Basisbegrippen farmacologie

Basisbegrippen farmacologie
Prof. J. Van Hemelrijck
Farmacologie
• Farmacokinetiek: wat gebeurt er in het lichaam met
het farmacon?
– Absorptie
– Verdeling over de weefsels
– Metabolisatie
– Excretie
– Concentratie-veranderingen in de tijd
• Farmacodynamiek: wat doet het farmacon met het
lichaam?
– Interactie met de receptor
– Farmacologische effecten: dosis-respons relatie
Farmacodynamische begrippen
• Dosis-response relatie
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Dosis-respons curve
Hysteresis
Potency
Helling dosis-respons curve
Efficacity
Individuele verschillen
Therapeutisch venster
Tolerantie
Toxicologische termen
• Interactie farmacon receptor
Dosis-response curve
EFFECT
helling (slope)
efficaciteit
variabiliteit
potency
Dosis
Plasmaconcentratie
Receptor site conc.
Hysteresis
Verschil in tijd tussen plasmaconcentratie-verandering en effect
Therapeutisch concentratievenster
concentratie
toxisch
neveneffecten
therapeutisch
therapeutisch
venster
tijd
Tolerantie
• Dosis hoger dan verwacht
• Individuele dosis-respons relatie naar rechts
• Oorzaak
– Metabole tolerantie: enzyme-inductie
– Immunologische tolerantie: antistoffen
– Farmacodynamische tolerantie: veranderde
receptor-gevoeligheid
– Farmacogenetische factoren
Tachyfylaxie
• Respons neemt af in de tijd ondanks
zelfde concentratie van het farmacon
– Vb. bij farmaca die werken door vrijzetting
endogene stoffen
Toxicologische termen
•
•
•
•
LD50: lethaal voor 50% van proefdieren
ED50: dosis met 50% van het maximale effect
ED95: dosis met 95% van maximale effect
EC50 en EC95: concentratie die respectievelijk 50%
en 90% van het maximum effect geeft
• Alternatief: de dosis of concentratie die bij 50% of
95% van de proefpersonen een bedoeld effect (vb.
bewusteloosheid) tot gevolg heeft
• LD50/ED50: therapeutische index
• LD1/ED99: veiligheidsindex
Interactie farmacon-receptor
• Lichaamseigen moleculen of molecuulcomplexen,
bindingsplaats voor endogene liganden
• Binding veronderstelt elektrische en sterische
complementariteit
• Lage energie bindingen (Van der Waals krachten,
waterstofbruggen…)
• Comformationele veranderingen in de receptor
waardoor receptor-gebonden processen in gang
gezet worden
Postreceptor processen
• Effecten van de conformationele verandering in de
receptor
• Link tussen receptor en effect
Postreceptor processen
• Proteïne-kinase activiteit verhoogt: fosforylatie diverse enzymen
waardoor deze actief worden (groeifactoren, insuline, lymfokines..)
• G-proteïnen: GTP
c-GMP: G-proteïne wordt geactiveerd of
geïnhibeerd en verandert activiteit van enzymen(vb. adenylcyclase
(c-AMP), fosfolipase,..) of verandert ion-kanalen (Ca, Na, Cl)
– Adenylcyclase: beta-adrenergica, glucagon, ACTH, FSH, 5-HT1
– Fosfolipase: muscarinereceptor, alpha-1 receptor, angiotensine,
5-HT2, opiaat-receptors
• Ion-specifieke transmembranaire kanalen: ion-conductantie
verandert: GABA, nicotine type acetylcholine receptor.
