PPT - wkbwv

Virale luchtweginfecties bij
kinderen
Mark Wojciechowski
Algemene Pediatrie
Respiratoire virussen
•
•
•
•
•
•
•
RSV
Human Metapneumovirus
Parainfluenza virus
Influenza virus
Adenovirus
Rhinovirus
Coronavirus
“Cold” season
•
•
•
•
•
September
Oktober – november
December – januari
December – maart
Maart
Rhinovirus
Parainfluenza
RSV
Influenza
hMPV
van Woensel JBM et al., BMJ 2003; 327, 36-40
Viral lower respiratory tract infection in infants and young children
Classificatie volgens ziektebeeld
Ziektebeeld
Virus
Frequent
Minder frequent
Rhinitis
Rhinovirus
Coronavirus
RSV, PIV,
Influenza
Pharyngitis
PIV (1, 3), EBV, HSV
Rhinovirus
Adenovirus (1-7)
Laryngitis, tracheitis
PIV (1, 2)
Influenza
RSV, CMV
Bronchitis
PIV 3, RSV, influenza
PIV 2
Bronchiolitis
RSV, PIV 3, MPV
Influenza
Pneumonie
RSV, influenza, PIV 3
Adenovirus
Respiratoir Syncytiaal Virus (RSV)
• RNA virus
• Paramyxovirus ->
pneumoviridae
• G-glycoproteïne
(aanhechting):
bepaalt subtype (A
of B)
• F-glycoproteïne
(fusie): 16 epitopen
Epidemiologie
Epidemiologie
• Komt voor op elke leeftijd maar hoogste incidentie bij
zuigelingen
• 50 – 70 % kinderen geïnfecteerd tijdens eerste
levensjaar; 22 % aantasting lagere luchtwegen, 2%
hospitalisatie
• Op 2 jaar zijn alle kinderen geïnfecteerd geweest
(100% heeft aantoonbare antistoffen)
• Geen blijvende immuniteit: herinfectie bij oudere
kinderen en volwassenen
Verspreiding van de infectie
• Mens -> mens
• Transmissie vooral door direct contact grote druppels
en secreties, minder door fijne druppelinfectie
• In ziekenhuis: vooral door medewerkers verspreid
door contact met gecontamineerde secreties en zelfinoculatie in neus en conjunctiva
• Virus overleeft 30 – 60 minuten op de huid en
verschillende uren (4 – 7) op gladde oppervlakken
• Incubatietijd 2 – 4 d
Verspreiding van de infectie
• Virus wordt gemiddeld gedurende 9 d (max.
4 wk) uitgescheiden door geïnfecteerde
kinderen
• Maatregelen: ‘contactisolatie’
–
–
–
–
Handhygiëne met handalcohol, (handschoenen)
Schort bij nauw contact
Cohortisolatie en verpleging
Masker, bril: ?
Ziektebeelden
• Luchtwegen: milde infectie van bovenste
luchtwegen tot bronchiolitis en pneumonie
• Apnee bij jonge kinderen < 2 md
• Encefalopathie gekenmerkt door convulsies
bij 1-8 % van de baby’s met bronchiolitis
• Atypische presentatie met koorts en rash
Hall NEJM 2001;344:1917
Bronchiolitis
• Prodromen: rhinorree, koorts, hoest
• Na +/- 2 d: tachypnee, tirage, wheezing, fijn
krakende ronchi
• Verloop meestal gunstig met spontane
verbetering na enkele dagen, ernstig verloop
bij 1-2 %
• Bij 20-40 %: na genezing recidiverende
wheezing
Bronchiolitis
RX:
• Hyperinflatie
• Perihilair vlokkige
infiltraten
• Atelectase of
pneumonie
RSV : diagnose
• cultuur of detectie van het viraal antigeen op
nasofarynx secreet
• staalafname : wash - methode of swab
• sensibiliteit :
– cultuur : gemiddeld 60 %
– antigeen detectie test : gemiddeld 87 %
• specificiteit :
– cultuur : 100 %
– antigeen detectie test : gemiddeld 96 %
Individuele verschillen in ernst van ziekte
• Verschillen in virulentie van de
verschillende virus stammen? -> Neen
• Risicofactoren?
