De presentatie kunt u hier in PDF formaat downloaden

Mesothelioom,
Een sluipmoordenaar
Robert Peric
Longarts-oncoloog
Erasmus MC,
Rotterdam
Asbest
✓ sterk
✓ duurzaam
✓ isolerend
✓ goedkoop
Holiday Inn 1942
Kennis
▪ Oude Grieken
▪ “Koop geen slaven die in asbestmijnen hebben gewerkt”
▪ 1767
▪ Kanker van het borstvlies (Joseph Lieutaud)
▪ 1920’
▪ Eerste publicatie vermoeden van relatie asbest– fibrose
(asbestose)
▪ Term mesothelioom
▪ 1930’
▪ Verdenking relatie asbest - mesothelioom
Abstract
J Lancet. 1960 Nov;80:511­4.
Primary malignant mesothelioma of the pleura.
EISENSTADT HB, WILSON FW.
PMID: 13726186 [PubMed ­ indexed for MEDLINE]
Wat is wat?
▪ Asbestkanker
▪ Longvlieskanker
▪ Borstvlieskanker
▪ Mesothelioom
▪ Maligne pleuraal mesothelioom
Nederland
▪ 1969
▪ Asbest in een bedrijfsbevolking, een onderzoek naar het voorkomen
van asbestlichaampjes en mesotheliomen op een scheepswerf en
machinefabriek
▪ Jan Stumphius
Centraal Bureau voor de Statistiek
Bron:instituut asbestslachtoffers
Bron:instituut asbestslachtoffers
Relatie blootstelling en kans op asbestkanker
Behandeling
JAMA 1919
1943
Alfred Gilman & Louis Goodman
Gustaf Lindskog
NY Times
1946
Chemotherapie (cisplatin / pemetrexed)
▪ Gemiddeld bescheiden verlenging leven
▪ Vermindering / uitstel klachten
Slide 25
Presented By Gerard Zalcman at 2015 ASCO Annual Meeting
KAN DAT NIET BETER?
IMMUNOTHERAPIE
Verkrijgen van dendritische cellen
Kweken van dendritische cellen en
“trainen” tegen tumorcellen
Toedienen van dendritische cellen
Dendritische celtherapie
▪ Weinig bijwerkingen
▪ Nu bijna 30 patiënten behandeld
Percentage levende patiënten
Dendritische celtherapie en
cyclofosfamide laat een hoopvolle
overleving zien
25
Maanden na start behandeling
Cornelissen, submitted
MPM cells express receptor TKs that are targetable by nintedanib
OA22.02: Nintedanib plus Pemetrexed/Cisplatin in
Patients with MPM: Phase II Findings from the PlaceboControlled LUME-Meso Trial – Grosso F, et al
▪ Study objective
▪ To evaluate the efficacy and safety of nintedanib plus pemetrexed/cisplatin
in patients with advanced malignant pleural mesothelioma
Non-PD
Nintedanib 200 mg bid
+ pemetrexed/cisplatin*
Key patient inclusion criteria
• Unresectable malignant
pleural mesothelioma
• Epithelioid and biphasic
histology
• Chemotherapy naïve
• ECOG PS 0–1
(n=87)
Primary endpoint
• PFS (investigator assessment)
*500 mg/m2/75 mg/m2 IV q3w.
