Aflibercept (Zaltrap®), een nieuwe angiogenese

THE CHANGING LANDSCAPE OF MCRC. EXPLORING
NEW TREATMENTS – SATELLIETSYMPOSIUM DAT DOOR DE
FIRMA SANOFI WERD GEHOUDEN TIJDENS DE BELGIAN WEEK
OF GASTROENTEROLOGY, ANTWERPEN, 1 MAART 2013
Aflibercept (Zaltrap®),
een nieuwe angiogeneseremmer met bewezen
werkzaamheid
FARMA
FORUM
Jaarlijks worden in ons land 8.175 nieuwe gevallen van colorectale kanker gediagnosticeerd en sterven
bijna 3.000 mensen aan deze kanker. Het is dan ook een groot probleem voor de volksgezondheid.
Een vroege diagnose is dus nodig maar ook de behandeling moet beter.
Aflibercept, een angiogeneseremmer, is een fusieproteïne die VEGF-A, VEGF-B en PIGF blokkeert. Na
falen van een eerstelijnsbehandeling met FOLFOX (met of zonder bevacizumab) voor een gemetastaseerde colorectale kanker heeft de combinatie van aflibercept met FOLFIRI een significant gunstig
effect op de overleving. Verdere analyse van vooraf gespecificeerde subgroepen toonde aan dat aflibercept globaal de totale overleving en de progressievrije overleving verbetert en dit ongeacht of ze al dan
niet voorbehandeled werden met bevacizumab. Uitleg door prof. Marc Peeters (UZ Antwerpen).
“Door de multidisciplinaire aanpak en de introductie van nieuwe
systemische therapie zoals de angiogeneseremmers wordt gevorderde colorectale kanker meer en meer een chronische aandoening. De globale overleving bedraagt nu bijna 30 maanden (1),
stelt prof. Marc Peeters vast. Een multidisciplinaire behandeling
op maat is hierbij uitermate belangrijk.” Angiogenese speelt een
rol bij de pathogenese van tal van aandoeningen en is noodzakelijk voor de verdere ontwikkeling van tumoren zodra ze een
volume bereiken van 1-2mm³ (2). De tumor maakt angiogene
factoren aan die zich binden aan de receptoren op bloedvaten
(met name VEGF-R1 & R2). Via multipele wegen leidt dit tot de
vorming van nieuwe bloedvaten. Blokkade van die receptoren
is dan ook een logische stap. “Maar er bestaan meerdere mechanismen waardoor de tumor aan de behandeling kan ontsnappen of
er resistent tegen kan worden (3). Dat kan in sommige patiënten
leiden tot een reboundeffect als de remming van de VEGF-cascade
wordt opgeheven (4)”, onderstreept prof. Peeters.
ONC258N
Angiogeneseremmers
Bevacizumab is de eerste angiogeneseremmer waarvan het
nut bij gemetastaseerde colorectale kanker werd aangetoond
(5). De combinatie bevacizumab-IFL resulteerde in een mediane overleving van 20,3 maanden (tegen 15,6 met chemotherapie alleen; p < 0,001). De mediane duur van de respons
bedroeg 10,4 maanden (tegen 7,1 maanden; p = 0,001). Inhibitie van de (neo)-angiogenese met bevacizumab heeft echter
ook bijwerkingen zoals arteriële hypertensie (6), trombotische complicaties, proteïnurie,… (5). In de meeste patiënten
kunnen mits de nodige aandacht deze nevenwerkingen onder controle worden gebracht en de behandeling voortgezet
worden. Retrospectief werd ook in de dagelijkse praktijk een
betere PFS waargenomen: 10,9 maanden in BRiTE (7), 11,6
maanden in BEAT (8). “In die studies werd echter ook aangetoond dat de tumor vroeg of laat aan de behandeling zal ontsnappen. De vraag rijst dan wat we moeten doen na progressie. Je kan
de chemotherapie veranderen en de biological voortzetten of je
kan ook de biological veranderen. Het is dan van belang dat de
nieuwe biological een totaal andere werking of een bredere werking heeft op de pathway, bijvoorbeeld aflibercept (9).”