• Immunologische factoren?
• Genetische factoren?
Risicofactoren voor ernstige ziekte
• Leeftijd < 6 maanden
• Prematuriteit < 35 weken
• Aanwezigheid van significante hartafwijkingen of
chronische longziekte
• Immunologisch probleem
• Op elke leeftijd: astma
• Ouderlingen in instellingen of met chronische
longziekte
• Co-infectie met bacteriën of virussen
Immunologische factoren
• Verschillen in interleukine en interferon
productie volgens de leeftijd
– Neonati meer IL4, minder IFNy
• Immuun gemedieerde inflammatie in de
distale luchtwegen is groter bij jongere
kinderen dan bij oudere en
volwassenen
Genetische factoren
• Polymorfismen in surfactant A
haplotypes
• Polymorfisme in genen voor IL4, IL4
receptor, IL8, IL10
• HLA afhankelijke CD4 + T cel respons
op peptides van het F en G proteïne
Behandeling
• Peilers: zuurstof, vochtondersteuning
• Bronchodilatatoren (beta-2 mimetica, adrenaline):
geen evidentie voor gebruik bij milde gevallen; bij
ernstige gevallen: proef gewettigd (een subgroep
heeft astma en kan gunstig reageren)
• Steroïden: algemeen of via inhalatie: geen indicatie
• Ribavirine: geen duidelijke indicatie
• Kinesitherapie: geen invloed op het verloop van de
ziekte
Preventie
• Vaccinatie: nog niet beschikbaar
• Passieve immunisatie
– RSV specifieke IVIG (respigam)
– Monoclonale antilichamen tegen F proteïne
(palivizumab, synagis) IM
• Voorkeur
• 15 mgkg, 1 x per maand gedurende 5 maanden
van november tot maart
Indicaties passieve immunisatie
• Neonaat geboren op 28 weken of < en leeftijd < 12
maanden op moment van RSV seizoen (november –
maart)
• Neonaat geboren tussen 29 en 32 weken en leeftijd < 6
maanden op moment van RSV seizoen
• Kinderen tot de leeftijd van 2 jaren in geval van BPD en
nood aan O2, corticoïden of diuretica op moment van RSV
seizoen of in geval van hemodynamisch belangrijk
hartgebrek
• Neonati geboren tussen 32 en 35 weken en leeftijd tot 6
md in geval van aanwezigheid van een risicofactor
Palivizumab
Simpson S. et al. A systematic review of the
effectiveness and cost-effectiveness of palivizumab in
the prevention of RSV infection in infants at high risk.
DARE database, doc. Nr. 277105, 2001
• Reductie risico op hospitalisatie: 55% (95% CI 38-72)
– BPD 39% (95% CI 20-58)
– Prematuren 78 % (95% CI 66-90)
• Zeer duur: kost voor preventie van 1 hospitalisatie
43000 £
Humaan metapneumovirus (hMPV)
• Paramyxovirus  genus
metapneumoviridae
• Identificatie in 2001 in NL
• Wereldwijd voorkomend
• Verschillende stammen,
recurrente infectie mogelijk
• 25% van de kinderen
tussen 6 en 12 maanden
hebben antistoffen, 100%
op 5 jaar
hMPV
Von Linstow ML et al. Scand J Infect Dis. 2004;36:57884
• 374 kinderen met acute luchtweginfectie, 1999-2002
– 2.9 % hMPV
– 49.6 % RSV
• Klinische symptomen hMPV vergelijkbaar met RSV,
maar milder
• Bij 66.7% van de hMPV was de diagnose
astmatische bronchitis gesteld tegen 10.6% van de
RSV
hMPV
Boivin G et al. Emerging infectious
diseases 2003; 9: 634-40
• 208 gehospitaliseerde kinderen < 3 jr:
hMPV 12%, RSV 57%, influenza A 24%
– hMPV infectie: 68% bronchiolitis, 17 % pneumonie
– RSV infectie: 84 bronchiolitis, 25 % pneumonie
– INZO: 15% van de RSV en influenza A, 0% van de
hMPV
hMPV
Boivin G et al. Human metapneumovirus infections in
hospitalized children. Emerging Infectious Dieseases
2003; 9: 634-40
hMPV - RSV
RSV
hMPV
Incubatie
3-4 d
3-4 d
Viral shedding
3-9 d
?