Maximum treatment duration: 6 cycles
(n=44)
R
1:1
Nintedanib
maintenance
PD
Stratification
• Histology (epithelioid vs. biphasic)
Non-PD
Placebo 200 mg bid +
pemetrexed/cisplatin*
(n=43)
Placebo
maintenance
PD
Secondary endpoints
• OS, ORR (investigator assessment)
Grosso et al. J Thorac Oncol 2016; 11(suppl): abstr OA22.02
OA22.02: Nintedanib plus Pemetrexed/Cisplatin in
Patients with MPM: Phase II Findings from the PlaceboControlled LUME-Meso Trial – Grosso F, et al
▪ Key results
▪ ORR was 59% vs. 44% with nintedanib vs. placebo
PFS
100
PFS, %
80
Median PFS (95%CI), months
Nintedanib
Placebo
9.4 (6.7, 11.2)
5.7 (5.5, 7.0)
HR (95%CI); p-value
60
0.56 (0.34, 0.91); p=0.017
40
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
0
1
0
26
28
Time from randomisation, months
Patients at risk
44
43
38
38
35
32
27
16
22
9
15
4
12
3
4
2
2
2
2
1
1
1
▪ Conclusion
▪ Addition of nintedanib to pemetrexed/cisplatin in malignant pleural mesothelioma led
to an improvement in PFS with a safety profile consistent with other studies
Grosso et al. J Thorac Oncol 2016; 11(suppl): abstr OA22.02
EF-23 STELLAR Clinical Trial
A Phase II Trial of TTFields in combination with
Pemetrexed and cisplatin or carboplatin
as First-line Treatment
in Malignant Pleural Mesothelioma
Confidential
STELLAR - Study procedures
Baseline
Baseline within 28 days
prior to enrolment
Every
3 weeks:
Every
6 weeks
Radiological
progression
Pemetrexed + Cisplatin/Carboplatin + TTFields
150kHz start on d1/C1
Chemotherapy (maximum of 6 cycles):
• Pemetrexed IV, 500 mg/m2 day 1 together with
• Cisplatin 75 mg/m2 day 1 OR
• carboplatin AUC 5 day 1
• Cycles will be repeated every 21 days for up to 6 cycles in the absence of progression or unacceptable toxicity
TTFields (until radiological progression):
• NovoTTF-100L System for at least 18 hours per day at 150 kHz
Confidential
Within 3 days
of radiological
progression
Every 2
months
TTFields – Applying to patients
System
Overview
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Battery
Battery Rack
Battery Charger
Transducer Arrays
Connection Cable
Battery
NovoTTF-100L Device
Device Bag
Plug-in Power Supply
8
1
2
7
3
6
4
5
Confidential
9
TTFields – Applying to patients
Confidential
TTFields – Applying to patients
Treatment Duration:
•
Treatment with the device will be continuous
•
breaks allowed for personal needs (e.g. showering, array exchange)
•
Use the device for at least 18 hours a day on average
•
An additional treatment break of 2 days will be allowed for every 21-day course of
TTFields
Confidential
Anetumab Ravtansine
▪ Randomized Phase II
▪ Open label
▪ 2:1 Anetumab ravtansine vs vinorelbine
▪ Toxicity; mainly eyes (cornea)
OA13.02: Phase II Trial of Pembrolizumab in Patients
with Malignant Mesothelioma (MM): Interim Analysis –
Kindler HL, et al
▪ Study objective
▪ To characterize pembrolizumab activity in a large, non-selected population of patients
with previously treated malignant mesothelioma
Key patient inclusion criteria
• Histologically confirmed pleural or
peritoneal malignant mesothelioma
• Measurable disease
• ECOG PS 0−1
• Disease progression on/after
pemetrexed/platinum
Pembrolizumab
200 mg IV q3w
PD
• ≤2 prior regimens
(n=35)
Primary endpoints
Secondary endpoints
