Fanconi-anemie - Ariez Medical Publishing

O v er z ic h tsartike l en
Fanconi-anemie: nieuwe ontwikkelingen
Auteurs
C.M. Zwaan, E. Velleuer en H. Joenje
Trefwoorden
acute myeloïde leukemie, BRCA, Fanconianemie, kanker
Samenvatting
Fanconi-anemie is een zeldzame, recessief overervende ziekte die gekenmerkt wordt door congenitale afwijkingen, beenmergfalen en een verhoogde kans op hematologische maligniteiten.
Indien patiënten de fase van beenmergfalen
overleven, blijken ze in het tweede en derde decennium een verhoogde kans te hebben op het
ontwikkelen van solide tumoren in het KNO-,
vulva- en vaginagebied. De curatieve behandeling van beenmergfalen bestaat uit stamceltransplantatie. Recentelijk zijn fludarabinebevattende
conditioneringsschema’s ingevoerd met als doel
zowel de korte- als langetermijntoxiciteit van
transplantaties te verminderen.
Naast de klinische is er een opvallende genetische heterogeniteit. Minimaal twaalf verschillende genen kunnen Fanconi-anemie veroorzaken.
Elf van deze genen zijn inmiddels geïdentificeerd.
Recentelijk is ook geslachtsgebonden overerving
beschreven, voor patiënten uit groep B, wat implicaties heeft voor het geven van genetisch advies aan deze families. In Nederland worden relatief veel Fanconi-anemiepatiënten van groep C
gediagnosticeerd, waarbij de indruk bestaat dat
dit een relatief mild fenotype betreft. Dit in tegenstelling tot Fanconi-anemiepatiënten uit de
D1-groep (gemuteerd in BRCA2), die zich met een
zeer ernstig fenotype presenteren, met name ten
aanzien van het kankerrisico op de jonge leeftijd. De betrokkenheid van Fanconi-anemiegenen
bij erfelijke kankersyndromen en bij sporadische
vormen van kanker heeft sterk bijgedragen aan
de interesse in deze ziekte.
Inleiding
zeer heterogeen en inmiddels zijn minstens twaalf
verschillende genen beschreven die ten grondslag
kunnen liggen aan FA (zie Tabel 1 op pagina 139).
Elf genen zijn inmiddels geïdentificeerd.3-14 Met
DNA-diagnostiek is tegenwoordig bij meer dan
95% van de patiënten de pathogene mutatie aantoonbaar. Wereldwijd komen mutaties in het Agen (FANCA) het meest voor (65-70%).
De FA-eiwitten werken samen in een complex en
zijn betrokken bij het repareren van dubbelstrengs
DNA-schade (zie Figuur 1 op pagina 140). Hierbij
vormt eerst een aantal FA-eiwitten (FANCA, B, C,
E, F, G, I, L en M) een complex, waarna het eiwit
ubiquitine aan het FANCD2-eiwit wordt gekoppeld, wat tot activering leidt.15 Dit gebeurt waarschijnlijk onder invloed van het FANCL-eiwit, dat
een ubiquitineligase is. Dit geactiveerde FANCD2eiwit gaat dan naar de zogenoemde DNA-reparatiefoci in de kern, waarschijnlijk samen met BRCA1.
In die reparatiefoci bevinden zich ook andere DNA-
Fanconi-anemie (FA) is voor het eerst beschreven
in 1927, door Guido Fanconi, een Zwitserse kinderarts. FA is een recessief overervende ziekte die
gekenmerkt wordt door een aantal karakteristieken.
Het eerste is het optreden van congenitale afwijkingen (FA-patiënten kunnen echter ook fenotypisch
normaal zijn). Het tweede is een verhoogde kans op
het optreden van beenmergfalen. Het derde is een
verhoogde kans op het optreden van maligniteiten.
Dit laatste betreft zowel hematologische maligniteiten als myelodysplastisch syndroom (MDS) en
acute myeloïde leukemie (AML) als solide tumoren.
Het vierde karakteristiek is het optreden van zowel
spontane als geïnduceerde chromosoombreuken na
expositie aan zogeheten ‘DNA cross-linkers’ (zoals
bepaalde platinaderivaten). Dit laatste wordt ook als
diagnostisch criterium gebruikt.1,2
In Europa en in Noord-Amerika is ongeveer 1:300
mensen drager van een gemuteerd FA-gen. FA is
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
(Ned Tijdschr Hematol 2006;3:138-45)
HE M a t o l o g i e vol.3 nr.4
- 2006
138
O v er z ic h tsartike l en
Tabel 1. Genetische heterogeniteit van Fanconianemie (FA).