Aflibercept, ook VEGF Trap genoemd, heeft een ander werkingsmechanisme. Aflibercept is een oplosbaar fusie-eiwit dat
bestaat uit fragmenten van het extracellulaire domein van de
type 1- en type 2-VEGF-receptoren (VEGF-R1 en VEGF-R2)
en een humaan IgG1-Fc-fragment (10). Aflibercept ‘strikt’ dan
ook niet alleen de verschillende isovormen van de vasculaire
endotheliale groeifactor A (VEGF-A), maar ook VEGF-B en de
placentaire groeifactor (PGF). Dat zijn angiogene groeifactoren die ook een rol blijken te spelen bij de angiogenese in de
tumor en de ontsteking. Aflibercept bindt zich dus aan VEGFA, VEGF-B en PIGF en dat met een hogere affiniteit dan de
natuurlijke receptoren (11).
De lessen van VELOUR
Gezien de goede resultaten in preklinische studies (12) was
het logisch aflibercept te evalueren als therapie bij gemetastaseerde colorectale kanker. In de VELOUR-studie (13) werd
een standaardchemotherapie, FOLFIRI, vergeleken met de
combinatie FOLFIRI plus aflibercept i.v. 4mg/kg bij patiënten
met een gemetastaseerde colorectale kanker die progressief
Waarschijnlijkheid van overleving (%)
Figuur 1: Angiogenese bij colorectale kanker - VELOUR-studie. Mediane follow-up
van 22,28 maanden.
1,0
0,9
0,8
Placebo: mediane overleving: 12,06 maanden
Aflibercept: mediane overleving: 13,50 maanden
Aflibercept/FOLFIRI
0,7
0,6
HR = 0,817 (95% BI: 0,713-0,937)
p = 0,0032
∆ = 1,4 maanden
0,5
∆ = 2,6 maanden
0,4
∆ = 4,4 maanden
Placebo/FOLFIRI
0,3
0,2
0,1
0,0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
Duur (maanden)
Figuur 2: Graad 3/4-hypertensie bij behandeling met een VEGF-antagonist.
Indication
% patients control arm
% patients experimental arm
1.5
19.3
VELOUR
Hypertension incidence in the Zaltrap-arm
All grades: 41.4% - Grade 3/4: 19.3% (safety population)
35%
Wat te onthouden?
30%
25%
20%
1st occurrence
Worst grade occurrence
15%
10%
5%
0%
1st occurrence
Worst grade occurrence
(ongeveer 30%). Aflibercept is de
eerste angiogeneseremmer, waarmee gunstige effecten werden verkregen na progressie onder bevacizumab (13). Bij subgroepanalyse
werd aangetoond dat aflibercept
een gunstig effect had bij de patiënten die ervoor geen bevacizumab
hadden gekregen (n = 853; HR =
0,788) en dat er ook een tendens
was bij de patiënten bij wie de kanker was verergerd tijdens een eerstelijnstherapie met bevacizumab
(n = 373; HR = 0,862).
Dat werd ook bevestigd in de TML
18147-studie: bij geselecteerde patiënten verbeterde de overleving bij
verdere toediening van bevacizumab na progressie (11,2 maanden
tegen 9,8 maanden; HR = 0,81)
(14). Bevacizumab werd voortgezet als de eerstelijnstherapie goed
werd verdragen.
C1
30%
22.10%
C2
C3
C4
C5
26.90%
26.50%
13.80%
13%
7.10%
8.70%
4.30%
5.90%
C6
3.20%
5.50%
was na een eerstelijnschemotherapie met oxaliplatine, al dan
niet in combinatie met bevacizumab. Er werd een significant
verschil waargenomen in de totale overleving, het primaire
eindpunt van de studie: 13,5 maanden (vs. 12,06 maanden;
HR = 0,817; p = 0,0032). Een interessante vaststelling is ook
dat het verschil in overleving met de combinatie FOLFIRIaflibercept mettertijd nog toenam tot 4,4 maanden na een
mediane follow-up van 22,28 maanden (Figuur 1).
