1 | Pagina

Ine Bollen
Farmacologie | 2014 - 2015
Ontdekking, ontwikkeling en evaluatie van nieuwe geneesmiddelen
Waar komen geneesmiddelen vandaan?
 reeds vroeger: farmacologisch actieve stoffen geïsoleerd uit planten, dieren en schimmels
o veel vss voorbeelden
 colchicine, digoxine/digitoxine, morfine, penicilline en ergotamine
 heel recent voorbeeld: paclitaxel dat als cytostaticum gebruikt w
 insuline werd uit eilandjes van Langerhans geïsoleerd → gebruik in behandeling
diabetes mellitus
o vaststelling van geneeskrachtige werking stoffen
 vaak toevallig
 soms door serendipiteit van onderzoeker
 “trial and error”: nieuw gesynthetiseerde moleculen w at random gescreend op potentieel
interessante activiteit in batterij farmacologische tests
 moderne aanpak: drug design
o rationeel ontwerpen GM uitgaande van zeer nauwkeurige kennis structuur vd
receptor/eiwit waarop GM moet aangrijpen
 kleine modificaties van chemische structuur van moleculen met gekende activiteit → bewust
op zoek gaan naar stoffen met verwante structuur met licht andere PK en/of PD
o “me too” geneesmiddelen: horen tot zelfde klasse producten
 gelijkaardige indicaties, werking en bijwerkingen
 bij ontwikkeling: economische belangen spelen vaak veel grotere rol dan aanbieden
therapeutische meerwaarde voor behandeling bepaalde ziekten
Hoe worden GM ontwikkeld?
Veiligheid en werkzaamheid GM moet aangetoond w voor het op markt kan komen → vss stappen
die samen 8 – 12 jaar in beslag nemen en waarvan kostprijs ± 800 miljoen euro is

preklinisch onderzoek: in vitro screening en dierexperimenteel onderzoek (meerdere species)
→ onderzoek naar toxiciteit, veiligheid en farmacokinetiek
o mbt toxiciteit
 acute toxiciteit na eenmalige toediening
 subacute toxiciteit
 chronische toxiciteit na herhaalde toediening
 veel aandacht aan teratogeniciteit, mutageniciteit en carcinogeniciteit
1|Pagina
Ine Bollen


Farmacologie | 2014 - 2015
o belangrijke vraag: mate waarin resultaten preklinisch onderzoek kunnen w
geëxtrapoleerd naar mens
klinische ontwikkeling GM → 3 fasen
o fase I onderzoek: nieuw molecule voor eerst toedienen aan kleine groepen (n = 10 – 100)
gezonde vrijwilligers
 klassiek: dosis-escalatiestudie vertrekkend van zeer lage vermoedelijk veilige dosis →
progressief hogere doses om maximaal getolereerde dosis (MTD) te bepalen
 doel: farmacokinetiek, toxiciteit en verdraagzaamheid onderzoeken
o fase II onderzoek: kleinschalig onderzoek met toediening aan groep pt’en met ziekte
waarvoor GM in ontwikkeling is (target disease)
 doel: vaststellen werkzaamheid en optimale dosering
o fase III onderzoek: studies bij grote groepen pt’en (n = 500 – 3000) waarbij
werkzaamheid GM bevestigd w
 meestal multicentrisch, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek
 indien al GM voor aandoening bestaan: vergelijkend onderzoek met actieve stof
 doel: werkzaamheid en evt. equivalentie of superioriteit nieuwe product aantonen
 obv gegevens uit dit onderzoek kan GM geregistreerd w
 bij registratie staan werkzaamheid, veiligheid en kwaliteit GM centraal
farmacovigilantie (post-marketing surveillance, GM-bewaking, fase IV onderzoek)
o zeldzame en potentieel ernstige bijwerkingen komen vaak pas tot uiting na
commercialisering en dus blootstelling zeer grote groep pt’en aan nieuwe stof
o nood aan blijvende alertheid en registratie van bijwerkingen
 GM met onaanvaardbare risico’s alsnog uit handel nemen
 verzamelen en bestuderen van informatie over bijwerkingen = farmaco-epidemiologie
o spontaan rapporteren van ongewone/nog ongekende bijwerkingen draagt belangrijk bij
tot betere kennis van veiligheid van GM
 artsen, apothekers en tandartsen: aangespoord om “gele fiches” te gebruiken voor
rapporteren
ongewenste
effecten
aan
Nationaal
Centrum
voor
Geneesmiddelenbewaking
Zeer strikte richtlijnen moeten gevolgd w bij uitvoeren klinische studies!
→ richtlijnen + verklaring van Helsinki (deontologisch bindend document voor klinische
onderzoekers) = garantie op kwaliteit van uitvoering en rapportering GM-onderzoek bij mens
Klinisch farmacologisch onderzoek: uiteindelijk bedoeld om arts in staat te stellen rationele
farmacotherapie te bedrijven
→ therapie pas kans op slagen als pt voldoende voorgelicht w door zowel behandelende arts die GM
voorschrijft als apotheker die GM aflevert
2|Pagina
Ine Bollen
Farmacologie | 2014 - 2015
Naamgeving van geneesmiddelen
1. Chemische naam
= gebaseerd op moleculaire structuur vd actieve stof
2. Generische naam of stofnaam (international nonporprietary name, INN)
= internationaal aanvaarde en aanbevolen stofnaam
3. Handelsnaam of specialiteit
= naam waaronder GM geregistreerd is en verkocht w
 vaak verschillend van land tot land
 zelfde actieve stof kan in meerdere vss specialiteiten verkocht w
Voorbeelden
Chemische naam
acetylsalicylzuur
Stofnaam
aspirine
para-aceto-aminofenol
paracetamol
(Engels: acetaminophen)
7-chloor-5-fenyl-1-methyl1,3-dihydro-1,4benzodiazepin-2-on
diazepam
Handelsnaam
Dispril®
Aspro®
Sedergine®
…
Dafalgan®
Perdolan®
…
Valium®
…
3|Pagina
Ine Bollen
Farmacologie | 2014 - 2015
Informeren vd patiënt
Niet iedere pt koopt voorgeschreven GM en gebruikt deze volgens gegeven instructies
 1 – 5% vd gemaakte voorschriften geraakt nooit tot bij apotheker
 medicijnen die wel w afgeleverd: door 50% vd pt’en foutief, onregelmatig (vb. drug-holidays
1x/maand bij 20% vd pt’en) of helemaal niet gebruikt
o doctor compliance: onvoldoende of foutieve instructies gegeven
o patient compliance: gegeven instructies niet begrepen of opgevolgd
 redenen voor gebrekkige therapietrouw
o onvoldoende inzicht over nut behandeling
o verdwijnen klachten
o onwetendheid over bijwerkingen
o gecompliceerde doseringsschema’s
 gevolgen van gebrekkige therapietrouw: variëren van triviaal tot catastrofaal afhankelijk van
aard medicijn en aandoening
o vnl GM met korte t1/2 (vb. fenytoïne) of smal therapeutisch venster (vb. orale
anticoagulantia) zijn weinig ‘vergevingsgezind’ → ineffectief of toxisch bij onregelmatig
gebruik
Therapietrouw verbeteren
 kiezen van eenvoudige behandeling: kortdurend en beperkt aantal innamen
 opbouwen goed arts/apotheker – patiënt relatie
 tijd nemen om nodige informatie te geven in voor de pt verstaanbare taal
o gewenste effecten
 nut/effect GM
 wanneer w werking merkbaar
 hoe lang moet het ingenomen w
o bijwerkingen
 welke bijwerkingen frequent of gevaarlijk
 hoe lang duren bijwerkingen
 wat kan eraan gedaan w
o instructies
 gebruik: dosis en tijdstip inname
 duur GM
 bewaring GM
o waarschuwingen
 interacties
 noodzaak om behandeling volledig af te maken
 invloed op reactie- en rijvermogen
 verkleuring van ontlasting/urine vb. oranje urine met rifampicine, donkere stoelgang
met ijzerpreparaten, fotosensibilisatie met tetracyclines
o afspraken over verdere beleid
 moet pt terugkomen voor controle?
 welke informatie wilt arts bij volgende consultatie?
Vnl bij orale inname van GM w vaak te weinig aandacht besteed aan correct informeren vd pt
 aanbevolen dosis die door producent op bijsluiter w vermeld is gebaseerd op resultaten
gecontroleerde farmacokinetische studies
o GM w nuchter ingenomen met water + pas enkele uren na inname mag gegeten w
o manier van werken om te voorkomen dat biologische beschikbaarheid vh GM beïnvloed
zou w door voeding of drank
 voedsel
o doet niet per se totale hoeveelheid opgenomen GM afnemen
o veroorzaakt wel aanzienlijke vertraging van opname GM
4|Pagina
Ine Bollen
Farmacologie | 2014 - 2015
tijd voor bereiken van maximale plasmaconcentratie w langer (Tmax) → uitstel vd
gewenste effecten
 maximale plasmaconcentratie verlaagt (Cmax) → mogelijk lagere efficaciteit
o kan ook oplosbaarheid GM verminderen tgv verhoging pH
 vnl efficaciteit en veiligheid GM met gecontroleerde vrijstelling (controlled-release
preparaten) zijn heel gevoelig voor pH veranderingen
 aangeraden om nooit met maaltijd in te nemen!
 ook bisfosfonaten: ↓↓ biologische beschikbaarheid door aanwezigheid voedsel
o veel kinetische en dynamische interacties tss GM en (op eerste zicht) onschuldige
voedingswaren of dranken die gevolgen hebben voor GM en patiënt
 melk: ↓ absorptie tetracyclines en sommige quinolones door vorming onoplosbare
chelaten met Ca2+ en Mg2+ uit melk
 fruitsap: pompelmoessap (grapefruit) bevat stof die CYP3A4-iso-enzym inhibeert
 ↓ presystemische afbraak → ↑ biologische beschikbaarheid GM die door CYP3A4
gemetaboliseerd w
 vb. calciumantagonisten van dihydropyridinegroep
 alcohol
 acute inname alcohol met
 metronidazol of tinidazol → disulfiram-effect
 sulfamiden en insuline → hypoglycemiërend effect versterkt
 chronisch gebruik alcohol → enzyminductie
 versnelde klaring van fenytoïne
 specifiek voor rode wijn: ↓ presystemische afbraak ciclosporine door zelfde
mechanisme als pompelmoessap
 thee: ↓ opname ijzer door gelijktijdige inname thee
 gedeeltelijke compensatie mogelijk door toevoeging ascorbinezuur (citroen)
 vezelrijke voeding: ↓ absorptie GM door adsorptie
 vb. digoxine, HMG-CoA reductase inhibitoren (statines) en thyroxine
 tyraminerijke voeding (oude kazen, sommige wijnen en bieren): MAO-inhibitoren
kunnen in combinatie met tyramine-rijke voeding hypertensief effect hebben
meeste GM: aanbevolen om ze nuchter in te nemen met water BEHALVE
o vetoplosbare GM: om geabsorbeerd te kunnen w moet GM in opgeloste vorm aanwezig
zijn in darm
 oplosbaarheid vetoplosbare GM neemt aanzienlijk toe door langere aanwezigheid in
maag wanneer ze w ingenomen w met (vetrijke) maaltijd
 vb. ciclosporine en azoolderivaten (ketoconazol, itraconazol, ornidazol, tinidazol)
→ biologische beschikbaarheid GM erg afhankelijk van fysiochemische eigenschappen
o biguaniden: bevorderen werking van insuline
 itt glucoseverlagende sulfamiden die 30 minuten voor maaltijd moeten genomen w
omdat ze endogene vrijstelling van insuline stimuleren
 biguaniden (metmorfine, Glucophage®): bij voorkeur innemen met maaltijd opdat
piekplasmaspiegel samenvalt met postprandiale hyperglycemie en hyperinsulinemie