Subtype
A
Relatieve prevalentie (%)
Gendefect
Chromosomale lokalisatie
Referenties
66,0
FANCA
16q24.3
3
B
0,8
FANCB
Xp22.31
4
C
9,6
FANCC
9q22.3
5
D1
3,3
BRCA2/FANCD1
13q12.3
6
D2
3,3
FANCD2
3p25.3
7
E
2,5
FANCE
6p21.3
8
F
2,1
FANCF
11p15
9
G
8,8
XRCC9/FANCG
9p13
10
I
1,6
FANCI*
?
J
1,6
BRIP1/FANCJ
17q22
11, 12
L
0,4
FANCL
2p16.1
13
1 familie wereldwijd
FANCM
14q21.3
14
M
De relatieve prevalenties gelden voor de wereldwijde distributie van FA-patiënten. Voor Nederland is dat
afwijkend, omdat er in Nederland relatief veel FA-C-patiënten zijn.
*Het FANCI-gen is momenteel nog niet geïdentificeerd. Het bestaan van dit gen is gebaseerd op zogenoemde
celhybridisatiestudies.
reparatie-eiwitten als BRCA2 en RAD51. De
cascade wordt wel onderverdeeld in eiwitten die
‘upstream’ en ‘downstream’ van geubiquitineerd
FANCD2 actief zijn. Dit heeft gevolgen voor de diagnostiek van FA (zie Diagnostiek).16
Dit artikel beschrijft enkele nieuwe ontwikkelingen op het gebied van FA. Deze ontwikkelingen
zijn: 1) de mogelijke klinische implicaties van de
andere genetische samenstelling van de Nederlandse groep FA-patiënten; 2) de recentelijk beschreven
geslachtsgebonden overerving bij een klein deel
van de patiënten (groep B); 3) genotype-fenotypevergelijkingen voor nieuwe FA-groepen zoals D1;
4) de ontwikkeling van solide tumoren, met name
in het KNO-, vulva- en vaginagebied; 5) de veranderingen in conditioneringsregimes voor stamceltransplantatie (SCT), en 6) de link van FA met
borstkankergenen en kanker in het algemeen.
Klinische symptomen en behandeling
FA-patiënten kunnen geboren worden met aangeboren afwijkingen, zoals samengevat in Tabel 2 op pagina 141. Met name afwijkende of afwezige duimen
en/of het niet (goed) aangelegd zijn van het spaakbeen (radius) is een bekend symptoom (zie Figuur 2
op pagina 142). Een deel van de patiënten is echter
fenotypisch normaal. De aandoening zal bij deze patiënt pas op latere leeftijd (meestal tussen het vijfde
139
vol.3 nr.4
- 2006
en tiende levensjaar) ontdekt worden, bijvoorbeeld
door het optreden van trombocytopenie als eerste teken van beenmergfalen.1 Later worden dan ook de
andere cellijnen aangedaan. Van de patiënten met
beenmergfalen heeft overigens slechts een klein deel
FA, al moet deze ziekte wel altijd worden uitgesloten,
vanwege de implicaties voor de behandeling.
Progressief beenmergfalen kan worden behandeld
met ondersteunende therapie, zoals transfusies,
groeifactoren of androgenen. Groeifactoren als
GCSF kunnen worden gebruikt om neutropenie
te behandelen en het infectierisico te verminderen,
tenzij klonale afwijkingen bestaan. Androgenen
(bijvoorbeeld oxymetholon) hebben met name een
stimulerend effect op de aanmaak van de rodecellijn, maar zijn berucht om hun viriliserende bijwerkingen, alhoewel dat mogelijk minder is met
nieuwere middelen als oxandrolon.19 SCT is echter
de enige curatieve optie voor de behandeling van
beenmergfalen. Een belangrijk probleem hierbij
is de overgevoeligheid van FA-patiënten voor specifieke chemotherapeutica en bestraling. Om die
reden ontwikkelden Gluckman et al. aangepaste
conditioneringsschema’s met sterk gereduceerde
doseringen cyclofosfamide (10-40 mg/kg) en bestraling (5 Gray).20 Dit kan worden beschouwd als
de huidige standaardconditionering bij FA.
