.

1
In: Nederlands Tijdschrift voor Obstetrie en Gynaecologie
2001; (in print)
Over tevredenheid en haar tegendeel: het gaat ‘goed’ met de
voortplantingsgeneeskunde.
CAM Jansen
Reinier de Graaf Groep, locatie Diaconessenhuis Voorburg
Inleiding
Bij de door de organisatoren van het WPOG congres bedachte stelling: ‘het gaat goed met de
moderne voortplantingsgeneeskunde’ kan men zich afvragen wie of wat daarmee bedoeld wordt.
Is het de patiënt, met wie het goed gaat, is het de dokter die de behandeling uitvoert, of is het de
farmaceutische industrie die de medicatie aanlevert? Feit is dat de moderne voortplantingstechnologie
bloeit als bijna geen andere techniek in de geneeskunde, en zich mag verheugen in een bijna
onbegrensde belangstelling van zowel de beroepsgroep, de lekenpers als de overheidsregelgevers.
Dit komt ook tot uiting in de jaarlijks toenemende aantallen behandelingen die worden uitgevoerd, van
aanvankelijk in vitro fertilisatie (IVF) tot recent intracytoplasmatische spermainjectie (ICSI) en intra
uteriene inseminatie (IUI). Hiermee samenhangend laten de farmaceutische toeleveranciers een
indrukwekkende groei zien. Sedert de introductie van de recombinant producten is de prijs van het
aandeel AKZO Nobel- het moederbedrijf van Organon- verdrievoudigd, terwijl dat van Serono zelfs is
vertienvoudigda. Dit loopt parallell met een voor het vak Verloskunde en Gynaecologie ongekende
belangstelling van de industrie voor de voorschrijvend gynaecoloog, zelfs zodanig dat sprake is van
enige afgunst bij niet- fertiliteitsgynaecologen.1 Het gaat dus ontegenzeggelijk ‘goed’ met de
voortplantingsgeneeskunde.
Maar gaat het ook goed met de patiënt die al dit technisch geweld moet ondergaan in de hoop dat zij,
met haar partner, daar een kind aan overhoudt? Of krijgt Ivan Illich dan toch gelijk als hij in zijn boek
‘Medical Nemesis’ beweert dat de geneeskunde zich tot zulk een technologisch hoog niveau heeft
ontwikkeld, dat deze een bedreiging voor de gezondheid van de individuele patiënt is verworden?
‘The Medical Establishment has become a major threat to health’. 2
Wordt met al onze technische hoogdraverij niet het eerste hippocratische principe ‘primum non
nocere’ geweld aangedaan als wij patiënten bewust onderwerpen aan potentieel gevaarlijke
behandelingen? En dat niet omdat zij ‘ziek’ zijn, maar uitsluitend omdat zij een kind willen. Is dit
technisch handelen überhaupt wel gezondheidszorg, omdat- zoals letterlijk wordt verwoord in het
rapport van de commissie ‘Dunning’ ‘zonder kinderen ook heel gezond valt te leven.’3
Is die brandende kinderwens niet uitgegroeid tot een blinde obsessie bij hen die bewust en gewillig
bereid zijn dit soort risico’s te ondergaan, en is het niet zo dat wij als artsen juist de plicht hebben dit
soort mensen tegen zichzelf te beschermen? Zijn deze paren door de maatschappelijke pressie niet
zo geïndoctrineerd geraakt dat zij alleen nog het gevoel hebben mee te tellen als zij aan de
voortplantingsverwachting voldaan hebben? Hebben feministen gelijk als zij stellen dat deze vrouwen
de weerloze slachtoffers zijn van de meestal mannelijke executeurs van dit soort technologieën in
deze patriarchaal gedomineerde maatschappij? Is het vernis van verbazingwekkend technologisch
kunnen- met daarmee het verwachtingspatroon van resultaat- wel oppervlakkig genoeg om de ware
aard te kunnen doorgronden?