Receptoren in de anesthesie
• Catecholamine receptors: a, b1, b2, dopamine…
• Serotonine receptors…
• Histamine receptors: H1, H2
• Acetylcholine receptors: muscarine (postganglonaire)
en nicotine (NM junctie en autonome ganglia)
• GABA receptor
• N-methyl-D-Aspartaat (NMDA) receptor, AMPAreceptor
• Opiaatreceptors: µ1, µ2, k, s, d…
Catecholamine receptor
Catecholamine receptor
Acetylcholine receptor
Acetylcholine receptor
Receptoren in de anesthesie
GABA
NMDA
Post-receptor processen: Gproteïne
Receptormodulatie / rebound
• Door langdurige bezetting of onderstimulatie
– Down-regulatie: minder gevoelig (chronisch gebruik
amfetamines, opiaten, b-agonisten…)
– Up-regulatie: meer gevoelig (b-blockers…)
• Mechanismen:
– Verandering aantal receptoren
– Verandering voor affiniteit van ligand
– Verandering in efficiëntie van koppeling met post-receptor
mechanismen
• Rebound: na stoppen van farmacon meer gevoelig aan
endogene ligand (a2-agonisten zoals clonidine, b-blockers..)
Agonist, partiële agonist, antagonist,
agonist-antagonist
• Agonist:
– bindt en activeert
receptor
– Maximaal effect mogelijk
bij toename dosis
Agonist, partiële agonist, antagonist,
agonist-antagonist
• Partiële agonist: activeert
receptor doch maximaal
effect is geringer (minder
goeie binding bv.)
Agonist, partiële agonist, antagonist,
agonist-antagonist
• Antagonist:
– Bindt aan receptor doch
activeert deze niet
– Verhindert binding van
wel actieve ligand
• Competitief: antagonist kan
verplaatst door agonist
• Niet-competitief:
irreversiebele binding
(covalent of zeer trage
dissociatie)
Agonist, partiële agonist, antagonist,
agonist-antagonist
• Agonist –antagonist:
– indien verschillende
subtypes van de receptor
– Activatie van 1 type,
inactivatie van ander type
– Max effect kleiner dan
voor full agonist
Additiviteit en synergisme
• Stoffen met gelijkaardig effect
• Niet noodzakelijk zelfde receptor
• Additief: gezamenlijk effect is gelijk aan de som van
de effecten van ieder afzonderlijk
• Supra-additief of synergisme: gezamenlijk effect is
groter dan de som van de effecten van ieder product
afzonderlijk (op basis van dosis of conc.)
• Infra-additief of (functioneel) antagonisme:
gezamenlijk effect is kleiner dan de som van van
ieder effect afzonderlijk
Probability of unconsciousness
Farmacokinetische begrippen
• Membraantransport
• Distributie - redistributie
• Biotransformatie en excretie
• Kwantitatieve farmacokinetiek
• Praktische toepassingen
Membraan transport mechanismen
• Poriën: capillairen, glomerulus
• Pinocytose of fagocytose door celwand: voor microsferen
(liposomen)
• Carrier moleculen: ook tegen concentratie-gradient, specifiek,
competitie, verzadigbaar (vb. niertubulus)
• Passieve diffusie: belangrijkste
– Drijvende kracht: concentratie-verschil
– Geen competitie tussen stoffen
– Afhankelijk van fysicochemische eigenschappen van stof en
membraan (lipiden bilayer)
Passieve diffusie
• Vetoplosbaarheid: enkel vetoplosbare
• Ionisatiegraad: enkel niet-geïoniseerde fractie
• Proteïne-binding: enkel niet-gebonden fractie
Vetoplosbaarheid
• Hoger voor niet-polaire en niet-geïoniseerde
moleculen (polaire moleculen = vb. curares)
•
l = verdelingscoëfficiënt tussen vet en plasma
(water)
• Als vetgehalte aan beide zijden van membraan
niet gelijk is bepaalt vetoplosbaarheid ook het
concentratieverschil
Ionisatiegraad
• Meeste farmaca zijn zwakke zuren of basen:
Henderson Hasselbach vergelijking:
– Voor zwakke basen geldt:
log (niet-geïoniseerd)/(geïoniseerd) + pKa = pH
dus fn = antilog (pH - pKa)
– Voor zwakke zuren geldt:
log (geïoniseerd)/(niet-geïoniseerd) + pKa = pH
dus fi = antilog (pH - pka)
• Indien pH = pKa: geïoniseerde = niet-geïoniseerde
• Maag pH = 1: zwak zuur (pKa = 5) niet-geïoniseerde
10 000 maal hoger: absorptie
• Zwakke basen: absorptie uit dunne darm
Ionisatiegraad: ion-trapping
• Vb:
– fentanyl in maag
– Uteroplacentair
pKa=6.4
pH 7.4
Niet-geïoniseerd [1]
Geïoniseerd [10]
pH 5.4
Niet-geïoniseerd [1]
Geïoniseerd [0.1]
Proteïne-binding
• Albumine (zuren) en alfa1-glycoproteïne (basen)
• Evenwicht tussen gebonden en ongebonden moleculen (%
binding van totale conc.)