Een belangrijke reden om te transplanteren is de
verhoogde kans (5-10%) op hematologische malig-
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e
FA-kerncomplex
DNA-schade
M
G
E
C
F
I
A
FAAP100
B
L
FANCD2
mono-ubiquitinatie/
DNA-binding
FANCJ
DNA-reparatie door
RAD51-bemiddelde
homologe
recombinatie
BRCA1
ub
FANCD2
BRCA2
RAD51
Figuur 1. De complexe samenwerking van Fanconi-anemie (FA)-eiwitten bij de reparatie van DNA-schade. Bij DNA-schade
vormt een aantal FA-eiwitten (FANCA, B, C, E, F, G, I, L en M) een complex, waarna het eiwit ubiquitine aan het FANCD2-eiwit gekoppeld wordt, wat tot activering leidt. Dit gebeurt waarschijnlijk onder invloed van het FANCL-eiwit, dat een ubiquitineligase is. Dit geactiveerde FANCD2-eiwit gaat dan naar zogenoemde DNA-reparatiefoci in de kern, waarschijnlijk samen
met BRCA1. In die reparatiefoci bevinden zich ook andere DNA-reparatie-eiwitten als BRCA2, FANCJ en RAD51. De cascade
wordt onderverdeeld in eiwitten die ‘upstream’ en ‘downstream’ van geubiquitineerd FANCD2 actief zijn, wat implicaties
heeft voor de diagnostiek van FA.
niteiten als MDS en AML, die meestal op tien- tot
vijftienjarige leeftijd optreedt.21,22 Op veertigjarige
leeftijd is de cumulatieve incidentie voor beenmergfalen 90% en voor hematologische maligniteiten 10-35%.23,24 De morbiditeit en mortaliteit
van transplantaties moeten echter niet uit het oog
worden verloren. SCT is dan ook met name geïndiceerd bij progressief beenmergfalen waarbij behandeling geïndiceerd is en/of bij de ontwikkeling
van klonale ziekten als MDS en leukemie.25
Voor het voorspellen van klonale ontwikkeling
bij serieel beenmergonderzoek zijn, wellicht met
uitzondering van toenemende chromosoom 3-afwijkingen en monosomie 7, nog weinig betrouwbare parameters beschikbaar.26 De waarde van
andere klonale chromosomale afwijkingen bij een
morfologisch normaal beenmerg is namelijk beperkt, omdat bekend is dat deze ook weer kunnen
verdwijnen. 27
Aangezien een toenemend aantal FA-patiënten de
fase van beenmergfalen overleeft (door verbeterde
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
transplantatieresultaten), wordt nu duidelijk dat
deze patiënten in het tweede en derde decennium
van hun leven geconfronteerd worden met een verhoogde kankerincidentie, met name mond- en slokdarmtumoren, alsmede tumoren van de vulva en de
vagina.2,28 Dit betekent ook dat oncologen bedacht
moeten zijn op een onderliggende FA bij patiënten
die zich op ongewoon jonge leeftijd presenteren met
deze vormen van kanker. Andere stigmata van FA
hoeven niet aanwezig te zijn, zeker niet als sprake is
van zogenoemd mozaïcisme. Bij mozaïcisme is een
deel van de cellen van de patiënt van het FA-fenotype, maar een deel ook niet. Dat kan bijvoorbeeld
komen door spontane genetische reversie, waarbij
FA-cellen hun FA-fenotype zijn kwijtgeraakt. Deze
gezonde cellen hebben waarschijnlijk een selectievoordeel boven de zieke FA-cellen. In het beenmerg
kan deze gezonde kloon uitgroeien, waardoor tekenen van beenmergfalen niet meer aanwezig zijn,
maar de overige lichaamscellen nog wel het FA-fenotype hebben.29
HE M a t o l o g i e vol.3 nr.4
- 2006
140
O v er z ic h tsartike l en
Tabel 2. Een overzicht van de mogelijke aangeboren afwijkingen bij Fanconi-anemie (FA).17,18
Orgaansysteem
Afwijkingen
skelet
radius (hypoplasie van de duim, radiushypoplasie), heupdislocatie, scoliose,
wervelafwijkingen, kleine gestalte, microcefalie
renaal
ectopische lokalisatie, hoefijzernier, unilaterale aplasie
huid
hyper- and hypopigmentatie, café-au-laitvlekken
ogen
microftalmie
genitaal
mannelijk: hypogonadisme, hypospadie, niet-ingedaalde testikels
vrouwelijk: onderontwikkeling van de genitalia, uterusafwijkingen
hersenen
hydrocephalus, milde mentale retardatie
gastro-intestinaal
anorectale- of duodenumatresie, tracheo-oesofageale fistel
hart
ventrikelseptumdefect, pulmonalisstenose, aortastenose, coarctatie van de aorta
oren
verminderd gehoor/doofheid, afwijkende vorm van de oorschelp
endocrinologisch
diabetes mellitus, hypothyreoïdie, verminderde fertiliteit, vroege menopauze,
groeihormoondeficiëntie
Er komen ook fenotypisch normale FA-patiënten voor bij wie de diagnose vaak pas later wordt gesteld,
bijvoorbeeld doordat tekenen van beenmergfalen optreden.