De kans op een kind met en zonder behandeling
Als dan al het uitvoeren van dit soort behandelingen wordt geaccepteerd, is dat omdat bij beide
partijen de verwachting bestaat dat de kans op een gezond kind in de wieg groter is dan in de
natuurlijke situatie, of bij alternatieve behandelingen. Maar is dat wel zo? Hoe groot is die kans dan
wel? En worden er ook niet vrouwen spontaan zwanger in de wachttijd, of tussen dan wel na de
behandelingen?
a
Ten tijde van de voordracht op 9 november 2000
2
Invoering van welke techniek dan ook in de voortplantingsgeneeskunde zou idealiter pas mogen
geschieden nadat een- zo mogelijk- prospectief, dubbelblind onderzoek heeft aangetoond dat de
techniek betere resultaten geeft dan de bestaande technieken, of liever zelfs, dan de natuurlijke
voortplanting.
Waarom wordt dan toch dat van dit nobele principe zovaak afgeweken? Hoe komt het dat een
beroepsgroep die zich meent te kunnen onderscheiden met hun technologische vaardigheden niet in
staat blijkt te zijn om een goed opgezette gerandomiseerde studie uit te voeren?
De natuurlijke kans
Om iets zinnigs te kunnen zeggen over een vergroting van kansen is het goed eerst na te gaan wat de
natuurlijke kans op een zwangerschap die uitmondt in de geboorte van een kind dan wel is. Er zijn
diverse studies verschenen waarin een inschatting is gemaakt van die natuurlijke kans. Idealiter zou
men een grote groep patiënten in meerdere leeftijdscohorten lange tijd prospectief moeten vervolgen
zonder dat deze zich tot een of andere vorm van behandeling hebben laten verleiden Hoe recenter de
studie, hoe groter echter het risico dat patiënten afvallen omdat zij halverwege een behandeling
hebben ‘afgedwongen’. Een van de klassieke studies waarin geen behandeling was uitgevoerd was
die van Tietze in de jaren veertig, die bij ruim 1700 vrouwen die zich in het eerste trimester op zijn
polikliniek meldden naging hoelang dat had geduurd voordat zij zwanger waren geworden 4. Hieruit
bleek dat 50 % binnen drie maanden, 80 % binnen 6 maanden en 90 % binnen 12 maanden zwanger
was geworden. Van het restant was in het tweede jaar de helft zwanger geworden, en de andere helft
in de daaropvolgende jaren. Uiteindelijk is natuurlijk 100 % zwanger geworden, waarmee deze groep
niet representatief is voor de algemene populatie. Voorts zullen in deze populatie ook vrouwen
vertegenwoordigd zijn waarbij bij een van beide partners een relatieve kansvermindering heeft
bestaan, zoals milde oligospermie.
% kans op zwangerschap
35
30
25
20
15
10
5
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
Kinderwens (maanden)
Fig 1: Best fit curve van de kans op een zwangerschap per maand in relatie tot de duur van de
kinderwens, in een grotendeels jonge populatie. Cijfers verkregen en bewerkt uit de studie van Tietze 4
. ------------ : oorspronkelijke cijfers - - - - - :Modificatie bij een percentage blijvend infertielen van 5%
-- -- -- -- -- : Modificatie bij een percentage van 10 %.
Afhankelijk van de leeftijd zal in de algemene populatie een gedeelte tussen de 5 % en 15 % blijvend
kinderloos zijn. Toch kan uit deze studie voor de eerste twee jaar een soort ‘maximum’ kans worden
berekend. Deze bedraagt 30 % in de eerste maand, ruim 15 % na zes maanden, 10 % na 12
3
maanden en ongeveer 5% na 20 maanden. Omdat in een algemene populatie echter de absoluut
infertielen iedere maand overblijven, neemt de overschatting van de kans met het oplopend
cyclusrangnummer toe. Men kan deze cijfers corrigeren in relatie tot het te verwachten percentage
absoluut infertielen. Wanneer dit 5% bedraagt (bijvoorbeeld voor vrouwen tussen 20 en 30 jaar) wordt
de kans van 10% per maand na negen maanden bereikt, en 5% na 15 maanden. Bij een percentage
van 10% infertielen (bijvoorbeeld voor vrouwen tussen 30 en 35 jaar) is de kans van 10 % per maand
bereikt na 7 maanden, en 5% na 12 maanden. Deze cijfers komen fraai overeen met de gegevens uit
latere studies van Tietze, waarbij hij naging hoevelen zwanger werden na het stoppen van
contraceptie5
Er zijn diverse studies bij infertiliteitspatiënten waarbij werd nagegaan hoeveel onbehandelde vrouwen
spontaan zwanger werden, en waaruit de kans per maand kan worden berekend. Een voorbeeld is de
studie van Collins bij een groep patiënten met een gemiddelde infertiliteitsduur van 42 maanden 6. Het
cohortcijfer in deze groep was 12 % (263 op 2198 paren werden spontaan zwanger), het cumulatieve
cijfer via ‘Life Table Analysis’ 32 % na max 7 jaarb.Hierbij moet wel worden aangetekend dat enerzijds
de infertiliteitsduur vóór het eerste bezoek bij de cijfers werden opgeteld, en dat slechts weinigen
bereid waren lang geen behandeling te laten verrichten. Het eerste geeft een vertekening als gevolg
van het feit dat zij die in de eerste periode zwanger werden, zich natuurlijk niet wegens
onvruchtbaarheid hebben gemeld.