• Bindingsgraad bepaalt snelheid van vrije diffusie
• Ook binding aan weefsel-proteïnen, anders enkel lage
weefsel-concentratie sterk-gebonden stoffen
• 1-2 bindingsplaatsen per proteïne:
– Aan therapeutisch conc. meer bindingsplaatsen dan
moleculen (0.7 mM/L albumine dus indien MG 300: max
210 mg/L)
– Oververzadiging (bij hoge conc. drug of lage albumine)
– Competitie
Distributie en redistributie
• De concentratie van een stof in een bepaald weefsel stijgt door
vrije diffusie des te sneller naarmate de bloedflow er hoger is
% van
lichaamsmassa
% van hartdebiet
Vaatrijk
(hart, longen,
lever, nieren , hersenen)
10
75
Spieren
50
19
Vetweefsel
20
5
Vaatarm (huid, been...)
20
<1
Distributie en redistributie
• Van de bloedbaan wordt de stof verdeeld over de weefsel
• Eerst stijgt de concentratie in het rijk bevloeide compartiment
• Trager in minder bevloeide (spieren)
• Daarna in het vet…
• Door de herverdeling daalt de concentratie in het rijkbevloeide
compartiment…en zo verder
• Bovendien begint ook onmiddellijk de verwijdering van de stof
uit het systeem door metabolisatie en excretie
• Voortdurend verplaatsing van moleculen tussen de
compartimenten volgens de concentratiegradiënten die ontstaan
• Beëindigen van effect door redistributie waardoor de conc. t.h.v.
de effect-site afneemt
Distributie en redistributie
Distributie en redistributie
Distributievolume
• Hypothetische distributiecompartimenten voor iedere
fase van de herverdeling
• VD = dosis / concentratie
• Naargelang gebruikte concentratie: VD1 VD2 VD3 VDss
• L of L/kg lichaamsgewicht
• Niet homogene verdeling: apparent volume of
distribution
• Sterke eiwitbinding of sterke ionisatie = klein VD
• Sterk lipofiel = groot VD
Biotransformatie en excretie
• Niet-synthetische reacties: oxidatie, reductie,
hydrolyse: actieve metabolieten mogelijk
• Synthetische reacties: conjugatie met glucuronzuur,
glycine, sulfaat, azijnzuur: wateroplosbaar en niet
actief
Biotransformatie en excretie
• Microsomiale enzymen: enzyme inductie mogelijk (de novo
synthese)
– Endoplasmatisch reticulum levercel, hoofdrol voor oxidatie
door cytochroom P450 (CYP….) (farmacogenoom !)