Het is van belang solide tumoren in een zo vroeg
mogelijk stadium, zolang ze nog toegankelijk zijn
voor curatie door chirurgisch ingrijpen, te diagnosticeren. De reden is dat chemotherapie en
bestraling met (te) veel toxiciteit gepaard gaan.
Indien een jonge patiënt met een solide tumor of
een leukemie met ongewoon heftige toxiciteit op
chemotherapie reageert, moet ook aan FA worden
gedacht. Er zijn tegenstrijdige data over de rol van
het humaan papillomavirus in de ontstaanswijze
van deze tumoren, zodat verder onderzoek moet
worden afgewacht.30 Waarschijnlijk spelen bestraling (in de conditionering voor SCT) en met name
graft-versus-hostziekte een rol bij het optreden van
deze solide tumoren.28 Om die reden worden bij
SCT steeds meer fludarabinebevattende conditioneringsschema’s gebruikt, die hopelijk zowel de
acute als late toxiciteit reduceren.31
Een belangrijk probleem bij transplantaties bij FA
was het relatief hoge afstotingsrisico, met name
bij onverwante transplantaties.32 Fludarabine is
in staat om eventueel aanwezige T-cellen met een
non-FA-fenotype voldoende te elimineren. Als gevolg van mozaïcisme van de T-celkloon zijn deze
T-cellen namelijk niet hypergevoelig, zoals T-cellen met een FA-fenotype, en daardoor reageren zij
onvoldoende op de gereduceerde conditionering die
gebruikelijk is bij FA). Hierdoor kan de HLA-barrière bij een transplantatie effectief worden overbrugd. Afstoting treedt dus vrijwel niet meer op,
141
vol.3 nr.4
- 2006
waardoor ook T-celdepletie van het transplantaat
kan worden toegepast en de incidentie van graftversus-hostziekte vermindert. Dit resulteert hopelijk in minder secundaire tumoren op de langere
termijn. Fludarabine laat daarnaast weinig additionele toxiciteit zien. De transplantatieresultaten
met fludarabinebevattende conditioneringsschema’s zijn dan ook sterk verbeterd. De grotere centra rapporteren inmiddels overlevingspercentages
van ruim 90% bij HLA-identieke transplantaties
en 60-70% bij onverwante transplantaties.33
Diagnostiek
De diagnose FA kan worden gesteld door een chromosoombreuktest waarbij lymfocyten van de patiënt worden blootgesteld aan ‘DNA-cross-linkers’
als mitomycine-C of diepoxybutaan. FA-patiënten
vertonen een zeer sterk verhoogde breukneiging
vergeleken met controlepersonen. Deze test wordt
beschouwd als de standaardtest voor de detectie van
FA, hoewel ook bij ‘Nijmegen breuksyndroom’ een
verhoogde gevoeligheid is beschreven.34 Bij een negatieve test maar een sterke klinische verdenking op
FA, moet de test op fibroblasten worden herhaald
vanwege mogelijk mozaïcisme.
Een alternatieve methode om de diagnose FA te stellen, is onderzoek naar FANCD2-mono-ubiquitinatie met een ‘western blot’. Daarmee worden echter
eventuele BRCA2- en FANCJ-genmutaties gemist,
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e
FANCF
9%
FANCE
5%
FANCD2
9%
Figuur 2. Voor Fanconi-anemie kenmerkende spaakbeen(radius) en handafwijkingen, met spaakbeenaplasie en
afwezige duim. Deze foto is met toestemming van de ouders
van de patiënt gepubliceerd.
omdat die ‘downstream’ gelegen zijn van FANCD2
(zie Figuur 1 op pagina 140).
Een andere methode is om met flowcytometrie naar
celcyclusparameters te kijken, waarbij bij FA-patiënten een G2/M-arrest optreedt.
