Virale luchtweginfecties bij kinderen Respiratoire virussen

Virale luchtweginfecties bij
kinderen
Mark Wojciechowski
Algemene Pediatrie
Respiratoire virussen
•
•
•
•
•
•
•
RSV
Human Metapneumovirus
Parainfluenza virus
Influenza virus
Adenovirus
Rhinovirus
Coronavirus
1
“Cold” season
•
•
•
•
•
September
Oktober – november
December – januari
December – maart
Maart
Rhinovirus
Parainfluenza
RSV
Influenza
hMPV
van Woensel JBM et al., BMJ 2003; 327, 36-40
Viral lower respiratory tract infection in infants and young children
2
Classificatie volgens ziektebeeld
Ziektebeeld
Virus
Frequent
Minder frequent
Rhinitis
Rhinovirus
Coronavirus
RSV, PIV,
Influenza
Pharyngitis
PIV (1, 3), EBV, HSV
Rhinovirus
Adenovirus (1-7)
Laryngitis, tracheitis
PIV (1, 2)
Influenza
RSV, CMV
Bronchitis
PIV 3, RSV, influenza
PIV 2
Bronchiolitis
RSV, PIV 3, MPV
Influenza
Pneumonie
RSV, influenza, PIV 3
Adenovirus
Respiratoir Syncytiaal Virus (RSV)
• RNA virus
• Paramyxovirus ->
pneumoviridae
• G-glycoproteïne
(aanhechting):
bepaalt subtype (A
of B)
• F-glycoproteïne
(fusie): 16 epitopen
3
Epidemiologie
Epidemiologie
• Komt voor op elke leeftijd maar hoogste incidentie bij
zuigelingen
• 50 – 70 % kinderen geïnfecteerd tijdens eerste
levensjaar; 22 % aantasting lagere luchtwegen, 2%
hospitalisatie
• Op 2 jaar zijn alle kinderen geïnfecteerd geweest
(100% heeft aantoonbare antistoffen)
• Geen blijvende immuniteit: herinfectie bij oudere
kinderen en volwassenen
4
Verspreiding van de infectie
• Mens -> mens
• Transmissie vooral door direct contact grote druppels
en secreties, minder door fijne druppelinfectie
• In ziekenhuis: vooral door medewerkers verspreid
door contact met gecontamineerde secreties en zelfinoculatie in neus en conjunctiva
• Virus overleeft 30 – 60 minuten op de huid en
verschillende uren (4 – 7) op gladde oppervlakken
• Incubatietijd 2 – 4 d
Verspreiding van de infectie
• Virus wordt gemiddeld gedurende 9 d (max.
4 wk) uitgescheiden door geïnfecteerde
kinderen
• Maatregelen: ‘contactisolatie’
–
–
–
–
Handhygiëne met handalcohol, (handschoenen)
Schort bij nauw contact
Cohortisolatie en verpleging
Masker, bril: ?
5
Ziektebeelden
• Luchtwegen: milde infectie van bovenste
luchtwegen tot bronchiolitis en pneumonie
• Apnee bij jonge kinderen < 2 md
• Encefalopathie gekenmerkt door convulsies
bij 1-8 % van de baby’s met bronchiolitis
• Atypische presentatie met koorts en rash
Hall NEJM 2001;344:1917
6
Bronchiolitis
• Prodromen: rhinorree, koorts, hoest
• Na +/- 2 d: tachypnee, tirage, wheezing, fijn
krakende ronchi
• Verloop meestal gunstig met spontane
verbetering na enkele dagen, ernstig verloop
bij 1-2 %
• Bij 20-40 %: na genezing recidiverende
wheezing
Bronchiolitis
RX:
• Hyperinflatie
• Perihilair vlokkige
infiltraten
• Atelectase of
pneumonie
7
RSV : diagnose
• cultuur of detectie van het viraal antigeen op
nasofarynx secreet
• staalafname : wash - methode of swab
• sensibiliteit :
– cultuur : gemiddeld 60 %
– antigeen detectie test : gemiddeld 87 %
• specificiteit :
– cultuur : 100 %
– antigeen detectie test : gemiddeld 96 %
Individuele verschillen in ernst van ziekte
• Verschillen in virulentie van de
verschillende virus stammen? -> Neen
• Risicofactoren?