5|Pagina
Ine Bollen
Farmacologie | 2014 - 2015
Medisch voorschrift
Onderscheid maken tss
 vereisten voor aflevering: wat moet erop staan opdat pt GM krijgt?
 vereisten voor vergoeding door RIZIV
Wie is in België gerechtigd om voorschriften op te stellen?
 geneesheren die in Be gevestigd zijn en alle voorwaarden vervuld hebben om geneeskunde
te mogen uitoefenen
o ook EU-onderdanen uit andere Lidstaten dan België met EU- diploma en die in België gevestigd zijn
en zich naar alle wettelijke bepalingen terzake schikken



dierenartsen: uitsluitend om diergeneeskunde uit te oefenen
tandartsen: uitsluitend om GM voor te schrijven die betrekking hebben op beroep (vb. geen
antihypertensiva maar wel AB bij lokaal abces, …)
vroedvrouwen: in relatie tot hun bevoegdheid
Wettekst: "elk voorschrift wordt door de geneesheer ondertekend en gedagtekend; het vermeldt zo
uitvoerig mogelijk de gebruikswijze van het geneesmiddel"
Medisch voorschrift bevat
 naam en adres vd voorschrijver (apotheker moet u kunnen bereiken) + erkenningsnummer
bij RIZIV
 naam en voornaam pt
o indien nodig: aanduiding dat GM bestemd is voor kind/baby
 geneesmiddelen
o posologie vh GM
o naam of algemene benaming
o toedieningsvorm, sterkte, aantal gebruikseenheden/verpakking of therapieduur in weken
en/of dagen
 handtekening van voorschrijver
 datum
 moet niet eigenhandig geschreven zijn! → mag getypt zijn of met computer gedrukt
CAVE





duidelijk leesbaar schrijven (medicolegaal)
volledig voorschrift
blanco ruimte doorschrappen → pt kan zelf niks meer bijschrijven
arts is verantwoordelijk om te voorkomen dat voorschriften/stempel misbruikt kunnen w
o Orde verwittigen igv verlies/diefstal stempel of voorschriften
GM-voorschriften die bestemd zijn om in andere lidstaat EU te w gebruikt: stofnaam!
Voor terugbetaalbare GM is noodzakelijk
 persoonlijk standaardformulier
o naam van voorschrijver
o ordenummer en specialisatiecode (erkenningsnummer bij RIZIV)
o barcode
 naam en voornaam pt
 datum waarop voorschrift werd opgemaakt
 originele handtekening van voorschrijver
 stempel in daartoe bestemde vak (naam en adres)
 eventueel uitvoeringsdatum vh voorschrift (bij uitgestelde voorschriften)
Hoe lang is GM-voorschrift geldig?
 geldigheidsduur vh voorschrift verstrijkt op einde vd 3 e kalendermaand die volgt op datum
waarop voorschrift werd opgemaakt
6|Pagina
Ine Bollen