Overerving en genetisch advies
Recentelijk is aangetoond dat het gen voor FANCB
gelokaliseerd is op het X-chromosoom.4 Dat heeft
vanzelfsprekend consequenties voor het geven van
genetisch advies. Als de moeder draagster is, zal
50% van haar zonen aangedaan zijn en 50% van
haar dochters zal draagster zijn. Voor alle andere
FA-subtypen geldt een autosomaal recessief overervingspatroon, waarbij beide ouders drager zijn en
de kans op een aangedaan kind 25% is en de kans
op dragerschap 50%. Gezien deze verschillende typen van overerving is DNA-diagnostiek essentieel
om de pathogene mutatie in kaart te brengen. Het
vergemakkelijkt bovendien de eventuele prenatale
diagnostiek, omdat het aantonen van een bekende
mutatie eenvoudiger is dan het doen van een chromosoombreuktest op foetale cellen die verkregen
zijn tijdens de zwangerschap.
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
FANCG FANCI
5%
5%
FANCD1
5%
FANCA
27%
FANCC
35%
Figuur 3. De genetische achtergrond van de Nederlandse
Fanconi-anemie (FA)-patiënten (n=22). De distributie van
de FA-groepen in Nederland wijkt af van de wereldwijde
distributie. Wereldwijd komt met name FA-A voor (± 6570%), terwijl in Nederland FA-C prevalenter is. De mutaties
in FANCC in Nederland betreffen alle zogenoemde 322delGmutaties, in tegenstelling tot de ernstige mutatie in FANCC,
de IVS4, die met name bij mensen met een Asjkenazim-achtergrond voorkomt (bewerking van data uit referentie 35).
Genotype-fenotypecorrelaties
Aanvankelijk werd verwacht dat met verdergaande
moleculaire subtypering duidelijke geno-fenotypeverschillen zouden kunnen worden gevonden. Het is
echter gebleken dat de verschillen binnen genetische
subgroepen vaak groter zijn dan die tussen de groepen.17 Elk FA-gen kan namelijk door verschillende
mutaties aangedaan zijn, waarbij sommige nog restactiviteit van het eiwit laten bestaan. Zelfs binnen
families komt wisselende expressie voor. Toch is een
aantal trends te onderscheiden.
Binnen groep C zijn de patiënten met een
IVS4+4a>T-mutatie vaak relatief ernstig aangedaan, terwijl de indruk bestaat dat patiënten met
een 322delG-mutatie vaak relatief mild aangedaan
zijn. Deze laatste patiënten hebben bijvoorbeeld allemaal een normaal aangelegde spaakbeen en duim.
De groep C-patiënten met een 322delG-mutatie
komt veel voor in Nederland (zie Figuur 3). Momenteel wordt onderzocht of deze patiënten ook een
milder hematologisch beloop hebben en of derhalve
afwijkende behandelrichtlijnen voor deze patiëntensubgroep gerechtvaardigd zijn.
Binnen groep A (wereldwijd de meest voorkomende
groep) zijn de patiënten met mutaties die leiden tot
HE M a t o l o g i e vol.3 nr.4
- 2006
142
O v er z ic h tsartike l en
Aanwijzingen voor de praktijk
1.Fanconi-anemie (FA) is een klinisch zeer heterogeen ziektebeeld. Naast congenitale afwijkingen, beenmergfalen en hematologische maligniteiten, zijn recent ook solide tumoren op jonge
leeftijd aan het scala toegevoegd.
2.Naast autosomaal recessieve overerving komt een geslachtsgebonden vorm van FA voor, al is
deze zeldzaam (FANCB, gen gelokaliseerd op Xp22.31).
3.De Nederlandse onderverdeling van de FA-subtypen wijkt af van de wereldwijde verdeling. Het
grote percentage patiënten met een 322delG-mutatie in het FANCC-gen heeft in de toekomst
mogelijk klinische implicaties.
4.Bij alle FA-patiënten dient genetische subtypering plaats te vinden met DNA-diagnostiek.
5.Het gebruik van op fludarabine gebaseerde conditioneringsschema’s bij transplantaties kan het
aantal korte- en langetermijncomplicaties van deze procedure verkleinen.
6.Bij volwassenen en kinderen met onverwachte en ernstige toxiciteit van chemotherapie of
bestraling dient onderzoek naar FA te worden verricht. Ook bij ongebruikelijke tumoren op de
jongvolwassen leeftijd dient aan FA te worden gedacht.
7. Na de ontdekking van de relatie tussen FA-genen en erfelijke borstkankersyndromen en sporadische vormen van kanker, is de interesse in deze genen sterk toegenomen.
de synthese van een getrunceerd (en daarmee nog
deels functioneel) eiwit klinisch meestal minder
ernstig aangedaan dan patiënten met een afwezig
eiwit. De patiënten uit de FANCD1/BRCA2-groep
hebben doorgaans een ernstig beloop. Deze kinderen ontwikkelen vaak op zeer jonge leeftijd leukemie en kunnen zich ook presenteren met andere tumoren, zoals een medullo- of een nefroblastoom.36,37
Deze groep moet dus zo snel mogelijk worden getransplanteerd, zo mogelijk voordat leukemie wordt
gediagnosticeerd. In deze families wordt ook het
voorkomen van borstkanker beschreven.