2
kans op zwangerschap %
1.8
1.6
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
12
24
36
48
60
72
84
maanden
Fig 2: Best fit curve van de procentuele maandelijkse kans op spontane zwangerschap leidend tot de
geboorte van een kind bij een groep infertiele patienten met een gemiddelde infertiliteitsduur van 42
maanden, bij een follow up van 4 tot 7 jaar. Naar Collins et al 6
Van Nederlandse bodem komt het onderzoek van Snick, waarin de cijfers op het eerste gezicht hoger
lijken, maar waarin een groep patienten is bestudeerd met een gemiddelde infertiliteitsduur van
‘slechts’ 20 maanden7. Als men naar de infertiliteitsduur corrigeert, zijn de cijfers opmerkelijk
vergelijkbaar met die van Collins. Beide studies hebben natuurlijk als beperking dat de groep
heterogeen is onder andere omdat bij de verwijzing naar de gynaecoloog noch de leeftijd, noch de
infertiliteitsduur te standaardiseren is.
b
Voor die patienten die gedurende de gehele periode geen behandeling kregen, en die alleen afvielen omdat ze
zwanger waren geworden is het percentage iets hoger: 43 % na 84 maanden, doch dit cijfer zegt minder omdat
alleen diegenen afvielen die geen behandeling meer nodig hadden juist omdat zij zwanger geworden waren,
waarmee de populatie niet volledig representatief is
4
Hoe het ook zij, een feit is dat de maandelijkse kans afneemt met zowel leeftijd als infertiliteitsduur, en
hoewel tussen beide een zekere relatie bestaat, zijn het toch voornamelijk onafhankelijke variabelen.
Een ander feit is dat als de kans afneemt, dit in de praktijk betekent dat het gewoonlijk wat langer
duurt voordat eenzelfde percentage zwangerschappen van het cohort wordt bereikt. Bijvoorbeeld in de
studie van van Balen- die naging hoe de vruchtbaarheid was in relatie tot de leeftijd- was 70 % van de
vrouwen bij een leeftijd van 23 jaar binnen 6 maanden zwanger, tegenover slechts 45 % van de
vrouwen van 36 jaar8. Toch bedroeg na één jaar het percentage resp 90 % en maar liefst 80%,. Het is
maar hoe men die cijfers bekijkt: de relatieve vruchtbaarheid na één jaar van een vrouw van 36 jaar is
nog steeds bijna 90 % van die van een vrouw van 23 jaar, ondanks het feit dat de maandelijkse kans
(bv bij KID) ongeveer gehalveerd is 9. Als men het omgekeerd bekijkt: het percentage subfertielen
(gedefinieerd als uitblijven van zwangerschap na één jaar kinderwens) is maar liefst twee keer zo
groot bij die vrouwen van 36 j als die van 23 j
De kans bij behandeling: is die eigenlijk wel groter?