arts
kan
latere
standaardformulier
Farmacologie | 2014 - 2015
uitvoeringsdatum
vermelden
op
voorschrift:
rechtsonder
op
Welke verpakkingsgrootte schrijf je voor?
 opstarten nieuwe onderhoudsbehandeling
o altijd starten met kleine verpakking om effect en tolerantie te evalueren
o nadien: voor onderhoudsbehandeling grote verpakking voorschrijven
 vb. hartfalen, hypertensie, … 2 – 3 maanden
 voor orale contraceptiva: verpakkingen voor 1 jaar mogelijk
 van elke terugbetaalbare specialiteit mag maar 1 verpakking voorgeschreven w per
voorschrift
o uitzondering: GM met multiplicatorcode (“M”) in staatsblad gepubliceerd vb.
insulinepreparaten
 als van bepaald GM meerdere doses of verpakkingsgrootten bestaan: voorschrijver moet
zowel dosis als verpakkingsgrootte specifiëren op voorschrift
o bij gebrek aan vermelding: enkel laagste dosering en/of kleinste verpakking w afgeleverd
en terugbetaald
Voorschriftplichtig of niet?
Aantal GM zijn vrij afleverbaar: pt betaalt volledig zelf
 bedrijf moet hiervoor dossier indienen bij Commissie geneesmiddelen voor menselijk gebruik
(CGH) dat aantoont dat normaal gebruik GM zonder medisch voorschrift niet schadelijk is
 Over The Counter (OTC) = niet voorschriftplichtige GM
o vrij verkrijgbaar
o niet terugbetaald
 niet-terugbetaalde GM mogen in principe op gewoon papier (geen standaardformulier nodig)
 sommige GM bestaan in 2 vormen
o vb. orlistat: in hogere dosering (Xenical®- op voorschrift en in lagere dosering OTC (Alli®)
o cardioaspirine: bij OTC kopen w het niet terugbetaald, op medisch voorschrift wel deels
terugbetaald
Voorschriftplichtig
 voorschriftplichtige geneesmiddelen
o farmaceutische specialiteiten ~ in geneesmiddelenrepertorium
o magistrale preparaten
 speciale regulatie: slaap- en verdovende middelen en gelijkgestelde psychotropen
o welke GM?
 opium, coca, cannabis, morfine, cocaïne, heroïne, synthetische surrogaten als
pethidine, methadon
 gelijkgestelde psychotropen: amfetaminen, flunitrazepam (andere benzodiazepines
niet), methylfenidaat
o strenge eisen: schriftelijk, gedagtekend en ondertekend voorschrift met
 naam en adres ondertekenaar aangegeven
 aantal eenheden (pillen, ampullen, ouwels, …) voluit in letters geschreven
o bijkomende raad
 aangeraden om voluit schrijven als algemene regel te beschouwen: niet enkel aantal
stuks maar ook dosis (vb. 10 mg kan makkelijk in 100 mg gewijzigd w door pt)
 onbeschreven ruimte onbruikbaar maken zodat pt geen toevoegingen aan voorschrift
kan doen
o apotheker mag arts contacteren als voorschrift niet volgens wettelijke regels is opgesteld
o recent wijziging vd wetgeving ikv e-health
 niet meer handgeschreven (“en met inkt vermeld” valt weg)
 voorschrift mag in elektronische versie w ingediend
o speciale signalisatie
7|Pagina
Ine Bollen
Farmacologie | 2014 - 2015
op ieder bericht of reclame moet vermeld w dat GM onder toepassing valt van
wetgeving op verdovende middelen en gelijkgestelden
 op verpakkingen vd specialiteiten: dubbele rode diagonale strepen
o als voorschrijvers misbruik maken van recht om verdovende middelen of gelijkgestelde
psychotropen voor te schrijven
 handelswijze moet medisch verantwoord w tov Provinciale Geneeskundige Commissie
 indien onmogelijk: proces verbaal voor Correctionele rechtbank
→ bestaat allemaal niet voor andere GM
magistrale preparaten: arts bepaalt samenstelling, dosis en aflevervorm
o voordeel: aanpasbaar aan individuele pt
o nadeel
 minder kwaliteitscontrole
 meer kans op fouten (nooit gebruiken voor GM met nauwe therapeutische marge)
o TMF (Therapeutisch Magistraal Formularium)
 boekjes met recepten voor magistrale voorschriften → kunnen aangekocht w via
Directoraat Generaal Geneesmiddelen
 als arts magistrale bereiding uit TMF wil voorschrijven met in betreffende monografie
opgegeven gehalte: voldoende om titel over te nemen zoals vermeld onder rubriek
“voorschrift”
 gewenste hoeveelheid specifiëren
 rekening houden met beperkingen die in aantal monografieën zijn opgelegd


Gebruikte afkortingen bij voorschriften
 R/ = recipe
 S/ = signatura
o gebruiksaanwijzing
o is wat op doosje moet geschreven w
 Dt = da tales
o geef hiervan ‘zoveel’
o D is zelfde
 Un = usus notus = usui noto = us.not.
o dwz dat gebruik gekend is: pt weet goed hoeveel hij moet nemen want neemt het al lang
 Fla = fiat lege artis
o maak het volgens regels vd kunst
o FSA = fiat secunda artis = zelfde
o geldt dus enkel voor magistraal voorschrift
 2 dingen die bijna niet meer gebruikt w
o Sin. Con. Int. = sine conditione interna = haal de bijsluiter uit het pakje (nu geen nut
meer door internet)
o Sin. Con. Ext. = sine conditione externa = GM moet onherkenbaar zijn
 dus in witte container / witte tube → pt mag niet kunnen achterhalen wat erin zit
 pro infantibus / voor kinderen
o goede gewoonte om dit altijd te vermelden: apotheker kan dosis nog eens controleren
Termen
 off label / unlicensed gebruik van GM
o = gebruik buiten geregistreerde indicatie
o wil niet zeggen dat er geen wetenschappelijke evidentie bestaat voor niet-geregistreerd
gebruik!
 verantwoordelijkheid van farmaceutisch bedrijf om bijkomende indicaties te laten
registreren
 legaal aspect: stel dat pt nevenwerking doet, dan moet je kunnen bewijzen dat
evidence in literatuur er is
 CU = compassionate use
o gebruik GM waarvoor nog studies bezig zijn / net afgelopen zijn maar nog niet op markt is
8|Pagina
Ine Bollen

Farmacologie | 2014 - 2015
o altijd kosteloos voor pt (bedrijf moet toestemming hebben van overheid om het te
gebruiken bij pt en moet het dan kosteloos voorzien)
MN = medical need
o reeds vergunning voor op markt voor minstens 1 welbepaalde andere indicatie
o altijd kosteloos voor pt (bedrijf moet toestemming hebben van overheid om het te
gebruiken bij pt en moet het dan kosteloos voorzien)
Welke GM-naam gebruiken op voorschrift?
 essentieel: op voorschrift/attest juiste volledige commerciële naam of stofnaam vermelden
 apotheker is verplicht GM af te leveren die op voorschrift vermeld staan
o substitutie niet toegestaan in België (behalve voor AB/antimycotica voor acute
behandeling sinds 2012)
o apotheker mag dus niet bepaald GM door ander vervangen al keurt pt het goed: altijd
expliciete toestemming vd arts nodig
o substitutie: pro en contra
 indien substitutie correct toegepast: voordelig voor
 RIZIV
 verbruiker
 apotheker / distributie
 contra
 risico voor pt (vnl bij chronische therapie)
 verschillen in excipientia
 verschillen in biologische beschikbaarheid bij nauwe therapeutische marge
 ↓ compliance
 ↓ vertrouwen in arts – farmacon
 beperkt keuzevrijheid van arts
 arts voelt zich minder verantwoordelijk voor voorschrijfgedrag
 probleem
met
identificatie
verantwoordelijke
igv
ongewenste
effecten
(medicolegaal)
Substitutie mag bij antibioticum of antimycoticum voor acute behandeling
 bij voorschrijven AB of antimycoticum voor acute behandeling
o op stofnaam: regels van voorschrift op stofnaam (VOS) gelden
o op merknaam: apotheker moet verplicht GM afleveren uit groep goedkoopste GM
 apotheker zal op basis van behandelingskeuze voorschrijver GM uit groep vd goedkoopste
afleveren
 nieuwe regel vraagt maar één aanpassing in manier voorschrijven AB en antimycotica:
eventuele vermelding van therapeutisch bezwaar tegen aflevering ander merk (substitutie)
door apotheker
o als er gezondheidsreden bestaat om voorgeschreven merkspecialiteit te behouden: “nietsubstitueerbaar wegens therapeutisch bezwaar” vermelden
o als pt allergisch of intolerant is aan hulpstof met erkende werking (vb. lactose of
arachide-olie): “allergie voor xxx” vermelden
 opgelet!: als het behandeling (vb. mucoviscidose) is waarvoor machtiging advisering
geneesheer ziekenfonds (hoofdstuk IV) vereist is: w als chronische therapie beschouwd →
substitutie mag niet
Voorschrijven op stofnaam (VOS)
 DCI (dénomination commune internationale), INN (international non-proprietary name)
 algemene principes VOS
o VOS is toegelaten
o VOS is geen verplichting voor arts maar arts moet wel (afhankelijk van specialisatie) in
bepaald percentage van ambulante voorschriften ‘goedkoop’ voorschrijven
 goedkoop kan zowel generiek als specialiteit zijn
9|Pagina
Ine Bollen
Farmacologie | 2014 - 2015
alles wat je voorschrijft wordt geregistreerd en geanalyseerd → men weet wat je
voorschrijft, hoeveel goedkope, hoeveel dure, …
 overheid heeft gespecifieerd voor iedere categorie van arts hoeveel procent goedkope
GM deze moet voorschrijven
 dit zijn witte producten maar ook soms specialiteiten die uit patent zijn en dus prijs
hebben laten dalen → “referentieterugbetaling”: als generiek beschikbaar is: niveau
van terugbetaling door gemeenschap van GM w verlaagd met 31%
 als je als arts dan duurder GM voorschrijft, komt dit ten koste van pt (betaalt
dus hoger remgeld)
 als je te veel dure producten voorschrijft: je moet gaan uitleggen waarom je dit
doet → als motivatie onvoldoende is, moet je je herpakken en anders kan dienst
inwendige controle al uw dossiers komen nakijken!
o bij VOS vertrouwt arts aan apotheker zorg toe om voorschrift in belang van pt uit te
voeren
o arts weet vooraf dat aan voorschrift invulling zal gegeven w door apotheker (itt bij
substitutie)
o apotheker kiest voor pt meest aangewezen specialiteit op basis van therapeutische en/of
financiële overwegingen
 en sinds 1/4/2012: GM uit groep ‘goedkope GM’
hoe voorschrijven op stofnaam?
o algemene benaming
 benaming werkzaam bestanddeel zoals opgenomen in Anatomical Therapeutical
Chemical Classification (ATC-code) of algemeen gangbare benaming
 apotheker bepaalt specialiteit die w afgeleverd obv ‘beslissingsboom’
o toedieningsvorm
o sterkte
o dagdosering
o aantal gebruikseenheden per verpakking en aantal verpakkingen
 OF vermelding van therapieduur in weken en/of dagen (gewenste vermelding)