FA-genen en de relatie met kanker in patiënten zonder FA
De FA-genen blijken op twee verschillende manieren
met kanker geassocieerd te zijn bij patiënten zonder
FA. Allereerst is het FANCD1/BRCA2-gen bekend
als erfelijk borstkankergen, waarbij patiënten met
een heterozygote mutatie een verhoogd risico blijken te hebben op borst-, ovarium- en andere vormen
van kanker.38 De hypothese is dat dit gen als zoge-
143
vol.3 nr.4
- 2006
noemde tumorsuppressorgen optreedt, waarbij het
verlies van het gezonde allel tot tumorvorming leidt.
Deze tumoren vertonen een ander klinisch gedrag
en er zijn aanwijzingen dat deze tumoren wellicht
behandeld moeten worden met ‘cross-linkers’ als
platinaderivaten.39
Daarnaast zijn onderzoeken gedaan naar de betrokkenheid van FA-genen bij sporadische vormen van
kanker. Zo is methylering van FANCF geassocieerd
met diverse epitheliale tumoren.39 Opvallend is dat
de FA-genen, voor zover onderzocht, geen grote rol
lijken te spelen in de pathogenese van hematologische maligniteiten.40
Organisatie van FA-zorg in Nederland
Recentelijk is binnen de ‘Stichting Kinderoncologie
Nederland’ (SKION), het samenwerkingsverband
van de Nederlandse kinderhemato-oncologische centra, besloten dat patiënten met beenmergfalen via de
SKION geregistreerd en behandeld gaan worden.
Een SKION-protocol voor het behandelen en vervolgen van FA-patiënten is in voorbereiding en kan
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e
waarschijnlijk in 2006 geïmplementeerd worden. Internationaal is met name het ‘Fanconi Anemia Research Fund’ zeer actief. Deze organisatie heeft onder
andere een uitstekend handboek samengesteld dat te
downloaden is via www.fanconi.org. Een uitgebreide
Duitse versie is beschikbaar via www.fanconi.de.
Conclusie
FA is een genetisch en klinisch zeer heterogene ziekte. Door de verbeterde behandeling van het bij deze
ziekte optredende beenmergfalen, komen nieuwe
problemen aan het licht als het optreden van solide
tumoren op jonge leeftijd. Met moleculaire diagnostiek kan bij de meeste patiënten de pathogene mutatie worden aangetoond, wat soms therapeutische
consequenties heeft en van belang is bij het geven
van genetisch advies. De FA-genen blijken betrokken te zijn bij zowel erfelijke kankersyndromen als
bij sporadische vormen van kanker, met mogelijk
gevolgen voor de behandeling van deze patiënten.
Het is te verwachten dat binnen een aantal jaren
de laatste FA-genen worden geïdentificeerd. Het
ontrafelen van de exacte rol van de FA-eiwitten in
de reparatie van DNA-schade vergt echter nog veel
aanvullend wetenschappelijk onderzoek.
Referenties
1. Butturini A, Gale RP, Verlander PC, Adler-Brecher B,
Gillio AP, Auerbach AD. Hematologic abnormalities in Fanconi
anemia: an International Fanconi Anemia Registry study.
Blood 1994;84:1650-5.
2. Alter BP. Cancer in Fanconi anemia, 1927-2001. Cancer
2003;97:425-40.
3. Lo Ten Foe JR, Rooimans MA, Bosnoyan-Collins L, Alon N,
Wijker M, Parker L, et al. Expression cloning of a cDNA for the
major Fanconi anaemia gene, FAA. Nat Genet 1996;14:320-3.
4. Meetei AR, Levitus M, Xue Y, Medhurst AL, Zwaan M, Ling C,
et al. X-linked inheritance of Fanconi anemia complementation group B. Nat Genet 2004;36:1219-24.
5. Strathdee CA, Buchwald M. Molecular and cellular biology of
Fanconi anemia. Am J Pediatr Hematol Oncol 1992;14:177-85.
6. Howlett NG, Taniguchi T, Olson S, Cox B, Waisfisz Q,
Die-Smulders C, et al. Biallelic inactivation of BRCA2 in Fanconi anemia. Science 2002;297:606-9.