In de pivotale VELOUR-studie werd ook een significant verschil waargenomen in progressievrije overleving (6,9 maanden vs. 4,67 maanden; HR = 0,758; p = 0,00007) en in het
percentage objectieve respons (19,8% tegen 11,1%; p =
0,0001). “Op basis van deze resultaten is het duidelijk dat deze
combinatiebehandeling een nieuwe optie is in tweede lijn”, merkt
Marc Peeters op. Ook werd vastgesteld dat de frequentie van
arteriële hypertensie en van proteïnurie mettertijd gestaag
verminderde (Figuur 2).
Eén van de sterke punten van de VELOUR-studie is dat er
werd voorzien in een analyse van de subgroep van patiënten die bevacizumab als eerstelijnstherapie hadden gekregen
In de VELOUR-studie werd aangetoond dat aflibercept doeltreffend is
als tweedelijnstherapie bij gemetastaseerde colorectale kanker, ook als
de patiënten al een behandeling met
bevacizumab hebben gekregen. Aflibercept verbetert de totale overleving (de overleving na 2 jaar bedroeg
28%) en het responspercentage.
Referenties
1. Kopetz S, Chang GJ, Overman MJ, et al. Improved survival in metastatic colorectal cancer
is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy. J Clin Oncol
2009;27(22):3677-83.
2. Herbst RS. Therapeutic options to target angiogenesis in human malignancies. Expert Opin
Emerg Drugs 2006;11(4):635-50.
3. Bottsford-Miller JN, Coleman RL, Sood AK. Resistance and escape from antiangiogenesis
therapy: clinical implications and future strategies. J Clin Oncol 2012;30(32):4026-34.
4. Mancuso MR, Davis R, Norberg SM, et al. Rapid vascular regrowth in tumors after reversal of
VEGF inhibition. J Clin Invest 2006;116(10):2610-21.
5. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and
leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2335-42.
6. Mourad JJ, des Guetz G, Debbabi H, Levy BI. Blood pressure rise following angiogenesis
inhibition by bevacizumab. A crucial role for microcirculation. Ann Oncol 2008;19(5):927-34.
7. Grothey A, Sugrue MM, Purdie DM, et al. Bevacizumab beyond first progression is associated
with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: results from a large observational
cohort study (BRiTE). J Clin Oncol 2008;26(33):5326-34.
8. Van Cutsem E, Rivera F, Berry S, et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab with
FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT
study. Ann Oncol 2009;20(11):1842-7.
9. Fischer C, Mazzone M, Jonckx B, Carmeliet P. FLT1 and its ligands VEGFB and PlGF: drug
targets for anti-angiogenic therapy? Nat Rev Cancer 2008;8(12):942-56.
10. Holash J, Davis S, Papadopoulos N, et al. VEGF-Trap: a VEGF blocker with potent antitumor
effects. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99(17):11393-8.
11. Tew WP, Gordon M, Murren J, et al. Phase 1 study of aflibercept administered subcutaneously
to patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2010;16(1):358-66.
12. Lejeune P, Chiron M, Le Moigne R, Vrignaud P, Bissery M-C. Combination of the antiangiogenic agent
aflibercept (VEGF Trap) with docetaxel or gemcitabine results in greater antitumor activity in tumor bearing
mice. Proceedings of the 99th AACR Annual Meeting; April 12-16, 2008; San Diego. Abstract 1107.
13. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of Aflibercept to Fluorouracil, Leucovorin, and
Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in PatientsWith Metastatic Colorectal
Cancer Previously TreatedWith an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol 2012;30(28):3499-506.
14. Arnold D, André T, Bennonuna J, et al. Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued
beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated
with BEV plus CT: Results of a randomized phase III intergroup study (TML study).
J Clin Oncol. 2012;30(15S): Abstract CRA3503.