Voorschrijven en vergoeding
 hoofdstuk I: alle geregistreerde indicaties vergoedbaar
o geen attest of dergelijke nodig maar bij terugbetaling gaat men ervan uit dat het nt offlabel is
 hoofdstuk IV: beperking van voorschrijvers, pt’en, indicaties, dosering, …
o a priori controle: attest nodig
o derdebetalersregeling moet door arts expliciet vermeld w
 controle mogelijk
 hoofdstuk II: ‘a posteriori’
o enkel vooraf bepaalde therapeutische klassen/subklassen GM waarvoor algemeen
gekende richtlijnen van goede medische praktijk bestaan
 vb. COPD en astma
o als pt niet beantwoordt aan voorwaarden (ook niet in IV) moet voorschrijver op
voorschrift melding maken van niet-vergoedbaarheid
o marge van 20% afwijking per voorschrijver (overeengekomen met Dienst geneeskundige
controle van RIZIV)
 omdat je bij bepaalde pt’en (vb. geïmmobiliseerde pt) criteria niet kan controleren en
implementeren
GM categorie a en b
 categorie a: pt hoeft geen remgeld te betalen
o vb. antiretrovirale therapie, tuberculostatica, cytostatica, insuline, …
o hierdoor ↑ compliance
 categorie b: pt moet wel remgeld betalen
o vb. medicatie bij hartfalen
10 | P a g i n a
Ine Bollen
Farmacologie | 2014 - 2015
Elektronisch GeneesmiddelenVoorschrift (EMV)
 sinds 2009 biedt een KB aan ziekenhuizen mogelijkheid om te werken met elektronische GMvoorschriften → hiertoe moet men informatieprotocol opstellen met
o procedure ahv welke betrokken (tand)arts identiteit kan authentiseren bij opstellen
voorschrift
o procedure via welke elektronisch document voldoet aan verschillende criteria
 vergelijking tss manuele en elektronische voorschriften
o manuele: 4,4% volledig in orde
o elektronische voorschriften bijna 100% volledig in orde
 en moeilijker te vervalsen want dan zouden login en paswoord moeten gekend zijn (en
als je die geeft, dan doe je aan schending van beroepsgeheim)
Opmerkingen
 in ZH mag men substitutie toepassen: als pt in ZH komt, mag men deze switchen naar
product wat in ziekenhuis aanwezig is
 blanco voorschriften zijn strafbaar!!
 apothekers moeten voorschrift eisen dat ondertekend en gedagtekend is door voorschrijver
o geen uitzonderingen op deze regels voor ZH-apotheken
o “spoedkast”: mogelijkheid apothekers om voor spoedgevallen GM in voorraadkasten te
stoppen na voorlegging van lijst GM opgesteld, gedateerd en ondertekend door leidend
arts van afdeling
 verbruikte GM moeten vervangen w ahv doktersvoorschriften
 kast vergrendeld met pincode die verandert
11 | P a g i n a
Ine Bollen
Farmacologie | 2014 - 2015
Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten (FAGG)
Wat zijn bijwerkingen? Hoe is een bijwerking gedefinieerd en welke types worden
onderscheiden?
Een bijwerking is een reactie op een geneesmiddel die schadelijk en ongewild is.
Treedt op tijdens
 ‘normaal gebruik’: gebruik volgens vergunning voor in handel brengen (VHB)
o normale dosissen
o volgens goedgekeurde SKP (Samenvattingen van Kenmerken van Product)
o wettelijke afleveringswijze
 tijdens gebruik buiten de VHB
o medicatiefout = onopzettelijke fout bij voorschrijven/afleveren/toedienen
 door patiënt of zorgverlener
 therapeutisch gebruik
 niet intentioneel
 vb. verkeerde toedieningsweg, verkeerde posologie
o off-label use = toepassen van geneesmiddel voor indicatie of in dosering waarvoor
geneesmiddel niet geregistreerd werd (gebruik niet conform SKP)
 intentie van de zorgverlener
 therapeutisch gebruik
o verkeerd gebruik = gebruik niet volgens SKP
 opzettelijk door patiënt uitgevoerd
 therapeutisch gebruik
o misbruik = opzettelijk aanhoudend of sporadisch overmatig gebruik van geneesmiddel
door patiënt
 met psychische en/of fysische gevolgen
 geen therapeutisch gebruik
 bij professionele blootstelling
Wat zijn de objectieven van geneesmiddelenbewaking?
Detectie
 nieuwe bijwerkingen (nog niet gekende)
 toename frequentie gekende bijwerkingen
Identificatie
risicofactoren en mechanismen die bijwerkingen kunnen verklaren
Evaluatie
permanent herbeoordelen risico-batenverhouding van geneesmiddelen
Communicatie & risicobeperking
informeren gezondheidszorgbeoefenaars én patiënten over veiligheidsprofiel
→ preventie bijwerkingen en beperken gevolgen
Wie kan meldingen doen van bijwerkingen en voor welke geneesmiddelen is dit vooral
belangrijk?
Wie kan melding doen?
 gezondheidsbeoefenaars: spontaan via gele fiches (bij optreden spontane bijwerkingen)
o artsen, apothekers, tandartsen, verpleegkundigen en vroedvrouwen
 farmaceutische industrie: verplicht aan EMA
 patiënt zelf: spontaan via medische fiche op fagg.be
12 | P a g i n a
Ine Bollen
Farmacologie | 2014 - 2015
Voor welke GM is dit vooral belangrijk?
 nieuwere geneesmiddelen = onder ‘aanvullende monitoring’
o alle bijwerkingen rapporteren want kennis van veiligheidsprofiel is beperkt
o hebben symbool vermeld op SKP/bijlsluiter: omgekeerde driehoek
o wanneer is iets “nieuw GM”?
 nieuw actief bestanddeel
 nieuwe biologische geneesmiddelen (a therapie enz.)
 andere
o nieuw = tot 5 jaar na vergunning
o volledige lijst GM op www.fagg.be
 oudere geneesmiddelen → niet alle bijwerkingen moeten gemeld worden (maar mag
natuurlijk) → nadruk wordt gelegd op
o ernstige bijwerkingen (≠ intensiteit van bijwerking): bijwerking die heeft geleid tot
 hospitalisatie of verlenging van duur ervan
 levensgevaar
 overlijden
 significante of blijvende invaliditeit of arbeidsongeschiktheid
 aangeboren afwijking of misvorming
 andere medisch significante gebeurtenis
o onverwachte bijwerkingen: aard, ernst of evolutie vd bijwerking niet conform de SKP (dus
ongekend)
o verdachte bijwerkingen: bijwerking bekend maar abnormale frequentie, ernst of evolutie
 bijzondere aandacht naar
o GM voor kwetsbare bevolkingsgroepen (zwangerschap, kinderen, ouderen)
o toediening van vaccins (vermelding lotnummer → dan kan men controleren of het
kwaliteitsprobleem is van dat lotnummer)
o overschakelen van ene specialiteit naar andere
o bijwerkingen na professionele blootstelling, verkeerd gebruik, “off-label use”, misbruik,
medicatiefout
Hoe worden meldingen van bijwerkingen geëvalueerd?
Twee belangrijke vragen
 kan dit GM deze bijwerking veroorzaken?
o is bijwerking al beschreven voor GM? → raadplegen diverse informatiebronnen: SKP,
Micromedex, EMA (Datawarehouse EudraVigilance), VigiBase (WGO), …
o als niet beschreven voor GM in kwestie: nagaan of vermoedelijke bijwerking beschreven
is voor klasse waartoe het behoort (‘klasse-effect’)
 heeft GM daadwerkelijk bijwerking veroorzaakt bij deze pt?
o specificiteit klinisch-pathologisch beeld
 klinisch beeld en laboratoriumwaarden
 lokalisatie bijwerking vb. injectieplaats
 farmacologische eigenschappen
o uitsluiten andere oorzaken
 onderliggende aandoeningen
 concomitante GM
 antecedenten aandoening
 aanwezigheid risicofactoren vb. renale of hepatische insufficiëntie
o tijdsrelatie en beloop
 tijdsrelatie: plausibel/duidelijk of niet (vb. bijwerking onmiddellijk – enkele uren,
dagen, weken, maanden, jaren, … na inname/toediening verdachte GM)
 beloop: resultaat dechallenge-rechallenge
 dechallenge = stopzetten verdachte GM
 verbetering/herstel bijwerking = positieve dechallenge
13 | P a g i n a
Ine Bollen
Farmacologie | 2014 - 2015