Er is een overweldigende hoeveelheid literatuur over de kans op een kind per maand bij de meest
uiteenlopende infertiliteitsbehandelingen zoals IVF, ICSI en IUI. Het is zeer aannemelijk dat die kans
per maand uitgedrukt hoger is dan in de natuurlijke situatie De moeilijkheid is echter: is dat wel een
juiste weergave, en moet bijvoorbeeld de vergelijking met de natuurlijke situatie niet een groter aantal
expositiemaanden beslaan? . Daarnaast is een veel gebruikte ‘truc’ om de schijnbare kansen op te
schroeven, de cumulatieve ‘Life table’ analyse waarmee in de literatuur cijfers tot 80 % na zes
maanden vermeld worden Life table analyse gaat uit van de premisse dat zij die halverwege afvallen
een even grote kans gehad zouden hebben als zij die met de behandeling doorgaan, terwijl wij allen
weten dat dat mede afhankelijk is van de informatie die wij de patiënt geven. Ter illustratie, in de
publicatie in de Lancet van Tan was het zwangerschapscijfer volgens LTA na zes maanden 60 %,
terwijl in totaal toch slechts 18 % van alle behandelde patiënten een kind kregen 10
Er zijn verrassend weinig prospectief gerandomiseerde studies (RCT) waarin een vergelijking gemaakt
wordt over langere tijd tussen de kans na behandeling en de natuurlijke kans. De meeste studies
vergelijken de ene modaliteit met de andere. Het feit dat die RCT’s in vergelijking met de spontane
kans ontbreken wordt door tegenstanders van kunstmatige technieken vaak aangegrepen om te
beweren dat er dus geen effect is. ‘Het is niet bewezen dus het is niet zo’.
Daar komt nog bij dat in gepubliceerde- overigens niet gevalideerde- ‘modellen’, zoals dat van Eimers
met name in de oudere leeftijdsgroep nog steeds hoge kansen worden weergegeven 11. Zo heeft een
39 jarige vrouw met een idiopatische infertiliteit van vijf jaar volgens het ‘model Eimers’ nog steeds
een kans van 40 % om in het volgende jaar zwanger te worden! Terwijl in de hele groep van Eimers
boven de 35 jaar (meestal 36 en 37j) minder dan 20 % over alle daarop volgende jaren heen zwanger
werd! Later verscheen een correctie, gebaseerd op een authority based ‘educated guess’ van de
mede auteur Te Velde- en onder andere in een rapport voor de ziekenfondsraad verwerkt- doch deze
is helaas nooit meer in de wetenschappelijke literatuur verschenen.
Voor een vergelijking wordt dan ook meestal gebruik gemaakt van historische controlegroepen zoals
die van Tietze. Alle betrokkenen, en ook de gezondheidsraadcommissie IVF 12 geven aan dat er
behoefte is aan betere wetenschappelijke onderbouwing in de vorm van een RCT, maar waarom is
het dan dat er geen of vrijwel geen goed opgezette RCT’s zijn verricht?
‘Instant gratification’ versus procrastinatie
Procrastinatie werd vooral van de kansel gepredikt, als een vorm van uitstel van een behoefte met het
doel de daarop volgende bevrediging van die behoefte groter te laten zijn. ‘Als je wacht met eten als je
honger hebt, smaakt het daarna lekkerder’. Procrastinatie werd door de katholieke kerk actief
gepropageerd en vaak gebruikt als middel om de bestaande hiërarchische structuur in stand te
houden. Met name verwijzing naar de extra bevrediging in het hiernamaals voor hen die buiten hun
schuld in deze wereld tot de noodlijdenden behoorden werkte als zodanig.
De tegenwoordige mens is echter steeds vaker niet meer bereid dit principe te accepteren en vele
aanbieders van diensten zoals de fast-food keten ‘McDonalds’ spelen in op de huidige behoefte van
‘instant gratification’. Ook in de voortplantingsgeneeskunde zien wij in toenemende mate dit
verschijnsel: ‘Ik wil een kind, en wel nú’. Als je mensen uitlegt dat tussen het eerste en tweede jaar
5
kinderwens nog steeds 50 % van de vrouwen spontaan zwanger worden, zijn er in toenemende mate
toch paren die een zogenaamde ‘behandeling’ willen afdwingen omdat zij denken dat ze daarmee
eerder dat kind krijgen. Als wij de zwangerschapsduur nog zouden kunnen terugbrengen tot negen
dagen zou daar ook direct een markt voor zijn.