Besmettelijkheid
Hoog
?
Druppels
Druppels
Mens
Kalkoen?
Transmissie
Reservoir
hMPV - RSV
Seizoen
Eerste symptoom
Verloop
Outcome
RSV
hMPV
nov - maart
dec-april
Neusloop - hoest
Bronchitis, bronchiolitis, exacerbatie
astma, pneumonie, croup
Postbronchiolitis
?
wheeze
Parainfluenza virus (PIV)
• Paramyxovirus 
paramyxoviridae
• RNA genoom codeert voor 6
structurele proteïnes (NP, M,
P, L, HN, F)
• 4 types gekend; PIV 1,2,3
zijn de belangrijkste
ziekteverwekkers
• Belangrijke oorzaak van
respiratoire infectie op alle
leeftijden
Epidemiologie
• Wereldwijd
• Seizoengebonden
voorkomen
• PIV1: herfst ->
lente
• PIV3: lente ->
herfst
Epidemiologie
• Frequentie van PIV 3 is
het grootst bij jonge
kinderen; op 2 jaar
hebben 92% een
infectie gehad
• Piekfrequentie PIV 1 en
2: bij kleuters
• Bij kleuters is PIV
verantwoordelijk voor
+/- 30% van de lage
luchtweginfecties
• Geen blijvende
immuniteit  herhaalde
infecties
Verspreiding van de infectie
• Mens  mens (alhoewel ook dieren gastheer zijn)
• Transmissie eerder door grote druppels, contact en
zelfinoculatie dan via aerosol
• PIV kan uren overleven in de omgeving
• Virus shedding:
– PIV 1: 4-7 dagen, kan tot 12 dagen
– PIV 3: 2-3 weken
• Incubatietijd 2-4 dagen
Ziektebeelden
Influenza
• Orthomyxovirus
• 3 majeure types:
– A: gastheer mens en
verschillende diersoorten
– B: gastheer mens
– C: gastheer mens en varken
• Subtypes (A) bepaald door
verschillende combinaties
van neuraminidase (N1,N2)
en hemagluttinine
(H1,H2,H3)
• Gekenmerkt door ‘drift’ en
‘shift’
Influenza A shift
•
•
•
•
1933-1957: A/Puerto Rico/8/34 H1N1
1957-1967: A/Japan/305/57 H2N2
1968-1977: A/Hong-Kong/8/68 H3N2
1997: A/USSR/90/77 H1N1
Influenza A: gastheren
Verspreiding van de infectie
• Infectie via grote druppels (direct en indirect
contact), aërosol ?