opnieuw toedienen verdachte GM = rechallenge
 opnieuw optreden bijwerking = positieve rechallenge
 is sterk argument voor bestaan oorzakelijk verband!!
 bewuste rechallenge is vaak ethisch nt aanvaardbaar → GM vaak toevallig
opnieuw toegediend
 niet opnieuw optreden bijwerking = negatieve rechallenge
 sluit oorzakelijk verband niet per se uit vb. lagere dosis, desensibilisatieeffect, te kortdurende blootstelling
Classificatie volgens causaliteitscriteria vd WGO (houdt rekening met bovenstaande vragen) →
individuele feedback naar melder van bijwerkingen.
Welke maatregelen kunnen genomen
farmacovigilantie?
worden
door de
overheid
als
gevolg van
Regelgevende maatregelen (nationale procedure of resultaat van EU herziening (‘referral’))
 informatie verspreiden naar gezondheidszorgbeoefenaars
o communicatie via website fagg (news)
o DHPC: Direct Healthcare Professional Communication
 aanpassing SKP en bijsluiter
o toevoegen bijwerkingen/waarschuwingen & gebruiksvoorzorgen/contra-indicaties
o schrappen van indicatie
 aanpassing afleveringsstatuut (vb. Pregnancy Prevention Programme bij GM waarbij het
gevaarlijk is om zwanger te worden)
 schorsing Vergunning voor het in de Handel Brengen (VHB)
o bij negatieve risico – baten analyse
o in principe reversibel
 intrekking VHB
o negatieve risk/benefit
o in principe irreversibel
Wat zijn de gevolgen van farmacovigilantie op de SKP en VHB van een geneesmiddel?
 aanpassing SKP en bijsluiter
o toevoegen bijwerkingen/waarschuwingen & gebruiksvoorzorgen/contra-indicaties
o schrappen van indicatie
 schorsing (reversibel) / intrekking (irreversibel) van Vergunning voor het in de Handel
Brengen (VHB) → bij negatieve risico – baten analyse
14 | P a g i n a
Ine Bollen
Farmacologie | 2014 - 2015
Regulatoire aspecten
GM-sector is extreem gereguleerd
↔ staat in contrast met medical devices: hebben gebrek aan regulering
 onlogisch want
o als er iets nt goed is en je moet ze terugroepen: iedereen nieuwe operatie, revalidatie, …
= financiële + sociale consequenties
o momenteel is men bezig met regulatie (vb. registratie pacemakers, borstimplantaten, …)
Definitie van geneesmiddel: “elke enkelvoudige of samengestelde substantie, aangediend als
hebbende therapeutische of profylactische eigenschappen met betrekking tot ziekten bij de mens
of elke enkelvoudige of samengestelde substantie die bij de mens kan worden gebruikt of aan de
mens kan worden toegediend om hetzij fysiologische functies te herstellen, te verbeteren of te
wijzigen door een farmacologisch, immunologisch of metabolisch effect te bewerkstelligen, hetzij
om een medische diagnose te stellen”
Geneesmiddel vs andere producten
 GM vs voedingssupplementen
o GM: strikte controle op samenstelling en dat samenstelling op elk lot zelfde is
o voedingssupplement
 w ook bij apotheker verkocht
 er moet gemeld worden wat samenstelling is maar kan verschillen
o vb. Sint-Janskruid bestaat als
 GM (mild-matige depressie)
 voedingssuplement: kan je bij kruidvat maar ook bij apotheker kopen
 GM versus andere medische hulpmiddelen
 GM vs cosmetica
o bepaalde merken kan je enkel in apotheker en andere overal kopen
o niet omdat je iets in apotheker koopt dat er meer kwaliteit aan gebonden is maar is
gewoon commerciële keuze vd fabrikant
 GM vs ATMP
o ATMP (Advanced Therapy Medicinal products) = alles wat hoogtechnologisch is en met
bepaalde indicatie kan w gebruikt
 inclusief die zaken die op dit moment nog niet geregistreerd zijn

vb. Chondroselect: eerste ATMP dat in Europa was geregistreerd
 jonge pt’en met uitgesproken artrose (kraakbeendefect) thv kniegewricht
 principe: staal van kraakbeencellen nemen vd pt → in cultuur gebracht → zelfde
kraakbeencellen w terug bij die individuele pt in kraakbeen gebracht
o niet echt GM maar ze wilden zelfde strikte regulering als GM hebben om kwaliteit voor pt
te garanderen → moet ook afgeleverd w via apotheek
o is reactie op commerciële middelen waarbij geen garantie kan gegeven w aan pt
Impact van regelgeving?
 EU: nieuwe MA (market administration) voor bepaalde indicatie obv positieve benefit/risk
 is niet ‘eeuwige toelating’ → continue aanpassing MA
o uitbreiden
 meer efficacy data vb. bedrijf kan vragen om nieuwe indicatie toe te voegen
 meer safety data vb. nevenwerkingen, interacties, contra-indicaties
o beperken igv minder gunstige benefit/risk vb. stop MA
Verplichting om trial in publieke databank op te nemen
 vb. antidepressiva zijn meestal op markt gebracht obv positieve studies maar negatieve
studies waren niet publiek beschikbaar
 nu moet iedere klinische trial geregistreerd w op voorhand
o in publieke databank
15 | P a g i n a
Ine Bollen

Farmacologie | 2014 - 2015
 www.clinicaltrials.gov
 www.who.int/ictrp
o je kan enkel publiceren als je vooraf hebt geregistreerd
o als je MA aanvraag doet: gaat niet als je niet voor start clinical trial hebt geregistreerd
iedere clinical trial moet Eudra-CT nummer hebben
Ontwikkeling van GM