Iedere gynaecoloog die een goed opgezette RCT wil uitvoeren waarin de ene helft van de patiënten
de kans loopt nog een of twee jaar extra met behandeling zoals IVF te moeten wachten, zal merken
dat er vrijwel geen vrijwilligers aan zullen deelnemen. De beroepsgroep IVF in Nederland heeft in de
eerste helft van de negentiger jaren een unieke kans voorbij laten gaan, toen een aantal centra zonder
dat er voldoende wetenschappelijk bewijs was omtrent de waarde van de duur van de infertiliteit, de
minimum duur voor IVF terugschroefden van vier jaar bij idiopatische infertiliteit naar drie jaar of zelfs
minder. Mensen zijn wel te motiveren mee te doen als ze daarmee de kans krijgen eerder aan de
behandeling te beginnen, maar niet als ze langer moeten wachten.
Helaas zullen we het dus waarschijnlijk blijvend moeten doen met de historische controlegroepen, en
daar ons vermeend succes tegen moeten afzetten.
Wel het succes, niet de vuile was
Vele studies bij zowel IVF, ICSI als IUI vermelden wel hun zwangerschapscijfers maar niet hun
complicaties zoals het percentage meerlingen en met name de incidentie van het ovarium
hyperstimulatiesyndroom (OHSS). Vele centra schamen zich ervoor om hun vuile was buiten te
hangen. Meestal wordt gesteld dat de incidentie daarvan zo laag is dat daarover geen statistisch
significante uitspraken gedaan kunnen worden. Maar klinisch relevant is het des te meer. Alleen al in
Nederland zijn in totaal ten minste tien patiënten overleden die een IVF behandeling hebben
ondergaan. Geen van deze sterftes is in de wetenschappelijke literatuur gepubliceerd, mede ook
omdat manuscripten met dat doel op oneigenlijke gronden door de referees geweigerd werden- zoals
het argument dat de patiënt ‘verkeerd’ behandeld is geworden en dat daarom publicatie niet zinvol is.
Dit versterkt het beeld: het gaat fantastisch met de voortplantingsgeneeskunde. We hebben geweldige
zwangerschapspercentages, en nooit complicaties. Maar zij die van mening zijn dat de keerzijde niet
bekend zal worden omdat er niet over gesproken wordt zullen vroeg of laat ongelijk krijgen.
Bovendien: hoewel het belang van complicaties anders gewogen dient te worden dan het belang van
het krijgen van een kind, blijft het ‘appels met peren’ vergelijken.
Conclusie
Het gaat goed met vele spelers in de voortplantingsgeneeskunde. Maar of de patiënt daar ook bij
hoort is natuurlijk de hamvraag. De gegevens uit vergelijkingen met historische controlegroepen
leveren op dat de kansen op een kind bij veel behandelingsmodaliteiten per maand gezien beter
moeten zijn. Het wetenschappelijk bewijs daartoe middels randomised controlled trials ontbreekt
echter als gevolg van de onuitvoerbaarheid in een populatie die tot zo’n trial niet bereid is.
Uiteindelijk dient de vergelijking toch uitsluitend te zijn: hoevelen hebben aan het eind van de rit
middels IVF, of andere behandelingen, een gezond kind gekregen, hoevelen daarvan zouden dat kind
zonder IVF ook gekregen hebben, en wat is de prijs zowel in termen van kosten als complicaties die
het individu en de maatschappij daarvoor uiteindelijk heeft moeten betalen?
Met name in de Verenigde Staten wordt door veel aanbieders van dit soort voorzieningen geen
weerstand geboden tegen het principe ‘eerder maar niet beter’ in de behoefte toe te geven aan het
verlangen van de patiënt naar directe bevrediging, met onder andere als argumentatie: ‘als ik het niet
doe, dan doet een ander het wel’.
Mijns inziens dienen alle kunstmatige voortplantingstechnieken, inclusief IUI, gezien te worden als een
‘ultimum refugium’ , technieken die uitsluitend mogen worden aangeboden als andere alternatieven
ontbreken, en als noodzakelijk kwaad, met name vanwege de aan deze technieken klevende
complicaties. Bij IVF is het risico op grote meerlingen weliswaar vrijwel uitgebannen, maar met name
IUI hoort bij deze groep vanwege het risico hierop, zeker in een ongecontroleerde setting. Alle zeszeven- en achtlingen die in de publiciteit gekomen zijn, waren niet het gevolg van IVF maar van
bewuste of ongewilde hyperstimulatie bij IUI.