• Virus shedding: vanaf 1 dag voor het
ontstaan van de symptomen tot 1 week erna
voor influenza A en 2 weken voor influenza B
• Incubatie 2-3 d (1-7)
• Immuniteit: na natuurlijke infectie met A type
protectie gedurende +/- 4 jaar, met B type
langer
Epidemiologie
• Wereldwijde epidemies, tijdens
wintermaanden, die personen van elke
leeftijd treffen
• Hoge morbiditeit en mortaliteit bij
risicogroepen (ouderen, onderliggende
ziekte: 750 – 2000/jr) en jonge kinderen
(3.8/100000)
• Jonge kinderen worden eerst getroffen,
secundaire spreiding naar volwassenen
Epidemiologie
(Tekstboek Feighin, Pediatric Infectious Diseases)
Epidemiologie
Principi N et al. Arch Dis Child 2004; 89: 1002-7
• Prospectieve studie in 2001-2002 van 3771
kinderen (<14 jr) met infectie luchtwegen
• 9.3% (352) influenza + (A: 52%, B: 48%)
• 31%: < 2jr; 47%: 2-5jr; 22%: >5jr
• 13.6% van de ouders van kinderen met
influenza infectie krijgt griep (7.9% in andere
groep), 19.9% tegen 13.9% siblings
• Verder groter verlies aan werkdagen,
schooldagen, meer gebruik van antibiotica
Kliniek
• Algemene symptomen: hoge koorts, anorexie,
malaise, myalgie
• Respiratoire symptomen: hoest, wheezing, reutels,
loopneus, keelpijn, conjunctivitis, heesheid, otitis
• Gastrointestinale symptomen: buikpijn, braken,
diarree
• Trias hoest + hoofdpijn + faryngitis voorspelt
influenza met gevoeligheid van 80% en specificiteit
van 78 % (Friedman et al. Arch Pediatr Adolesc Med 2004)
Verwikkelingen
• Meeste kans bij jonge kinderen, oude mensen,
personen met onderliggende pathologie
• Infectie lagere luchtwegen
– Bronchiolitis, bronchitis
– Bacteriële pneumonie
– Virale pneumonie
• Otitis media
• Zenuwstelsel: encefalitis, meningitis, Guillain-Barré,
Reye syndroom
• Myositis, myocarditis
Proportion of previously healthy children admitted for influenza by age group
Quach, C. et al. Pediatrics 2003;112:e197-e201
Copyright ©2003 American Academy of Pediatrics
Quach C et al. Pediatrics 2003;112:e197: reden
hospitalisatie
Saturatiedaling
20%
35%
Convulsies
Dehydratie
12%
Pneumonie
17%
16%
Onderliggende
pathologie
Wang YH et al. Clinical characteristics of children with
influenza A virus infection requiring hospitalization. J
Microbiol Immunol Infect 2003; 36:111-6
• 84 gehospitaliseerd, leeftijd gem. 44 md (20d – 16jr)
• 53 infectie lagere luchtwegen
– 49/53 < 5 jr
– 33 bronchiolitis/bronchopneumonie, 17 pneumonie, 3 croup
• 26 dysfunctie CZS, meestal oudere kinderen
– 11 encefalopathie, 10 encefalitis, 2 meningitis, 1 psychose, 1
koortsstuipen, 1 ADEM
• Diarree: < 5 jr bij 18.4%, > 5 jr bij 8.4%
• Gemiddelde duur koorts 4.6d +/- 2.8
• Gemiddelde duur hospitalisatie 7.4d +/- 5.7
Behandeling
• Symptomatisch
–
–
–
–
Bedrust
Adequate hydratatie
Paracetamol (geen aspirine!)
Neus vrijhouden
• Medicijnen?
– Amantadine en Rimanantadine
– Neuraminidase inhibitoren: zanimivir en
oseltamivir
Neuramindase inhibitoren
Neuraminidase inhibitoren
Zanimivir (Relenza)
– Vanaf 7 jaar, moet geïnhaleerd worden
– 2 x 10 mg gedurende 5 dagen
– Verkorting duur symptomen met 1 d
Oseltamivir (Tamiflu)
- Vanaf 1 jaar, wordt per os gegeven
- 2 mg/kg, 2 x per dag gedurend 5 dagen
- 26 % verkorting van duur symptomen, verminderde
incidentie van otitis, minder antibioticagebruik
- Bijwerking: braken
Cooper NJ et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in
treatment and prevention of influenza A and B: systematic review
and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2003;
326:1235
Forrest plot:
zanimivir in de
behandeling
van influenza +
patiënten
– 1 RCT bij
kinderen
– Reductie
symptoomduur
met 1 dag
Cooper NJ et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in
treatment and prevention of influenza A and B: systematic review
and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2003;
326:1235
Forrest plot:
oseltamivir in de
behandeling van
influenza +
patiënten
– 1 RCT bij kinderen
– Reductie
symptoomdur met
35,5 uren
Neuraminidase inhibitoren:
resistentie
M. Kiso et al. Resistant influenza A viruses in children
treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet
2004; 364:759-65
• 50 kinderen met influenza A H3N2, behandeld met
oseltamivir
• 18 % ontwikkelden resistentie
• Eerste resistente virussen werden op d 4 van de
behandeling aangetroffen
Neuraminidase inhibitoren: indicatie
in behandeling
• Geen duidelijke indicatie. Kinderen met
ernstige ziekte of onderliggende
pathologie?