vanaf moment dat het bij mens w gebruikt: FAGG en ethische commissie houden het continu
in gaten
o sterfte, ernstige nevenwerking en verandering protocol moeten allen gemeld w (anders:
protocol violation)
o als alles goed loopt: dossier indienen bij EMA
indien goed: positieve opinie → Market Autorisation Administration (MAA)
o dan begint fase IV
Bevoegdheden
 Vlaams: preventief vb. vaccinatie
 federaal niveau: tegemoetkoming GM (sociale zaken) → RIZIV
Registratie: MAA – VHB
MAA = market administration authorisation
VHB = vergunning voor in handel brengen
Onderscheid
 op Europees niveau: GM (medicinal products) moeten goedgekeurd w door EMA
o chemicals
o biologicals (oa vaccins)
o gentherapie (ATMP)
o celtherapie (ATMP)
o weefselengineering (ATMP)
 devices behoren niet tot GM: komen via CE-label op markt
o CE-label: nagaan of het bestand is aan lokale druk, …
o maar niet toegekend obv clinical trial
Wat verwacht wordt van GM
 kwaliteit
o farmaceutisch – fysiochemisch – biologisch – microbiologisch
o biotechnologie: vaccins, groeihormoon, groeifactoren, anti-TNF, …
 veiligheid
o farmacologisch
o toxicologisch
 efficaciteit: klinisch
3 voorname delen van file overgebracht voor MAA (of VHB)
 kwaliteit
 preklinisch / niet-klinisch
 klinisch
16 | P a g i n a
Ine Bollen
Farmacologie | 2014 - 2015
GM: fasen in ontwikkeling
 preklinische testing
o in vitro/ex vivo: focus op mutageniciteit
 geen substitutie voor dierenstudie maar kan aantal nodige proefdieren beperken
 enkel supportieve informatie in regulatoir proces
o dierenproeven
 PK, PD en toxicologische eigenschappen van GM moeten geëvalueerd w in dieren
volgens FDA/EMEA regulaties (Good Laboratory Practices, GLP) voor studies in mensen
 aannames bij proefdieren
 effecten van chemische stoffen in goed geselecteerde proefdieren kunnen
geëxtrapoleerd w naar mens
 gebruik hoge dosissen in dieren is nodige en geldige methode voor mogelijke
toxiciteit te ontdekken in mensen
 hoge dosissen nodig owv relatief klein aantal dieren + nood om lage incidentie
toxische respons te detecteren
→ extrapolatie gaat helaas niet altijd op maar soms wel
 klinische testing
o enorm belang van bescherming vd rechten van studiedeelnemers!
 voor start fase I: toestemming door
 nationale regulerende autoriteit (FAGG)
 lokale etische comité
 iedere substantiële wijziging en/of bijwerking en/of trigger die pt’enveiligheid zou
kunnen veranderen (vb. niet efficiënt) moet gemeld w
 aan FAGG en ethisch comité
 trials die bezig zijn w continu opgevolgd
o fase I: vnl gezonde individuen
 kleine studies op gezonde vrijwilligers of bepaalde types pt’en zonder therapeutische
doeleinden
 uitzondering: geen gezonde mensen maar pt’en bij chemotherapie: uitbehandelde
pt’en waar geen therapeutisch alternatief meer is
 studies dekken ≥1 aspecten vd volgende: schatting van
 initiële veiligheid en tolereerbaarheid
 PK
 PD
 vroege meting van GM-activiteit
 enkele dosis
 dosisescalatie
 korte termijn herhaalde dosisstudies
o fase II: kleine groepen pt’en
 evaluatie preliminaire efficiëntie: testen ‘proof of concept’ (POC)
 proberen bewijzen dat hypothese klopt
 evaluatie bijwerkingenprofiel
o fase III: grotere klinische trials
 voor veiligheid en efficaciteit in grote patiëntenpopulaties
 bij voorkeur: double blind RCT → opzet moet voorgelegd w aan ethisch comité!
 X vs placebo
 kan enkel als het ethisch verantwoord is om pt tijdje niet te behandelen met
actief product (vb. milde depressie voor korte tijd)
 als er effectieve behandeling bestaat gaat dit nt zomaar
 X vs A met statistisch plan om te demonstreren dat X > A
 superioriteit
 maar gebeurt niet vaak
 X vs A met statistisch plan om te demonstreren dat X niet < A
 niet-inferieur
 betekent dus dat het niet minder goed is als (wil niet zeggen ‘even goed’)
17 | P a g i n a
Ine Bollen
Farmacologie | 2014 - 2015


X + A vs A om te demonstreren dat X + A > A
 add-on: er bestaat werkzame therapie die iedereen krijgt maar één groep krijgt
X er ook nog bij
 w heel vaak gedaan
 indien add-on heel goed effect: bedrijf in 2e instantie soms onderzoek naar
individueel effect (voor monotherapie)
 3-arm trial kan soms (als het mag volgens guidelines CHMP): X, A en placebo
 typisch protocol voor GM met enorm placebo-effect
 vb. neuropathische pijn
MAA (market authorisation application/approval)
o Europese procedure
 gecentraliseerde procedure (zwaarste)
 European Centralised (Human Medicines, HM) procedure is verplicht voor
 biotechnologie producten en high technology processen
 alle menselijke GM bedoeld voor behandeling
 HIV / AIDS
 kanker
 neurodegeneratieve ziekten
 diabetes
 auto-immune ziekten en andere immuundysfuncties
 virale ziekten
 alle aangewezen weesmedicijnen voor behandeling zeldzame ziekten
 outcome van evaluatie door CHMP
 evaluatierapport: European Public AR (EPAR)
 finale versie van Summary of Product Characteristics (SmPC)
 verplichtingen, follow-up maatregelen, wat bedrijf nog moet doen,
onzekerheden/twijfels, …
 post-autorisation
 gedetailleerde follow-up van dossier door Periodische Safety Update Rapporten
(PSURs)
 meestal om de 5 jaar
 veiligheid bekijken obv alles wat gemeld is: onderzoeken of er echt link is →
adverse effects, interacties, pediatrisch gebruik, teratogeniciteit, …
 kan leiden tot bijkomende vragen en follow-up maatregelen, aanpassing van
SmPC, …
 MRP: mutual recognition procedure
 DCP: decentralized procedure
 CMA: conditional market authorization (“early acces”)
 GM mag al op markt al zijn nog niet alle data beschikbaar
 voorwaardelijke toelating als comprehensieve klinische data (nog) niet beschikbaar
zijn maar volgende voorwaarden zijn voldaan
 positieve risk/benefit
 waarschijnlijk dat ooit comprehensieve data beschikbaar kunnen zijn
 niet-voldane medische noden w vervuld (patient need!: pt heeft GM echt nodig)
 voordelen van onmiddellijke beschikbaarheid zijn groter dan risico’s van
ontbrekende data
 onvolledige preklinische en farmaceutische data moet enkel aanvaard w in
noodsituaties iaa publieke gezondheidsproblemen (vb. ebola)
 enkel voor GM
 die doelen op behandeling, preventie of medische diagnose van serieus
verwakkende of levensbedreigende aandoeningen of
 gedoeld om gebruikt te w in spoedsituaties iaa publieke gezondheidszorg of
 bedoeld als weesgeneesmiddelen
 wees-GM zijn
18 | P a g i n a
Ine Bollen

Farmacologie | 2014 - 2015
 bedoeld voor diagnose, preventie of behandeling van levensbedreigende
of chronisch verzwakkende toestanden die <5/10 000 EU-inwoners treft of
 GM die voor economische redenen niet ontwikkeld zouden w zonder
aansporende maatregelen
 doel van legaal netwerk vd EU voor wees-GM: stimulatie onderzoek en
ontwikkeling medicinale producten voor zeldzame aandoeningen door
incentives te voorzien voor farmaceutische industrie
 initiatief helpt om pt’en met zeldzame ziekten toegang te doen geven aan
zelfde kwaliteit van behandeling als andere pt’en
 exceptional circumstances: comprehensieve data kunnen en zullen niet voorzien w
o nationale procedure
postmarketing surveillance (fase IV / farmacovigilantie)
o zeldzame en potentieel serieuze AE w vaak pas ontdekt na blootstelling vele pt’en → pas
na MA
 dus nood aan registratie voor AE
 potentiële terugtrekking van MA vb. rofecoxib
o spontane reporting SAE (serious adverse effects) en onverwachte AE door dokters en
apothekers aan regulerende autoriteiten
 Be: ‘Nationaal Centrum voor Geneesmiddelenbewaking’ met gele kaarten
Advanced therapies
 medicinale producten voor menselijk gebruik die gebaseerd zijn op
o gentherapie
o celtherapie
o weefselengineering
 advanced therapy medicinal products (ATMPs)
o geen MA zonder voorgaande toestemming
o demonstratie kwaliteit, veiligheid en efficaciteit tov afgestemde technische vereisten
o risicomanagement en lange termijn traceerbaarheid
 farmacogenomica en gepersonaliseerde geneeskunde
o farmacogenomica = studie van hoe variabiliteit vd expressie v genen tss mensen leidt tot
verschillen in vatbaarheid aan aandoeningen en respons aan GM
 onderzoek begonnen omdat niet iedereen zelfde reageert op GM
 slechts deels verklaard door genen, ook oa door omgevingsfactoren
o belangrijke nieuwe technologie die zorgt voor optimalisatie gebruik van GM door richten
van GM naar genen vd individuele pt
 “personalised medicine”
 biomarkers: tests die kunnen gebruikt w voor lichaamsprocessen en ziekten te volgen
o kunnen gebruikt w om
 te voorspellen hoe pt zal antwoorden aan GM
 te zien of pt gereageerd heeft op GM
 te voorspellen of pt bepaalde ziekte gaat ontwikkelen
o vb. hoeveelheid chemische stoffen in vloeistof rond hersenen kan voorspellen dat pt met
milde geheugensstoornissen verder dementie gaat ontwikkelen tgv ziekte v Alzheimer
o spelen meer en meer belangrijke rol in ontwikkeling nieuwe GM
o vragen die je je hierbij moet stellen
 is biomarker gevalideerd?
 is biomarker gecorreleerd met element waarvoor het gebruikt w?
Vergoeding en terugbetaling
Welke informatie w niet voorzien door registratiestudies?
 real-life data?: compliance, onderbrekende aandoeningen, oudere pt’en, …
 positie tov vergelijkingen/alternatieven
 zeldzame AE
19 | P a g i n a
Ine Bollen