• Immunologische factoren?
• Genetische factoren?
8
Risicofactoren voor ernstige ziekte
• Leeftijd < 6 maanden
• Prematuriteit < 35 weken
• Aanwezigheid van significante hartafwijkingen of
chronische longziekte
• Immunologisch probleem
• Op elke leeftijd: astma
• Ouderlingen in instellingen of met chronische
longziekte
• Co-infectie met bacteriën of virussen
Immunologische factoren
• Verschillen in interleukine en interferon
productie volgens de leeftijd
– Neonati meer IL4, minder IFNy
• Immuun gemedieerde inflammatie in de
distale luchtwegen is groter bij jongere
kinderen dan bij oudere en
volwassenen
9
Genetische factoren
• Polymorfismen in surfactant A
haplotypes
• Polymorfisme in genen voor IL4, IL4
receptor, IL8, IL10
• HLA afhankelijke CD4 + T cel respons
op peptides van het F en G proteïne
Behandeling
• Peilers: zuurstof, vochtondersteuning
• Bronchodilatatoren (beta-2 mimetica, adrenaline):
geen evidentie voor gebruik bij milde gevallen; bij
ernstige gevallen: proef gewettigd (een subgroep
heeft astma en kan gunstig reageren)
• Steroïden: algemeen of via inhalatie: geen indicatie
• Ribavirine: geen duidelijke indicatie
• Kinesitherapie: geen invloed op het verloop van de
ziekte
10
Preventie
• Vaccinatie: nog niet beschikbaar
• Passieve immunisatie
– RSV specifieke IVIG (respigam )
– Monoclonale antilichamen tegen F proteïne
(palivizumab, synagis ) IM
• Voorkeur
• 15 mgkg, 1 x per maand gedurende 5 maanden
van november tot maart
Indicaties passieve immunisatie
• Neonaat geboren op 28 weken of < en leeftijd < 12
maanden op moment van RSV seizoen (november –
maart)
• Neonaat geboren tussen 29 en 32 weken en leeftijd < 6
maanden op moment van RSV seizoen
• Kinderen tot de leeftijd van 2 jaren in geval van BPD en
nood aan O2, corticoïden of diuretica op moment van RSV
seizoen of in geval van hemodynamisch belangrijk
hartgebrek
• Neonati geboren tussen 32 en 35 weken en leeftijd tot 6
md in geval van aanwezigheid van een risicofactor
11
Palivizumab
Simpson S. et al. A systematic review of the
effectiveness and cost-effectiveness of palivizumab
in the prevention of RSV infection in infants at high
risk. DARE database, doc. Nr. 277105, 2001
• Reductie risico op hospitalisatie: 55% (95% CI 38-72)
– BPD 39% (95% CI 20-58)
– Prematuren 78 % (95% CI 66-90)
• Zeer duur: kost voor preventie van 1 hospitalisatie
43000 £
Humaan metapneumovirus (hMPV)
• Paramyxovirus
genus
metapneumoviridae
• Identificatie in 2001 in NL
• Wereldwijd voorkomend
• Verschillende stammen,
recurrente infectie mogelijk
• 25% van de kinderen
tussen 6 en 12 maanden
hebben antistoffen, 100%
op 5 jaar
12
hMPV
Von Linstow ML et al. Scand J Infect Dis. 2004;36:57884
• 374 kinderen met acute luchtweginfectie, 1999-2002
– 2.9 % hMPV
– 49.6 % RSV
• Klinische symptomen hMPV vergelijkbaar met RSV,
maar milder
• Bij 66.7% van de hMPV was de diagnose
astmatische bronchitis gesteld tegen 10.6% van de
RSV
hMPV
Boivin G et al. Emerging infectious
diseases 2003; 9: 634-40
• 208 gehospitaliseerde kinderen < 3 jr:
hMPV 12%, RSV 57%, influenza A 24%
– hMPV infectie: 68% bronchiolitis, 17 % pneumonie
– RSV infectie: 84 bronchiolitis, 25 % pneumonie
– INZO: 15% van de RSV en influenza A, 0% van de
hMPV
13
hMPV
Boivin G et al. Human metapneumovirus infections in
hospitalized children. Emerging Infectious Dieseases
2003; 9: 634-40
hMPV - RSV
RSV
hMPV
Incubatie
3-4 d
3-4 d
Viral shedding
3-9 d
?