• Determine the ORR in:
• Toxicity, DCR, OS
– an unselected population
– a PD-L1 positive population
• Determine the optimal threshold for PD-L1 expression
using the 22C3 antibody-based IHC assay
Kindler et al. J Thorac Oncol 2016; 11(suppl): abstr OA13.02
OA13.02: Phase II Trial of Pembrolizumab in Patients
with Malignant Mesothelioma (MM): Interim Analysis –
Kindler HL, et al
▪ Key results
▪ Response rate with pembrolizumab was 21% and DCR was 80%
▪ Median PFS was 6.2 months and median OS 11.9 months (95%CI 6.4,
PFS
NR)
n (%)
Partial response
7 (21)
Stable disease
20 (59)
Disease control rate
Median duration of
response*
27 (80)
1.00
Median PFS 6.2 months
(95%CI 3.1, 8.2)
0.75
PFS
Responses
0.50
0.25
NR
*6 of the 7 responders remain alive and free from progression
0.00
0
3
6
9
12
Time, months
15
18
▪ Conclusion
▪ In previously treated PD-L1 unselected patients with malignant
mesothelioma, pembrolizumab has robust activity
Kindler et al. J Thorac Oncol 2016; 11(suppl): abstr OA13.02
DENIM studie
Internationale gerandomiseerde multicenter klinische studie naar
dendritische cel immunotherapie voor de behandeling van mesothelioom
Doel van de studie:
▪ Aantonen dat de therapie levensverlengend werkt voor patiënten met
mesothelioom na het ondergaan van chemotherapie
▪ Voldoen aan eisen van EMA & FDA om de therapie te registreren en op
de markt te brengen
DENIM studie
▪ Fase II/III klinische studie
▪ Protocol opgesteld na overleg EMA & FDA mbt registratie eisen
▪ Randomisatie van niet-progressieve patiënten na 4 – 6 cycli
chemotherapie
▪ Consortium met 8 partners:
▪
Erasmus MC – prof. Joachim Aerts (coordinator)
▪
CHRU Lille – prof. Arnaud Scherpereel
▪
University Hospital Ancona – prof. Rossana Berardi
▪
UZ Antwerpen – prof. Jan van Meerbeeck
▪
NKI-AVL – prof. Paul Baas
▪
University of Leicester – prof. Dean Fennell
▪
European Cancer Patient Coalition – Kalliopi Kristoforidi
▪
Amphera – Ilona Enninga
Opzet van de studie
▪ Inclusie eerste patient: voorjaar 2017 (einde studie: december 2019)
▪ Nu: productie PheraLys in clean rooms Erasmus MC
▪ Groep 1: MesoPher + BSC (112 patiënten)
▪ Groep 2: BSC (112 patiënten)
Inclusiecriteria:
▪ Niet progressief na 4 – 6 cycli antifolate/cisplatin chemotherapie
▪ Diagnose bevestigd mbv histologie & CT scan
▪ Measurable disease volgens RECIST criteria op CT scan
▪ > 18 jaar
▪ WHO-ECOG status 0 of 1
Uitkomstmaten
▪ Primaire uitkomstmaat: overall survival
▪ Secundaire uitkomstmaten:
- % overleving 6, 12, 18 maanden na randomisatie
- progression free survival
- QoL
- veiligheid & tolerantie, immunogeniciteit
- effect op immuun-gerelateerde cytokines in bloed, tumor antigenen
- overall response rate
Team
▪ Kliniek
▪ Klinische research
▪ Preklinische research
▪ Prof JGJV Aerts
▪ A van Efferen
▪ K Bezemer
▪ Dr Cornelissen
▪ LM Cavazza
▪ F Dammeijer
▪ J van Dijke
▪ A Geel
▪ P de Goeie
▪ H Hakkenberk
▪ M Gerrits
▪ Dr JPJJ Hegmans
▪ Dr M de Jonge
▪ E. Van Helden
▪ Prof RW Hendriks
▪ Dr van der Leest
▪ L van der Hove
▪ M Kaijen
▪ Drs APWM Maat
▪ T Winter
▪ Drs S Lievense
▪ Dr A Odink
▪ L. Noordam
▪ B Koning
▪ M Poncin
▪ Drs Peric
▪ S Sittig
▪ Dr M van der Pol
▪ Drs J Praag
▪ Drs M Rossius
▪ E Stuyts
▪ Dr J von der Thusen
▪ Dr R Valkema
▪ Drs van der Wall