Farmacologie | 2014 - 2015
risk/benefit in dagelijks leven (geen studie-setting)
kosteneffectiviteit: cost/benefit
Marketing Authorisation versus Reimbursement Evaluation
 MAA
o waar?
 Europees gecentraliseerd
 MRP
 DCP
 (of nationale procedure)
o evaluatie gebaseerd op
 farmaceutische kwaliteit
 veiligheid
 efficaciteit
o benefit/risk balans vh GM op zich
 terugbetalingsbeslissing
o waar?: per lidstaat
o evaluatie gaat verder dan MAA-elementen
 + effectiviteit
 + gemak
 + andere
o relatieve therapeutische waarde vergeleken met alternatieven
o relatieve economische waarde vergeleken met alternatieven
20 | P a g i n a
Ine Bollen
Farmacologie | 2014 - 2015
Antibiotica
Aminoglycosiden
Farmacokinetiek
 structuur
o polykationen
o wateroplosbaar
o erg polaire structuur
 absorptie: na perorale inname geen absorptie vanuit gastro-intestinaal stelsel (wanneer
intacte mucosa)
 toediening
o IM of IV
o bij PO inname: voor darmdecontaminatie
 distributie
o heel polair
 dringen niet gemakkelijk in cellen
 verdelen niet goed in oogvocht of CSV (bij inflammatie zijn spiegels in CSV tot 20%
van de plasmaspiegels, bij neonati hoger)
o zelfs na parenterale toediening: plasmaspiegels alleen hoog in niercortex
 excretie vnl renaal
o glomerulaire filtratie
o bij verminderde nierfunctie dus gestegen plasmaconcentratie en toxiciteit mogelijk
 ofwel dosis constant houden en dosisinterval verlengen
 ofwel constant dosisinterval maar dosis verminderen
 monitoring om ernstige toxiciteit te vermijden!
Toxiciteit
 nefrotoxiciteit
 ototoxiciteit
o zowel gehoor als vestibulair
o kan irreversibel zijn
 in hoge dosis: curare-effect met neuromusculaire blokkade (verdwijnt na enkele dagen maar
kan spectaculair zijn)
Tetracyclines
Farmacokinetiek
 absorptie
o meeste: onvolledig GI geabsorbeerd
 gevolg: invloed op GI flora
 uitzondering: doxy- en minocycline quasi volledig geabsorbeerd
o beïnvloeding absorptie
 groter in gevaste toestand
 vermindert bij inname met melkproducten, aluminiumhydroxide-gels, Ca2+- en Mg2+zouten: door chelatie
 distributie
o goede weefselpenetratie- en distributie
o gaat door placenta
o komt in relatief hoge concentratie in moedermelk terecht
Toxiciteit
 vermijden <8j en tijdens zws!!
o effecten op tanden: bruine verkleuring als tetracyclinen op jonge leeftijd gekregen
 waarschijnlijk door chelatie
21 | P a g i n a
Ine Bollen







Farmacologie | 2014 - 2015
 ook mogelijk na tetracyclinen in zwangerschap
o effecten op groeikraakbeenschijven: inhibitie van groei
intestinale flora: door onvolledige MD-absorptie en hoge concentratie in colon: sterke
wijziging vd intestinale flora
o vaak plattere en geelgroene stoelgang door inhibitie coliforme bacteriën
o evt. overgroei door tetracycline-resistente kiemen
 soms pseudomembraneuze colitis door Clostridium difficile
GI irritatie
o meer bij perorale toediening
o epigastrische last, nausea, braken, oesofagitis, slokdarmulcera
fotosensitiviteit: minocycline
o minocycline w vaak gebruikt voor acne (tieners)
o groep die dit krijgt komt veel in zon dus afvragen of dit wel juiste therapie is
levertoxiciteit
o meestal bij de hogere doses
o vooral zwangere vrouwen lijken heel gevoelig
niertoxiciteit: oa soort Fanconi-syndroom beschreven bij gebruik van outdated tetracyclinen
o !!! nooit vervallen tetracyclines nemen
thromboflebitis na IV toediening
vertigo bij minocycline (weer ~acne)
Chloramfenicol
Farmacokinetiek
 PO inname → snelle en volledige absorptie
 zeer goede verdeling en penetratie in CZS en CSV → concentraties daar ong zelfde als in
plasma
o unieke eigenschap!
o goed GM voor gevoelige hersenabcessen
Toxiciteit
 aplastische anemie
o niet-dosisafhankelijk
o irreversibel
 nadien evt ontwikkeling leukemie
o heel zeldzaam maar aan licht gekomen door vroeger massaal gebruik
o risico wil niet zeggen dat het gecontraïndiceerd is maar wel dat je het enkel bij juiste
indicatie mag geven
 gestoorde rijping van RBC in beenmerg
o dosisafhankelijk
o omkeerbaar
o te wijten aan effect op mitochondriale proteïnesynthese
 “gray baby syndrome”: bij neonati treedt onvoldoende glucuronidatie op → opstapeling
chlooramfenicol
Macroliden
Erytromycine, clarithromycine en azithromycine
Ongewenste effecten
 inhibitie CYP3A4!!
o door erytrhromycine en clarithromycine (niet azithromcyine!)
o toename t1/2 van orale anticoagulantia, digoxine, cylosporine, …
 GI: anorexie, nausea, braken diarree
o stimulatie GI motiliteit!
22 | P a g i n a
Ine Bollen

Farmacologie | 2014 - 2015
torsade de pointes mogelijk
o vnl bij combinatietherapie met
 CYP3A4-inhibitoren
 QT-verlengde farmaca
o sowieso oppassen bij pt’en die gevoelig zijn voor ritmestoornissen
Clindamycine
Veroorzaakt ernstige enterocolitis door overgroei van Clostridium difficile
 C. difficile produceert necrotiserend toxine dat leidt tot pseudomembraneuze colitis
 behandeling
o minder ernstige PC: metronidazole PO
o recidiverende PC: stoelgangtransplantatie
Linezolide
PO biologische beschikbaarheid ≈ 100%
 PO en IV kan men zelfde dosis geven
 interessant voor MRSA pt’en want vanaf moment dat ze iets per os kunnen nemen kan je ze
naar huis sturen om daar verder AB te nemen
Toxiciteit
 thrombocytopenie bij 2,4% (is redelijk veel)
 zwakke niet-specifieke IMAO (interactie met tyramine, adrenerge of serotoninerge agonist) →
hypertensieve crisis en serotoninesyndroom
Sulfonamiden
Kruisallergie met
 koolzuuranhydrase-inhibitoren
 lisdiuretica en thiaziden
 bepaalde orale antidiabetica
Cotrimoxazol = combinatie sulfonamide met trimethoprim
 allergische reacties
o huiderupties, hematologische afwijkingen en serumziekte
o kruisallergie met hypoglycemiërende sulfamiden
 Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)-syndroom
 Stevens-Johnsonsyndroom en Lyellsyndroom met mogelijk fatale afloop: zeldzaam
 interferentie met metabolisme van foliumzuur (door trimethoprim) → hematologische
afwijkingen
 hyperkaliëmie door trimethoprim
o vnl pt’en die hoge dosissen moeten nemen (vb. AIDS)
Quinolonen
W te veel gebruikt voor mineure infecties waar men het met andere AB kan oplossen
Farmacokinetiek
 na PO inname: goede absorptie
 goede distributie in lichaamsvochten en weefsels: grote Vd
o concentratie hoger dan plasmaconcentratie: in urine, nier, prostaatweefsel,
neutrofielen, macrofagen, stoelgang
o concentratie lager dan plasmaconcentratie: in CSV en prostaatvocht
o concentratie vergelijkbaar met plasmaconcentratie: in ascitesvocht
gal,
23 | P a g i n a
Ine Bollen