• Moet binnen de 48 u na ontstaan van
de ziekte begonnen worden
• Kostprijs: 28.21 € voor 1 verpakking
(voldoende voor 5 d behandeling)
Preventie
• Vaccinatie:
– In België: enkel geïnactiveerde IM vaccins
• Alfa-rix, mutagrip S, vaxigrip = split vaccin
• Influvac S = subunit vaccin
– In USA: ook levend geattenueerd vaccin,
intranasaal
• Neuraminidase inhibitoren
Vaccinatie: indicatie
(Hoge gezondheidsraad)
• Ten zeerste aanbevolen: personen met
complicatierisico
– > 65 jaar
– Alle personen die in een instelling opgenomen zijn
– Alle patiënten vanaf 6 maanden die lijden aan een
chronische onderliggende aandoening (ook gestabiliseerd)
van longen, hart, lever, nieren, metabolisme,
immuniteitsstoornissen
– Kinderen tussen 6 md en 18 jr die langdurige
aspirinetherapie krijgen
• Personen die ziekte kunnen overdragen aan
risicopersonen (medisch personeel, gezinsleden)
Vaccinatie
Committee on Infectious Diseases. Recommendatiosn
for Influenza Immunization of children. Pediatrics
2004; 113:1441-47
Uitbreiding van de indicatie tot alle kinderen van
6-24 maanden en hun verzorgers
– Bescherming van jonge kinderen
– Protectie van de volwassen bevolking (die door
kinderen besmet worden)
Vaccinatie
Gross PA et al. The efficacy of influenza vaccine in elderly persons:
a meta-analysis and review of the literature. Ann Intern Med
1995;123:518-27
• Preventie van ziekte respiratoire ziekte 56%
• Preventie van pneumonie 53%
• Preventie van hospitalisatie 48 %
• Preventie van mortaliteit 68%
Demicheli V et al. Vaccines for preventing influenza in healthy
adults. Cochrane Database Syst Rev 2004; (3):CD001269
• Vermindering van serologische bevestigde influenza (48-70%)
• Slechts geringe vermindering van klinische influenza (15-25%)
Reichert TA et al. The japanese experience with
vaccinating schoolchildren against influenza. N Engl J
Med 2001;344:889
Stop
Vaccinatie: effectiviteit bij kinderen
< 24 md
Maeda T et al. Failure of inactivated influenza A vaccine to
protect healthy children aged 6-24 months. Pediatr Int
2004; 46:122-25
• 8/151 gevaccineerden tegen 14/157 niet gevaccineerden
hadden influenza A
• Geen significante reductie van infectie (ARR 3.16%, NNT 31.7)
Assessment of the effectiveness of the 2003-04 influenza
vaccine among children and adults, Colorado, 2003.
MMWR 2004;53:707-10
• 2140/5139 kinderen 6-23 md gevaccineerd
• Effectiviteit tegen klinische ‘influenza like illness: 25%
• Effectiviteit tegen pneumonie en influenza: 49%
Preventie: neuraminidase inhibitoren
• Geen trials bij kinderen
• Preventie met oseltamivir bij gezonde personen: 2
trials, inname gedurende 6 weken
– ARR: 4.53%, NNT: 22
• Preventie met zanimivir bij gezonde personen: 1 trial,
gedurende 4 weken
– ARR: 4.15%, NNT: 24
• Postexposure prophylaxis in gezin
– Oseltamivir ged. 7 d: 1 trial; ARR 6.5%, NNT 15
– Zanimivir ged.10d: 1 trials; ARR 7.28%, NNT 14
Preventie: besluit
• Vaccinatie: volgens richtlijnen van hoge
gezondheidsraad
• Aanvullende studies nodig bij kinderen
6-24 md:
– Effectiviteit voor kinderen?
– Effectiviteit voor bevolking?
• Neuraminidase inhibitoren: geen routine
indicatie voor preventie bij kinderen