Document
advertisement
Module 2 Pathofysiologie van venoocclusieve ziekte Leerdoelen • De oorzaak van VOD begrijpen • De volgorde van de stappen begrijpen in de pathofysiologie van VOD • Het pathofysiologische eindpunt van VOD herkennen VOD, veno-occlusieve ziekte Vroege complicaties van HSCT: vasculaire endotheliale syndromen • Er wordt verondersteld dat tijdens HSCT, de endotheelcelbekleding van de bloedvaten geactiveerd wordt door: – – – – De voorbereidingsbehandelingen Cytokines aangemaakt door beschadigde weefsels Microbiële producten getransloceerd door mucosale barrières Het transplantatieproces • Intensieve en voortdurende activatie van endotheelcellen leidt tot celbeschadiging • Alloreactiviteit speelt mogelijk een rol in deze beschadiging en activatie – Dit verklaart de hogere incidentie van deze complicaties na allogene transplantatie Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502 Vroege complicaties van HSCT: vasculaire endotheliale syndromen Multi-orgaan disfunctie syndroom DAH ES IPS VOD TAM TAM CLS ES TAM Disfunctie orgaan Endotheliale disfunctie (pathologisch) Endotheliale activatie (fysiologisch) Conditionering Endotheliale fenotype betekent een goed-risico voor de gastheer (belemmering capillaire stroom, fibrine-gerelateerde aggregaten, adhesie van bloedplaatjes en leukocyten, endotheliale apoptose) Pro-coagulante status G-CSF CNI Inflammatoire reactie LPS/infecties Verhoogde permeabiliteit Transplantaat Vasoconstrictie Alloreactiviteit Hematopoëtische stamceltransplantatie CNI, calcineurin inhibitoren; CLS, capillaireleksyndroom; DAH, diffuse alveolaire hemorragie; ES, engraftment syndrome; GCSF, granulocyte-colony stimulating factor; HSCT; hematopoëtische stamceltransplantatie; IPS, idiopathisch pneumoniesyndroom; LPS, lipopolysaccharide; TAM, transplantassociated microangiopathy; VOD, veno-occlusieve ziekte Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502 Veno-occlusieve ziekte • VOD, ook bekend als sinusoïdaal obstructief syndroom, is een potentieel levensbedreigende complicatie van HSCT • Metabolisatie van de chemotherapie die word gegeven als conditionering voorafgaand aan HSCT levert toxische metabolieten op die hepatocyten beschadigen • Deze metabolieten lokken activatie uit, beschadiging en ontsteking van de endotheelcellen die de sinusoïden bekleden – Sinusoïden zijn kleine capillairachtige bloedvaten in de lever • Dit leidt uiteindelijk tot VOD, en wordt gekenmerkt door – Toenemen van trombose en dalen van fibrinolyse – Beschadiging en vernauwing van sinusoïd – Ontsteking Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Histologische coupe van de lever bekeken door een microscoop. Bloedvaten voorgesteld in rood, celkernen in blauw, cytoplasma in roze. Celtoxiciteit als gevolg van chemotherapie beschadigt bekleding van de leversinusoïden Rode bloedcellen Toxische metabolieten Sinusoïdale endotheelcellen Bloedplaatjes Toxische metabolieten ontstaan door de voorbereidingsbehandeling voor HSCT, beschadigen en activeren de sinusoïdale endotheelcellen Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Activatie van de sinusoïdale endotheelcellen kunnen vele pathways uitlokken, en resulteren in ontsteking en vernauwing van de sinusoïden Rode bloedcellen Cytokinen Cytokinen Sinusoïdale endotheelcellen Heparanase Adhesiemol eculen Bloedpla atjes De opstapeling van cellen en resten in de ruimte van Disse, de perisinusoïdale ruimte tussen het endotheel en de hepatocyten, leidt tot vernauwing van de sinusoïden Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 VOD wordt gekenmerkt door toegenomen trombusvorming en verminderde trombusafbraak Rode bloedcellen Cytokinen Fibrin e Heparanase Adhesiemoleculen Weefselfacto r PAI-1 Bloedpla atjes Vernauwing van de sinusoïden, embolisatie van de endotheelcellen en toegenomen trombusvorming leidt tot het eindpunt van VOD, namelijk obstructie van de sinusoïden PAI-1,plasminogen-activator inhibitor-1; TF, tissue factorRichardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136 Pathofysiologie van VOD Endotheelcellen en beschadiging hepatocyten • Activatie en beschadiging door letsel als gevolg van voorbereidingsbehandeling Beschadiging is zowel gericht als gemedieerd door cytokinen zoals: - TNF-α, IL-1b, IL-6 • • Toegenomen expressie van adhesiemoleculen ICAM-1 en VCAM-1 van endotheelceloppervlak Activatie van leukocyten die bijkomende ontstekingscytokinen afgeven Afbraak extracellulaire matrix • • Hypotensie poortader Obstructie veneuze afvoer lever Uitlokken van multipel pathways Ontsteking Cytoskeletale structuur • Sinusoïdale vernauwing VOD ICAM, intracellulaire adhesiemolecule; IL, interleukine; TNF, tumornecrosefactor; VCAM, vascular cell adhesion protein Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136; Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70 Samenvatting van de pathofysiologie van VOD • De conditionering voorafgaand aan HSCT doet de activatie van endotheelcellen toenemen, wat tot beschadiging van SEC en hepatocyten leidt. • De opstapeling van cellen in de ruimte van Disse (de perisinusoïdale ruimte), toegenomen ontsteking en trombusvorming leidt tot vernauwing van de sinusoïden • Dit resulteert in VOD, dat gekenmerkt is door blokkade van de sinusoïden, hypotensie van poortader en verminderde veneuze afvoer lever SEC, sinusoïdale endotheelcel Vragen voor zelfbeoordeling 1. Welk belangrijk orgaan wordt aangetast door VOD? Vragen voor zelfbeoordeling 2. Welk bijproduct van HSCT conditionering veroorzaakt beschadiging van de sinusoïdale endotheelcellen en hepatocyten? Vragen voor zelfbeoordeling 3. Welke van de volgende kenmerken is niet specifiek voor VOD pathofysiologie? a) Toegenomen trombusvorming b) Afgenomen trombusafbraak c) Verwijden van de sinusoïden d) Ontsteking Vragen voor zelfbeoordeling 4. Wat veroorzaakt obstructie van de sinusoïden?