6
Het wordt hoog tijd dat, nu Louise Brown de leeftijd der volwassenheid heeft bereikt, ook de IVF
tekenen daarvan gaat vertonen. Dit houdt in dat ook de keerzijde zoals de complicaties door de
beroepsgroep kan worden getoond, en dat er consensus komt in de nog steeds bestaande soms bijna
Babylonische spraakverwarring in de terminologie. Een voorbeeld is het gebruik van het begrip
‘zwangerschap’ (velen includeren nog steeds een ‘biochemische’ zwangerschap) en het begrip
‘implantation rate’ . Een recent Nederlands artikel gebruikt bijvoorbeeld dit begrip voor het aantonen
van één of meer vruchtzakken per terugplaatsing, wat overal elders onder ‘klinische zwangerschap
per ET’ wordt verstaan13. (Implantation rate wordt elders gedefinieerd als het aantal vruchtzakken per
100 teruggeplaatste embryos, en is daarmee aanzienlijk lager)
Een ander teken van volwassenheid zal hopelijk worden het electief terugplaatsen van één enkel
embryo, dat dan wel een hoge implantatiekans dient te hebben. Uiteindelijk gaat het om de
identificatie en selectie van die ene eicel, bij ICSI die ene zaadcel, en later dat ene embryo dat tot
mens kan uitgroeien. Alleen op deze wijze kan de geloofwaardigheid van de beroepsgroep ook op
langere termijn gewaarborgd blijven.
Voorburg, 24 maart 2001
1
Visser GHA. Jaloers? Ned T. Obstet. Gynaecol. 2000; 113: 236.
Illich I, Medical Nemesis, the expropriation of health? Publ Calder & Boyars ltd, London, UK 1975;
ISBN 0 7145 1096 3.
3 Dunning AJ e.a., Rapport van de commissie Keuzen in de Zorg, Kiezen en delen, Min van WVC,
1991; ISBN 90 346 268 30.
2
4
Tietze Ch, Guttmacher AF, Rubin, S. Time required for conception in 1727 planned pregnancies.
Fertil. Steril. 1950: 1: 338-46.
5
Tietze, C. Fertility after discontinuation of intrauterine and oral contraception. Int J Fertil 1968;
13:385-9.
6
Collins JA, Burrows EA, Wilan AR. The prognosis for live birth among untreated infertile couples.
Fertil Steril 1995;64:22-8.
7
Snick HK, Snick TS, Evers JLH, Collins JA The spontaneous pregnancy prognosis in untreated
subfertile couples: the Walcheren primary care study. Hum Reprod 1997; 12:1582-8.
8 Van Balen F, Verdurmen JE, Ketting E. Age, the desire to have a child and cumulative pregnancy
rate. Hum Reprod 1997;12: 623-7.
9 Van Noord-Zaadstra BM, Looman CW, Alsbach H, Habbema JD, te Velde ER, Karbaat J. Delaying
childbearing: effect of age on fecundity and outcome of pregnancy. BMJ 199; 302: 1361-5.
10 Tan SL, Royston P, Campbell S, Jacobs HS, Betts J, Mason B, Edwards RG Cumulative conception
and livebirth rates after in- vitro fertilisation. Lancet 1992; 339: 1390-4.
11
Eimers JM, te Velde ER, Gerritse R, Vogelzang ET, Looman CW, Habbema JD. The prediction of
the chance to conceive in subfertile couples.Fertil Steril 1994;61: 44- 52.
Commissie herziening planningsbesluit IVF. ‘Het planningsbesluit IVF’ Gezondheidsraad, 1997;
ISBN: 90- 5549-150-0
13 Janssens RM, Lambalk CB, Vermeiden JP, Schats R, Bernards JM, Rekers-Mombarg LT,
Schoemaker JDose-finding study of triptorelin acetate for prevention of a premature LH surge in IVF: a
prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Hum Reprod. 2000;11:2333- 40.
12