Besmettelijkheid
Hoog
?
Druppels
Druppels
Mens
Kalkoen?
Transmissie
Reservoir
14
hMPV - RSV
Seizoen
RSV
hMPV
nov - maart
dec-april
Eerste symptoom
Verloop
Outcome
Neusloop - hoest
Bronchitis, bronchiolitis, exacerbatie
astma, pneumonie, croup
Postbronchiolitis
?
wheeze
Parainfluenza virus (PIV)
•
•
•
•
Paramyxovirus
paramyxoviridae
RNA genoom codeert voor 6
structurele proteïnes (NP, M,
P, L, HN, F)
4 types gekend; PIV 1,2,3
zijn de belangrijkste
ziekteverwekkers
Belangrijke oorzaak van
respiratoire infectie op alle
leeftijden
15
Epidemiologie
• Wereldwijd
• Seizoengebonden
voorkomen
• PIV1: herfst ->
lente
• PIV3: lente ->
herfst
Epidemiologie
•
•
•
•
Frequentie van PIV 3 is
het grootst bij jonge
kinderen; op 2 jaar
hebben 92% een
infectie gehad
Piekfrequentie PIV 1 en
2: bij kleuters
Bij kleuters is PIV
verantwoordelijk voor
+/- 30% van de lage
luchtweginfecties
Geen blijvende
immuniteit
herhaalde
infecties
16
Verspreiding van de infectie
• Mens
mens (alhoewel ook dieren gastheer zijn)
• Transmissie eerder door grote druppels, contact en
zelfinoculatie dan via aerosol
• PIV kan uren overleven in de omgeving
• Virus shedding:
– PIV 1: 4-7 dagen, kan tot 12 dagen
– PIV 3: 2-3 weken
• Incubatietijd 2-4 dagen
Ziektebeelden
17
Influenza
•
•
Orthomyxovirus
3 majeure types:
– A: gastheer mens en
verschillende diersoorten
– B: gastheer mens
– C: gastheer mens en varken
•
•
Subtypes (A) bepaald door
verschillende combinaties
van neuraminidase (N1,N2)
en hemagluttinine
(H1,H2,H3)
Gekenmerkt door ‘drift’ en
‘shift’
Influenza A shift
•
•
•
•
1933-1957: A/Puerto Rico/8/34 H1N1
1957-1967: A/Japan/305/57 H2N2
1968-1977: A/Hong-Kong/8/68 H3N2
1997: A/USSR/90/77 H1N1
18
Influenza A: gastheren
19
Verspreiding van de infectie
• Infectie via grote druppels (direct en indirect
contact), aërosol ?