7. Whitney M, Thayer M, Reifsteck C, Olson S, Smith L,
Jakobs PM, et al. Microcell mediated chromosome transfer
maps the Fanconi anaemia group D gene to chromosome 3p.
Nat Genet 1995;11:341-3.
8. De Winter JP, Leveille F, Van Berkel CG, Rooimans MA,
Van der Weel L, Steltenpool J, et al. Isolation of a cDNA repre-
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
senting the Fanconi anemia complementation group E gene.
Am J Hum Genet 2000;67:1306-8.
9. De Winter JP, Rooimans MA, Van der Weel, Van Berkel CG,
Alon N, Bosnoyan-Collins L, et al. The Fanconi anaemia gene
FANCF encodes a novel protein with homology to ROM.
Nat Genet 2000;24:15-6.
10. De Winter JP, Waisfisz Q, Rooimans MA, Van Berkel CG,
Bosnoyan-Collins L, Alon N, et al. The Fanconi anaemia
group G gene FANCG is identical with XRCC9. Nat Genet
1998;20:281-3.
11. Levran O, Attwooll C, Henry RT, Milton KL, Neveling K, Rio P,
et al. The BRCA1-interacting helicase BRIP1 is deficient in
Fanconi anemia. Nat Genet 2005;37:931-3.
12. Levitus M, Waisfisz Q, Godthelp B, De Vries Y, Hussain S,
Wiegant WW, et al. The DNA helicase BRIP1 is defective
in Fanconi anemia complementation group J. Nat Genet
2005;37:934-5.
13. Meetei AR, De Winter JP, Medhurst AL, Wallisch M,
Waisfisz Q, Van de Vrugt HJ, et al. A novel ubiquitin ligase is
deficient in Fanconi anemia. Nat Genet 2003;35:165-70.
14. Meetei AR, Medhurst AL, Ling C, Xue Y, Singh TR, Bier P, et
al. A human ortholog of archaeal DNA repair protein Hef is
defective in Fanconi anemia complementation group M. Nat
Genet 2005;37:958-63.
15. Garcia-Higuera I, Taniguchi T, Ganesan S, Meyn MS,
Timmers C, Hejna J, et al. Interaction of the Fanconi anemia proteins and BRCA1 in a common pathway. Mol Cell 2001;7:249-62.
16. Shimamura A, de Oca RM, Svenson JL, Haining N, Moreau LA,
Nathan DG, et al. A novel diagnostic screen for defects in the
Fanconi anemia pathway. Blood 2002;100:4649-54.
17. Faivre L, Guardiola P, Lewis C, Dokal I, Ebell W, Zatterale A,
et al. Association of complementation group and mutation
type with clinical outcome in Fanconi anemia. European
Fanconi Anemia Research Group. Blood 2000;96:4064-70.
18. Joenje H, Pals G, Zwaan CM. Fanconi Anemia. In: Fuchs
J, Podda M, Goethe JW, editors. Encyclopedia of Medical Genomics and Proteomics. New York: Marcel Dekker, Inc.; 2004.
p.447-51.
19. Smith FO, Kelly P, Harris R, Rose S, Altaye M, Radtke S,
et al. A pilot trial of oxandrolone for the treatment of bone
marrow failure for patients with Fanconi Anemia. Proceedings of the 7th Annual Fanconi Anemia Research Fund
Scientific Symposium, Geneva, September 2005;116.
20. Gluckman E, Auerbach AD, Horowitz MM, Sobocinski KA,
Ash RC, Bortin MM, et al. Bone marrow transplantation for
Fanconi anemia. Blood 1995;86:2856-62.
21. Alter BP. Fanconi’s anemia and malignancies. Am J
Hematol 1996;53:99-110.
22. Tischkowitz M, Dokal I. Fanconi anaemia and leukaemia clinical and molecular aspects. Br J Haematol 2004;126:176-91.
23. Rosenberg PS, Greene MH, Alter BP. Cancer incidence in
persons with Fanconi’s anemia. Blood 2003;101:822-6.
HE M a t o l o g i e vol.3 nr.4
- 2006
144
O v er z ic h tsartike l en
24. Kutler DI, Singh B, Satagopan J, Batish SD, Berwick M,
Giampietro PF, et al. A 20 year perspective of the International
Fanconi Anemia Registry (IFAR). Blood 2003;101:1249-56.
25. Guardiola P, Socie G, Li X, Ribaud P, Devergie A, Esperou H,
et al. Acute graft-versus-host disease in patients with Fanconi anemia or acquired aplastic anemia undergoing bone
marrow transplantation from HLA-identical sibling donors:
risk factors and influence on outcome. Blood 2004;103:73-7.