– Microsomiale enzymen andere organen
• Niet microsomiale enzymen:
– cytosol en mitochondria: vb. catechol-O-methyl-transferase
(COMT), mono-amino-oxidase (MAO)
– Plasma en weefsels: esterasen
• (pseudo)cholinesterase: mivacurium , succinylcholine
• aspecifieke esterase: remifentanil, esmolol,
remimazolam…
Hepathische clearance
• Hepatische extractie ratio (ER): fractie van aangevoerde bloed
(vena portae en arteria hepatica) die wordt vrijgemaakt van stof
• ER is afhankelijk van de stof en wordt oa. bepaald door de
sterkte van de eiwitbinding
– ER > 0.7 : hoog, groot first pass effect (vb. propanolol,
fentanyl)
– ER >0.3 en < 0.7 : intermediair
– ER > 0.3 : laag
• Voor stoffen met hoge ER is de leverklaring sterk afhankelijk
van de leverbloedflow; indien de ER laag is, is de klaring vooral
afhankelijk van de efficiëntie van de enzymatische processen
• ClH = QH . ERH
Renale clearance
• Glomerulaire filtratie + tubulaire secretie – tubulaire reabsorptie
• Glomerulaire filtratie:
– passief proces: 120 ml/min
– Niet proteïne-gebonden fractie
– Concentratie in ultrafiltraat = concentratie niet-gebonden
fractie in plasma
• Tubulaire secretie:
– Carrier gebonden, proximale tubulus (glucuronide,
histamine, thiazide diuretica, penicilline, neostigmine..)
• Tubulaire reabsorptie:
– Passieve diffusie volgens concentratiegradiënt
– Niet geïoniseerde fractie: pH afhankelijk
Kwantitatieve farmacokinetiek
• Mathematische modellen die concentratieveranderingen in de
tijd beschrijven
I(t)
V2
Rapid
Peripheral
comparment
k12
k21
k13
V1
Central
compartment
k1e k10
Effect site VE
keo
k31
V3
Slow
Peripheral
compartment
Eén compartiment open systeem
• dC/dt = - k.Cn
– dC/dt = snelheid waarmee concentratie (C) verandert
– k = snelheidsconstante
– n = 0 (zero order kinetics) of = 1 (first order kinetics)
Zero-order kinetics: dC/dt = - k.Cn
• n = 0 : snelheid van concentratie-verandering onafhankelijk
van C en per tijdseenheid verdwijnt een gelijke hoeveelheid:
Ct = Co - k.t
– K geeft aan hoeveel stof er verdwijnt per tijdseenheid
• Bij verzadigbare (enzymatische) processen
• Michaëlis-Menten:
V = Vmax.C / Km + C
Km = constante van Michaëlis-Menten: de concentratie
substraat waarbij de reactie veloopt aan de helft van de
maximale snelheid
First-order kinetics: dC/dt = - k.Cn
• n = 1 first-order kinetics: snelheid van concentratieverandering wel afhankelijk van C en per tijdseenheid verdwijnt
een gelijke proportie:
Ct = Co . e-kt
e = basis natuurlijke logaritme = 2.718
k = eerste orde eliminatieconstante die aangeeft met welke
proportie concentratie daalt per tijdseenheid
lnCt = lnCo – kt
logCt = logCo – kt/2.303
First-order kinetics
C=
C0
.
lnC = lnC0 - kt
e-kt
C
lnC
time
time
Distributievolume
VD = D/C
lnC
VD = D/C0
time
CSS
C
VDss = D/Css
time
C
AUC
AUC0 - oo = D/ke.VD
VD = D/AUC0 - oo . ke
time
Half-waarde tijd: T1/2
•
•
•
•
•
•
•
•
ln Ct = ln C0 - ke t
t = ln(Ct / C0) / - ke
voor Ct / C0 = 0.5 wordt dit t1/2 = 0.693/ ke
ke kan berekend worden uit regressie-analyse van de plasmaconcentratieverandering, t1/2 kan ook grafisch bepaald worden
Maat voor de verblijfduur van een stof in het organisme (of in het
beschouwde distributievolume)
Enkele dosis is voor 90% verdwenen na 5 half-lifes
5 half-lifes nodig om bij constant infuus 90%van de steady state
concentratie te bereiken, 7 half-lifes voor 99%
Geen maat voor werkingsduur van een stof !!!(deze wordt
bepaald door de tijd dat een werkzame conc. t.h.v. de effect site
aanwezig is)
Context-sensive half-life
Clearance
• De clearance van een stof is de fractie van het distributievolume dat per tijdseenheid volledig van de stof wordt
gezuiverd
Cl = VD . ke