• Virus shedding: vanaf 1 dag voor het
ontstaan van de symptomen tot 1 week erna
voor influenza A en 2 weken voor influenza B
• Incubatie 2-3 d (1-7)
• Immuniteit: na natuurlijke infectie met A type
protectie gedurende +/- 4 jaar, met B type
langer
20
Epidemiologie
• Wereldwijde epidemies, tijdens
wintermaanden, die personen van elke
leeftijd treffen
• Hoge morbiditeit en mortaliteit bij
risicogroepen (ouderen, onderliggende
ziekte: 750 – 2000/jr) en jonge kinderen
(3.8/100000)
• Jonge kinderen worden eerst getroffen,
secundaire spreiding naar volwassenen
Epidemiologie
(Tekstboek Feighin, Pediatric Infectious Diseases)
21
Epidemiologie
Principi N et al. Arch Dis Child 2004; 89: 1002-7
• Prospectieve studie in 2001-2002 van 3771
kinderen (<14 jr) met infectie luchtwegen
• 9.3% (352) influenza + (A: 52%, B: 48%)
• 31%: < 2jr; 47%: 2-5jr; 22%: >5jr
• 13.6% van de ouders van kinderen met
influenza infectie krijgt griep (7.9% in andere
groep), 19.9% tegen 13.9% siblings
• Verder groter verlies aan werkdagen,
schooldagen, meer gebruik van antibiotica
22
Kliniek
• Algemene symptomen: hoge koorts, anorexie,
malaise, myalgie
• Respiratoire symptomen: hoest, wheezing, reutels,
loopneus, keelpijn, conjunctivitis, heesheid, otitis
• Gastrointestinale symptomen: buikpijn, braken,
diarree
• Trias hoest + hoofdpijn + faryngitis voorspelt
influenza met gevoeligheid van 80% en specificiteit
van 78 % (Friedman et al. Arch Pediatr Adolesc Med 2004)
23
Verwikkelingen
• Meeste kans bij jonge kinderen, oude mensen,
personen met onderliggende pathologie
• Infectie lagere luchtwegen
– Bronchiolitis, bronchitis
– Bacteriële pneumonie
– Virale pneumonie
• Otitis media
• Zenuwstelsel: encefalitis, meningitis, Guillain-Barré,
Reye syndroom
• Myositis, myocarditis
Proportion of previously healthy children admitted for influenza by age group
Quach, C. et al. Pediatrics 2003;112:e197-e201
Copyright ©2003 American Academy of Pediatrics
24
Quach C et al. Pediatrics 2003;112:e197: reden
hospitalisatie
Saturatiedaling
20%
35%
Convulsies
Dehydratie
12%
Pneumonie
17%
16%
Onderliggende
pathologie
Wang YH et al. Clinical characteristics of children with
influenza A virus infection requiring hospitalization. J
Microbiol Immunol Infect 2003; 36:111-6
•
•
84 gehospitaliseerd, leeftijd gem. 44 md (20d – 16jr)
53 infectie lagere luchtwegen
– 49/53 < 5 jr
– 33 bronchiolitis/bronchopneumonie, 17 pneumonie, 3 croup
•
26 dysfunctie CZS, meestal oudere kinderen
– 11 encefalopathie, 10 encefalitis, 2 meningitis, 1 psychose, 1
koortsstuipen, 1 ADEM
•
•
•
Diarree: < 5 jr bij 18.4%, > 5 jr bij 8.4%
Gemiddelde duur koorts 4.6d +/- 2.8
Gemiddelde duur hospitalisatie 7.4d +/- 5.7
25
Behandeling
• Symptomatisch
–
–
–
–
Bedrust
Adequate hydratatie
Paracetamol (geen aspirine!)
Neus vrijhouden
• Medicijnen?
– Amantadine en Rimanantadine
– Neuraminidase inhibitoren: zanimivir en
oseltamivir
Neuramindase inhibitoren
26
Neuraminidase inhibitoren
Zanimivir (Relenza )
– Vanaf 7 jaar, moet geïnhaleerd worden
– 2 x 10 mg gedurende 5 dagen
– Verkorting duur symptomen met 1 d
Oseltamivir (Tamiflu )
- Vanaf 1 jaar, wordt per os gegeven
- 2 mg/kg, 2 x per dag gedurend 5 dagen
- 26 % verkorting van duur symptomen, verminderde
incidentie van otitis, minder antibioticagebruik
- Bijwerking: braken
Cooper NJ et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in
treatment and prevention of influenza A and B: systematic review
and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2003;
326:1235
Forrest plot:
zanimivir in de
behandeling
van influenza +
patiënten
– 1 RCT bij
kinderen
– Reductie
symptoomduur
met 1 dag
27
Cooper NJ et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in
treatment and prevention of influenza A and B: systematic review
and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2003;
326:1235
Forrest plot:
oseltamivir in de
behandeling van
influenza +
patiënten
– 1 RCT bij kinderen
– Reductie
symptoomdur met
35,5 uren
Neuraminidase inhibitoren:
resistentie
M. Kiso et al. Resistant influenza A viruses in children
treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet
2004; 364:759-65
• 50 kinderen met influenza A H3N2, behandeld met
oseltamivir
• 18 % ontwikkelden resistentie
• Eerste resistente virussen werden op d 4 van de
behandeling aangetroffen
28
Neuraminidase inhibitoren: indicatie
in behandeling
• Geen duidelijke indicatie. Kinderen met
ernstige ziekte of onderliggende
pathologie?