26. Tonnies H, Huber S, Kuhl JS, Gerlach A, Ebell W, Neitzel H.
Clonal chromosome aberrations in bone marrow cells of Fanconi anemia patients: gains of the chromosomal segment
3q26q29 as an adverse risk factor. Blood 2003;101:3872-4.
27. Alter BP, Scalise A, McCombs J, Najfeld V. Clonal chromosomal abnormalities in Fanconi’s anaemia: what do they
really mean? Br J Haematol 1993;85:627-30.
28. Rosenberg PS, Socie G, Alter BP, Gluckman E. Risk of head
and neck squamous cell cancer and death in patients with
Fanconi anemia who did and did not receive transplants.
Blood 2005;105:67-73.
29. Alter BP, Joenje H, Oostra AB, Pals G. Fanconi anemia:
adult head and neck cancer and hematopoietic mosaicism.
Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2005;131:635-9.
30. Van Zeeburg HJ, Snijders PJ, Joenje H, Brakenhoff RH.
Human papillomavirus DNA and p53 polymorphisms in
squamous cell carcinomas from Fanconi anemia patients.
J Natl Cancer Inst 2004;96:968-9.
31. Tan PL, Wagner JE, Auerbach AD, Defor TE, Slungaard A,
MacMillan ML. Successful engraftment without radiation
after fludarabine-based regimen in Fanconi anemia patients
undergoing genotypically identical donor hematopoietic cell
transplantation. Pediatr Blood Cancer 2005;46:630-6.
32. Zwaan ChM, Van Weel-Sipman MH, Fibbe WE,
Oudshoorn M, Vossen JM. Unrelated donor bone marrow
transplantation in Fanconi anaemia: the Leiden experience.
Bone Marrow Transplant 1998;21:447-53.
33. Wagner JE, MacMillan ML. Hematopoietic stem-cell
transplantation in the treatment of Fanconi Anemia.
Proceedings of the 17th Annual Fanconi Anemia Research
Fund Scientific Symposium; 2005; Sep 29-Oct 2; Geneva,
Switzerland. 2005.
34. Gennery AR, Slatter MA, Bhattacharya A, Barge D, Haigh S,
O’Driscoll M, et al. The clinical and biological overlap between Nijmegen Breakage Syndrome and Fanconi anemia.
Clin Immunol 2004;113:214-9.
35. Joenje H. Fanconi anaemia complementation groups in
Germany and The Netherlands. European Fanconi Anaemia
Research group. Hum Genet 1996;97:280-2.
36. Hirsch B, Shimamura A, Moreau L, Baldinger S, Hag-alshiekh M, Bostrom B, et al. Association of biallelic BRCA2/
FANCD1 mutations with spontaneous chromosomal instability and solid tumors of childhood. Blood 2004;103:2554-9.
37. Offit K, Levran O, Mullaney B, Mah K, Nafa K, Batish SD,
145
vol.3 nr.4
- 2006
et al. Shared genetic susceptibility to breast cancer, brain tumors,
and Fanconi anemia. J Natl Cancer Inst 2003;95:1548-51.
38. Narod SA, Offit K. Prevention and management of hereditary breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:1656-63.
39. Turner N, Tutt A, Ashworth A. Hallmarks of ‘BRCAness’ in
sporadic cancers. Nat Rev Cancer 2004;4:814-9.
40. Tischkowitz MD, Morgan NV, Grimwade D, Eddy C, Ball S,
Vorechovsky I, et al. Deletion and reduced expression of the
Fanconi anemia FANCA gene in sporadic acute myeloid leukemia. Leukemia 2004;18:420-5.
Ontvangen 12 augustus 2005, geaccepteerd 17 november 2005.
Correspondentieadres
Dr. C.M. Zwaan, kinderarts-hemato-
oncoloog
Afdeling Kinderhemato-oncologie
Erasmus MC/Sophia kinderziekenhuis
Postbus 2060
3000 CB Rotterdam
Tel.: 010 463 66 91
Fax: 010 463 68 01
E-mailadres: [email protected]
Mw. E. Velleuer, arts
Afdeling Kinderoncologie, Hematologie en
Immunologie
Heinrich-Heine-Universität
Universitätsstr. 1
40225 Düsseldorf
Duitsland
Prof. dr. H. Joenje, hoogleraar Klinische
Genetica en Antropogenetica
Afdeling Klinische Genetica en Antropogenetica
VU medisch centrum
Van der Boechorststraat 7
1081 BT Amsterdam
Correspondentie graag richten aan de eerste
auteur.
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e