• Vermits VD = D / AUC0- oo . ke is Cl = D / AUC0-oo
• En vermits t1/2 = 0.693 / ke
is Cl = VD . 0.693 / t1/2
en t1/2 = VD . 0.693 / Cl
• Half-life is dus afhankelijk van clearance en distributievolume
• Css = k’/ke.Vss = k’/Cl en Vss = k’/keCss (k’ = infuussnelheid)
Twee compartiment open systeem
C = A.e-at + B.e-bt
a en b hybriede snelheidsconstanten
(helling . 2.303)
Twee compartiment open systeem
C = A.e-at + B.e-bt
• t1/2a = 0.693/a half-life redistributiefase
• t1/2b = 0.693/b half-life eliminatiefase
• Verdwijnen uit centrale compartiment: Cl = V1 . k10 + V1 . k12
• Clearance enkel uit centrale compartiment van zodra
redistributiefase klaar is: Cl = V1 . k10
• Plasmaconcentratie na constant-rate infuus:
C = k’01/V1.k10 (1 + (b-k10)/(a-b) . e-at + (k10-a)/(a-b) . e-bt)
• Plasmaconcentratie steady state: Css = k’01/V1.k10
Drie compartiment open systeem
C = .e-t + A.e-at + B.e-bt
Praktische toepassingen
• Berekenen van plasma en effect-site concentraties
bij toediening van gekende hoeveelheid stof met
gekende farmacokinetische populatie-parameters
• Berekenen van ideale toepassingsschemas om
beoogde concentraties te verkrijgen en behouden
• Sturen van infuuspompen aan de hand van
populatiekinetiek (Target Controlled Infusion)
• Closed-loop feedback systemen ontwikkelen indien
farmacodynamisch effect kan gemeten worden en
enkelvoudig voorgesteld
remifentanil 0.5 µg/kg
alfentanil 20 µg/kg
fentanyl 2 µg/kg
alfentanil 3 µg/kg/min
remifentanil 0.5 µg/kg/min
Infuusstrategieën
• constant speed: steady state concentration
after 4 - 5 half-lifes
• bolus + progressively decreasing infusion
rate: pseudo-plateau
• Bolus-Elimination-Transfer: bolus to fill up
Vc, followed by exponentially decreasing
infusion rate
• computer controlled infusion
TCI
sufentanil TCI
remifentanil TCI
Limitations of TCI
• How ACCURATE ???: do the target concentrations
correspond to reality ?
– Pk set is determined in a limited number of
patients. In how far does the PK parameter set
correspond to reality ?
– Is the pharmacokinetic model used applicable to
the individual patient: does the patient correspond
to the population sample used to determine the
PK data ?
Is it absolutely necessary that the
prediction is accurate ?
• Titration to effect remains necessary
• “swings” in concentration will be less important than
with manual systems
• Modifications in the desired concentration will at
least result in proportional changes in real
concentration and in effect
Investigating the validity of the
model
• median prediction error (MDPE): median of the
procentual difference, positive or negative, thus the
bias of the system
• median absolute prediction error (MDAPE): median of
the procentual difference between the measured and
the predicted concentration in absolute value (< 30%)
• divergence: the slope of the linear regression analysis
of the evolution in time of the MDAPE
• wobble: median of the variability in individual patients
performance error
predicted propofol conc.
% Gepts
100
0
Kirkpatrick
Kirkpatrick
100
0
Shafer
Shafer
100
0
-100
measured concentration
time
Gepts
Vuyck et al. Anesth. Analg. 1995;81:1275-82
Accurate performance of TCI
Performance in individual patients
•
•
•
•
•
Age: children and elderly persons have different PK
Weight and body composition: importance depends on the drug
Disease and hydratation influence PK
Adapt target to the situation or
Kinetic libraries: PK-set according to circumstances
– Feed cofactors to the computer: age, weight, height, sex,
renal disease…
– Computer determines suitable kinetic parameter set
– E.g. PAEDfusor for propofol: age and weight
Kinetic libraries