• Moet binnen de 48 u na ontstaan van
de ziekte begonnen worden
• Kostprijs: 28.21 voor 1 verpakking
(voldoende voor 5 d behandeling)
Preventie
• Vaccinatie:
– In België: enkel geïnactiveerde IM vaccins
• Alfa-rix, mutagrip S, vaxigrip = split vaccin
• Influvac S = subunit vaccin
– In USA: ook levend geattenueerd vaccin,
intranasaal
• Neuraminidase inhibitoren
29
Vaccinatie: indicatie
(Hoge gezondheidsraad)
• Ten zeerste aanbevolen: personen met
complicatierisico
– > 65 jaar
– Alle personen die in een instelling opgenomen zijn
– Alle patiënten vanaf 6 maanden die lijden aan een
chronische onderliggende aandoening (ook gestabiliseerd)
van longen, hart, lever, nieren, metabolisme,
immuniteitsstoornissen
– Kinderen tussen 6 md en 18 jr die langdurige
aspirinetherapie krijgen
• Personen die ziekte kunnen overdragen aan
risicopersonen (medisch personeel, gezinsleden)
Vaccinatie
Committee on Infectious Diseases. Recommendatiosn
for Influenza Immunization of children. Pediatrics
2004; 113:1441-47
Uitbreiding van de indicatie tot alle kinderen van
6-24 maanden en hun verzorgers
– Bescherming van jonge kinderen
– Protectie van de volwassen bevolking (die door
kinderen besmet worden)
30
Vaccinatie
Gross PA et al. The efficacy of influenza vaccine in elderly persons:
a meta-analysis and review of the literature. Ann Intern Med
1995;123:518-27
• Preventie van ziekte respiratoire ziekte 56%
• Preventie van pneumonie 53%
• Preventie van hospitalisatie 48 %
• Preventie van mortaliteit 68%
Demicheli V et al. Vaccines for preventing influenza in healthy
adults. Cochrane Database Syst Rev 2004; (3):CD001269
• Vermindering van serologische bevestigde influenza (48-70%)
• Slechts geringe vermindering van klinische influenza (15-25%)
Reichert TA et al. The japanese experience with
vaccinating schoolchildren against influenza. N Engl J
Med 2001;344:889
Stop
31
Vaccinatie: effectiviteit bij kinderen
< 24 md
Maeda T et al. Failure of inactivated influenza A vaccine to
protect healthy children aged 6-24 months. Pediatr Int
2004; 46:122-25
• 8/151 gevaccineerden tegen 14/157 niet gevaccineerden
hadden influenza A
• Geen significante reductie van infectie (ARR 3.16%, NNT 31.7)
Assessment of the effectiveness of the 2003-04 influenza
vaccine among children and adults, Colorado, 2003.
MMWR 2004;53:707-10
• 2140/5139 kinderen 6-23 md gevaccineerd
• Effectiviteit tegen klinische ‘influenza like illness: 25%
• Effectiviteit tegen pneumonie en influenza: 49%
Preventie: neuraminidase inhibitoren
• Geen trials bij kinderen
• Preventie met oseltamivir bij gezonde personen: 2
trials, inname gedurende 6 weken
– ARR: 4.53%, NNT: 22
• Preventie met zanimivir bij gezonde personen: 1 trial,
gedurende 4 weken
– ARR: 4.15%, NNT: 24
• Postexposure prophylaxis in gezin
– Oseltamivir ged. 7 d: 1 trial; ARR 6.5%, NNT 15
– Zanimivir ged.10d: 1 trials; ARR 7.28%, NNT 14
32
Preventie: besluit
• Vaccinatie: volgens richtlijnen van hoge
gezondheidsraad
• Aanvullende studies nodig bij kinderen
6-24 md:
– Effectiviteit voor kinderen?
– Effectiviteit voor bevolking?
• Neuraminidase inhibitoren: geen routine
indicatie voor preventie bij kinderen
33