Hemolytische anemie - Hematologieklapper

!! Mail het bewerkte bestand terug naar Diane Lippe ([email protected]). !!
Hemolytische anemie
Versie: 23-07-09
I. Auto-immuun hemolytische anemie
AIHA zijn zeldzame aandoeningen (nieuwe gevallen 1-3/100.000/jr); in ca 30%
betreft het primaire/idiopathische gevallen, veelal met (sub)acute presentatie.
Differentiaal diagnose
Idiopathische AIHA
Secundaire AIHA, geassocieerd met:

Lymfoproliferatieve aandoeningen (of andere maligniteiten)

Cladribine of fludarabine gebruik bij lymfoproliferatieve aandoeningen

Systeemziekten/andere auto-immuunziekten (SLE, ITP)

Infecties (HIV, mycoplasma, EBV etc.)

Medicamenten (fludarabine, penicilline, diclofenac, cefalosporinen, e.a.)

Allogene stamceltransplantatie
Diagnostiek algemeen

Volledig bloedbeeld (reticulocyten, rood bloedbeeld in uitstrijk;
schistocyten)

Vrij Hb in plasma (kleur plasma)

Bilirubine, LDH

Evt. haptoglobine

Directe Antiglobuline (Coombs) test

Ferritine
Diagnostiek specifiek

Directe Coombstest (IgG, C, evt IgA, titer)

Erytrocyten uittyperen

Specificiteit van de antistoffen bepalen (eluaat/panel)

Koude agglutininen, bifasische hemolysinen

Kwantificering immunoglobulines, paraproteïne

Complementprofiel, immuuncomplexen (op indicatie)

Reumaserologie, ANF, evt. anti-dsDNA

Serologie bacteriële en virale infecties

Lupus anticoagulant, anti-cardiolipide antistoffen

Cytologie/immunofenotypering bloed en beenmerg; beenmerg histologie
(op indicatie)

Aanvullend onderzoek naar onderliggende lymfoproliferatieve aandoening
of maligniteit (op indicatie)
Behandeling algemeen
In acute fase

Bedrust

Warmte (bij koude-antistoffen)

Zuurstof

Indien er nog geen stabiele anemie (compensatoire reticulocyten respons)
is, frequente Hb controle (soms à 4 uur)

LMWH profylaxe, overweeg therapeutische dosis bij LA/anticardiolipide
antistoffen
Bloedtransfusie

Er is er geen algemene transfusietrigger. De enige transfusie-indicatie is
cardiale/cerebrale hypoxie, deze is bepaald door leeftijd en (latente)
coronairziekte van de patiënt. Een Hb < 3 mmol/l is meestal de absolute
transfusiegrens. Bij Hb boven 3 mmol/l, bij ontbreken symptomatische
hypoxie, kan de therapierespons worden afgewacht

Donorerytrocyten bij warme AIHA overleven (tenzij de auto-antistoffen
een unieke antigeenspecificiteit hebben, hetgeen in < 30% het geval is)
even kort als autologe erytrocyten. Bij de koude AIHA overleven
donorerytrocyten korter dan de autologe erytrocyten; deze worden
namelijk door C3d beschermd.

Dosering van erytrocytentransfusies: nooit meer dan één eenheid tegelijk.
Toedieningssnelheid: langzaam, circa 1 ml/kg/uur. Er wordt gestreefd naar
behandeling van symptomen en transfusies verergeren vrijwel altijd de
gevolgen van hemolyse: nierschade, DIS, ijzerstapeling. Alhoewel een
adequate kruisproef vaak niet verricht kan worden, zijn acute
hemolytische transfusiereacties zeldzaam.

Bij ernstige hemolyse ruim vocht geven en alkaliniseren tot urine pH > 7
als bij een hemolytische transfusiereactie, evt. geforceerde diurese.

Productkeuze: Rh-K compatibel, bij voorkeur ook Jka compatibel; denk
aan bestralen bij fludarabine, cladribine etc.

Toediening: bij koude AIHA bloed via verwarmingssysteem.
Behandeling specifiek
A. 'Warme' AIHA (IgG, zeer zelden alleen IgA) ~70%
Prednisolon: start met 1 mg/kg/dag p.o. gedurende tenminste 3 weken. 90%
van de patiënten respondeert binnen 2 weken, 50% al na ± 7 dagen. Bij ernstige
acute hemolyse wordt 100 mg prednisolon i.v. à 6 uur geadviseerd tot
stabilisatie van het Hb bereikt is. Bij het bereiken van een (sub)normaal Hb
wordt de prednison met 10-15 mg/week uitgeslopen naar 30 mg/dag.
Daarna reductie tot 15 mg met 5 mg/week en verder uitsluipen door met 2.5
mg/week te verlagen, regelmatig controleren of hemolyse ontstaat/verergert en
uitsluipen vertragen. Slechts < 20-30% van de patiënten bereikt een CR (geen
hemolyse, negatieve DAT, zonder therapie).
Indicatie splenectomie
1. Non-responders na 3 weken prednison bij idiopathische WAIHA
2. Patiënten met een recidief bij meer dan 30 mg prednison/dag
3. Patiënten die na 4-6 maanden nog een onderhoudsdosis prednison tussen
10 en 30 mg nodig hebben.
Splenectomie resulteert bij ± 50-60% van de patiënten in een complete
remissie, met name bij idiopathische WAIHA (>70%), waarbij alleen of
voornamelijk IgG-auto-antistoffen, zonder sterke complement activatie,
aanwezig zijn. Secundaire WAIHA heeft een geringer CR (< 50%).
Bij een recidief AIHA na splenectomie of bij een (relatieve) contra-indicatie voor
splenectomie (sec WAIHA)
1. Prednison: hervatten (in geval van recidief na splenectomie), evt. 6 cycli
Dexamethason 40 mg gedurende 4 dagen, elke 4 weken
2. Rituximab (anti-CD20): 375 mg/m2 wekelijks, 2-4 x, het effect houdt
meestal 6-12 maanden aan
3. Azathioprine: initiële dosering 2 - 2.5 mg/kg/dag geeft een verbetering bij
30 - 80%. Na instellen de dosering verlagen (1 - 2 mg/kg/dag) op geleide
van het aantal leukocyten (streefwaarde 3 - 4 x 109/l). Tenminste 12
weken toedienen.
Indicaties:
o
Secundaire AIHA bv bij SLE, post-allo-stamceltransplantatie
o
Afhankelijkheid van te hoge (onderhoud) dosis prednison (>10 mg)
na 4-6 maanden
Voor patiënten, resistent voor bovengenoemde therapie zijn er in willekeurige
volgorde en afhankelijk van de ernst van de hemolyse de volgende suggesties:

Danazol: 400 - 600 mg/dag gedurende tenminste 3 weken, bij respons
dosis verlagen

Cyclofosfamide: 50 - 150 mg dd, op geleide leukocytengetal (2 - 4 x
109/l), evt maandelijks als bij CVP

Mycofenolaat Mofetil: 1 - 2 g/dag, proeftherapie tenminste 14 dagen

Plasmaferese: 30-40 ml/kg 1-6 x herhalen (alternerende dagen) wordt
door ASFA beschouwd als categorie III (last resort zonder bewijs) bij acute
bedreigende therapie-resistente hemolyce.

Cyclosporine: Starten met 5 mg/kg verdeeld over 2 doses (spiegel 150 –
250 μg/l.), bij respons dalen naar 3 mg/kg.

Alemtuzumab: 10 mg/dd gedurende 10 dagen of het CLL schema. In
kleine serie < 30% CR bij diverse immuuncytopeniën. Met name bij CLL te
overwegen.

Methotrexaat (10-15 mg/m /wk/x 6) en ATG (paard 15 mg/kg gedurende
5 dagen).
Intraveneus immuunglobuline (IVIG)
Dosering: 2 g/kg, verdeeld over 2 tot 5 dagen
De therapie respons op intraveneus immuunglobuline, IVIG 4 g/kg totaal,
verdeeld over 4 - 5 dagen is ± 40%, het interval tot respons is 1 - 2 weken, het
effect is tijdelijk, circa 3 weken (getallen gebaseerd op enkele grotere case
series). Alleen geïndiceerd als ondersteunende therapie bv,

Babies en kinderen met contra-indicatie voor prednison en splenectomie

Acute levensbedreigende en therapie resistente AIHA (mn bij
hyperhemolyse)

Na stamceltransplantatie; bij HIV-AIHA als 1ste lijn
B. 'Koude' AIHA (IgM) ~15%
De chronische anemie is meestal mild, maar moeilijk behandelbaar.
Conservatieve maatregelen zijn gericht op een Hb > 5.5 mmol/l:

Warmte (infusie en transfusie vloeistoffen verwarmen)

Foliumzuursubstitutie

Eventueel ijzer bij hemoglobinurie (is meestal voldoende)
Bij chronische koude hemolytische anemie al of niet met een paraproteïne is
eerste keus rituximab (375 mg/m2/wk, 2 - 4 x), eventueel als onderhoudsdosis
(cyclus om de 4 - 8 weken); > 50% komt in (tijdelijke) CR of PR.
Bij chronische koude hemolytische anemie met onderliggende CD20+
lymfoproliferatieve aandoening: rituximab (375 mg/m2/wk x 4), gecombineerd
met Chloorambucil, CVP of fludarabine.
Bij ernstig persisterende hemolyse kan 500 mg cyclofosfamide i.v. en 500 - 1000
mg methylprednisolon i.v. op dag 1, 2 en 4 overwogen worden.
De acute post-infectieuze koude hemolytische anemie is meestal monofasisch en
behoeft uitsluitend ondersteunende therapie, bestaande uit transfusie, rehydratie
en alkaliniseren. Bij ernstige vormen 500 - 1000 mg methylprednisolon i.v., evt.
2x herhalen.
Zeldzame vormen
Zeldzame combinaties van auto-antistoffen: In de serie van 2.400 Nederlandse
patiënten met AIHA werden de volgende incidenties beschreven: Complete
warme hemolysinen (< 0.2%), al of niet in combinatie met incomplete warmte
hemolysinen (3%); bifasische hemolysinen (2.5%) en combinaties van warme én
koude antistoffen (0.5%). Deze zeldzame (combinaties van) auto-antistoffen
veroorzaken in het algemeen ernstige hemolyse, zijn therapie-resistent en
hebben een hoge mortaliteit.
C. 'Medicament-geassocieerde' AIHA
Vele medicamenten (oa.cefalosporines, penicilline, diclofenac) kunnen
medicament-afhankelijke antistoffen induceren, meestal ontstaat een positieve
DAT (Coombstest) zonder erytrocyten afbraak, echter via verschillende
mechanismen kan zowel milde extravasculaire als foudryante intravasculaire
hemolyse optreden. Behandeling bestaat uit staken medicament en
ondersteunende therapie met transfusie en hydratie. Sommige medicamenten
induceren auto-antistoffen. Patiënten met CLL ontwikkelen in 5-20%, soms
letaal, AIHA of Evans syndroom na fludarabine. Behandelen als AIHA (vaak is bij
CLL de Coombstest negatief). Het risico op AIHA met combinatietherapie
(fludarabine, cyclophosphamide en rituximab) zou niet verhoogd zijn en zelfs
pre-existente AIHA zou hiervoor geen contra-indicatie vormen.
II. Corpusculaire defecten

Hereditaire sferocytose

Enzymdeficiënties (G6PD e.a.)

Hemoglobinopathie

Porfyrie

Paroxysmale nocturne hemoglobinurie (PNH)
Aanvullend onderzoek

MCV, reticulocyten, bilirubine, LDH

Osmotische resistentie, spectrine

Erytrocyten-enzymen (G6PD; PK), de moleculaire diagnostiek is
gecentraliseerd in UMCU

Hb elektroforese

Porfyrines

Fosfatidyl-inositol (PI)-verankerde membraaneiwitten (flowcytometrie)

Urine op hemosiderine (PNH)

Ferritine
Behandeling
Er is een Nederlandse werkgroep erfelijke erytrocytaire afwijkingen en een
werkgroep Hb-pathie die richtlijnen voorschrijft.
III. Extracorpusculaire defecten
Mechanisch (bloeduitstrijk!)

Afwijkingen hart/grote vaten/klepprothese

Afwijkingen kleine vaten (HUS, TTP, DIS, vasculitis, hemangioom,
carcinoom, ciclosporine e.a.)

Marshemoglobinurie
Toxisch

Medicamenten (b.v. sulfonamiden)

Kleurstoffen (aniline)
Infectieus (directe Coombstest kan positief zijn)

Hemofagocytair syndroom

Mycoplasma pneumoniae, M. Pfeiffer, CMV, toxoplasma, parvovirus,
malaria e.a.
Eventueel aanvullend onderzoek

Stollingsstatus

Methemoglobine/sulfhemoglobine

Virusserologie, dikke druppel

Ferritine

Cytologie bloed en beenmerg; beenmerghistologie op indicatie
Behandeling
Meestal uitsluitend ondersteunend. Sommige aandoeningen (microangiopathieën, VHS, malaria) vereisen veelal acute en gerichte behandeling van
de hemolyse.