Farmacologie | 2014 - 2015
excretie via nier: tubulaire secretie en glomerulaire filtratie
Bijwerkingen
 meest frequent: nausea, braken, diarree
 CZS (heel vaak)
o hoofdpijn
o slapeloosheid
o depressie (vnl bij langdurige therapie)
o epilepsie (↓ convulsiedrempel)
 bot
o artritisklachten
o mogelijk beschadigen van groeikraakbeen
 niet onder 18 jaar of aan zwangeren geven (uitzondering: kinderen met mucoviscidose
en bepaalde infecties)
 frequent
 ruptuur van Achillespees (heel vaak)
Interacties
 vermindering absorptie bij tesamen gegeven met kationen (aluminium, calcium, magnesium,
ijzer): tgv chelatie
 inhibitie CYP1A2
o plasmaconcentratie van andere GM kan toenemen
o vb. theofilline: mag gebruikt w mits dosisreductie en concetratiemonitoring
Penicillinen
Farmacokinetiek
 bij oraal gebruik is absorptie zeer variabel voor vss penicillinen: afhankelijk van
o zuurweerstandigheid
o mate van binding aan eiwitten
 weefseldistributie
o goede verdeling in meeste weefsels
o niet in hersenen (tenzij bij neonati en bij ontstoken hersenvliezen zoals bij bacteriële
meningitis)
 eliminatie: vnl via nieren
o eventueel dosisaanpassing nodig bij nierinsufficiëntie
Bijwerkingen
 zeer lage toxiciteit want zoogdiercellen hebben geen celwand
 overgevoeligheid/allergie = allergie van het onmiddellijke type (door cel-gebonden IgE)
o allergische reactie in 0,7 tot 4% van behandelingen en bovendien veel gebruikte GM
o reacties
 roodheid, jeuk, huiduitslag
 uitzonderlijk (0,05 % vd patiënten behandeld met penicilline) anafylactische reacties
 in 10% vd gevallen fataal
 indien acuut: behandelen met adrenaline IM
o alle penicillinen vertonen kruisovergevoeligheid (ook cefalosporines)
o anamnese en inlichten van de patiënt zijn essentieel
o noteer in dossier (op de daartoe aangewezen plaats)!!!!
Associatie amoxycilline met clavulaanzuur
 clavulaanzuur = irreversibele inhibitor van -lactamasen → AB w beschermd tegen inactivatie
 clavulaanzuur kan zelden toxische hepatitis veroorzaken
24 | P a g i n a
Ine Bollen
Farmacologie | 2014 - 2015
Vancomycine (teicoplanine)
Farmacokinetiek
 toediening
o na orale toediening weinig opgenomen (kan ikv darmdecontaminatie)
o IV toediening indien systemisch effect gewenst
 eliminatie vnl door nieren
o cave nierinsufficiëntie
Frequentste bijwerking: red man of red neck syndrome
= flushing tgv histaminevrijzetting
Metronidazole
Farmacokinetiek en bijwerkingen
 snelle en volledige absorptie na perorale toediening
 meest frequent: hoofdpijn, nausea, droge mond, metaalsmaak
Interacties
 disulfiram-effect kan voorkomen bij gelijktijdig gebruik van alcohol
o abdominale last, braken, flushing of hoofdpijn
o pt van verwittigen
 verminderd metabolisme of excretie vss GM
o warfarine, fenytoïne, lithium, ciclosporine en fluorouracil
o potentieel toegenomen incidentie bijwerkingen
 versnelling metabolisatie
o mogelijk versnelt fenytoïne metabolisme van metronidazole
o plasmaconcentraties metronidazole w verminderd door fenobarbital (inductie) → ↓
effectiviteit metronidazole
 cimetidine → ↑ plasmaconcentraties metronidazole → ↑ risico op neurologische bijwerkingen
Interacties tss valproaat en meropenem
Meropenem = een carbapenem
Interacties
 daling valproaatspiegels tgv toediening meropenem (reeds binnen 24u)
o ook beschreven met imipenem
o mechanisme niet volledig uitgeklaard
 carbapenems kunnen ook convulsiedrempel verlagen
 als gelijktijdige behandeling valproïnezuur/natriumvalproaat en carbapenem noodzakelijk is
o pt van nabij volgen
o plasmaspiegels van valproaat controleren
Rifampicine
Bijwerkingen
 stijging transaminasen en bilirubinemie bij begin vd behandeling
o normalisatie na paar weken ook als behandeling wordt voortgezet
o zelden ernstige hepatotoxiciteit
 verhoogd risico bij toediening samen met isoniazide:
leverenzymen aangewezen
 overgevoeligheidsverschijnselen bij intermitterende toediening
o koorts, hoofdpijn, spierpijn en malaise (grieperig syndroom)
o uitzonderlijk trombocytopenie en nierinsufficiëntie
regelmatige
controle
25 | P a g i n a
Ine Bollen

Farmacologie | 2014 - 2015
heel typisch: oranje-rode verkleuring van alle secreten: urine, zweet, speeksel, traanvocht
en feces
Interacties
 rifampicine induceert CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 en P-gp
 interacties oa met
o hormonale anticonceptiva → risico van pilfalen
o immunosuppressiva: ciclosporine, tacrolimus, sirolimus en everolimus → risico van
orgaanafstoting
o sommige antiretrovirale middelen
o vitamine K-antagonisten
Azoolderivaten
Eigenschappen
 actief tegen dermatofyten en andere schimmels
 w veel gebruikt (nt altijd terecht)
 veel voorkomende indicatie: schimmel vd teennagels
o frequent fenomeen maar kan geen kwaad bij normale immuniteit
o vaak systemisch (en lange tijd) behandeld maar veel bijwerkingen
 cave: hepatotoxiciteit
Belangrijke interacties
 veel met CYP450-enzymen en P-gp (niet per subtype kennen)
 fluconazol inhibeert CYP2C9 en CYP3A4
 itraconazol
o substraat en inhibitor van CYP3A4
o inhibeert P-glycoprotëine (P-gp)
 ketoconazol inhibeert CYP3A4 en P-glycoprotëine (P-gp) → mogelijkheid van interacties
 miconazol inhibeert CYP2C9
 posaconazol
o inhibeert CYP3A4
o is substraat van P-glycoprotëine (P-gp)
 voriconazol inhibeert CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4
 versterken vh effect van vitamine K-antagonisten
26 | P a g i n a
Ine Bollen
Farmacologie | 2014 - 2015
Hoest
Hoest



fysiologisch belangrijk mechanisme om vreemd materiaal en exces secreet weg te krijgen
mag/moet niet altijd onderdrukt worden: enkel onderdrukken als hoest leven vd pt verstoort
en rust en slaap verhindert!
hoestreflex = complex mechanisme (perifeer ZS, centraal ZS, gladde bronchiale spier)
Therapie
Perifeer werkend vb. bij bronchiaal astma: β2 -agonist
 hoest kan enige symptoom van bronchiaal astma zijn
 β2 -agonist w sowieso genomen bij astma dus “handig meegenomen”
Centraal werkende anti-hoestmiddelen
 codeïne en hydrocodone
o anti-hoest effect bij lagere dosis dan analgetisch effect
o codeïne nu voorschriftplichtig
o ! opletten met abusus-mogelijkheid
 non-opioïden: dextromethorphan
o zit in veel vss hoestsiropen
o eigenschappen
 niet-narcotisch antitussivum
 rechtsdraaiend isomeer van levorphanol
 geen affiniteit voor opioïdreceptoren
 geen analgetische of addictieve eigenschappen
o hoestwerend effect goed bewaard
o CYP2D6-substraat
o bijwerkingen
 minder GI-toxiciteit dan codeïne
 bij hoge doses wel centrale depressie
 in combinatie met serotoninerge medicatie: gevaar op serotonine syndroom
o indicatie: hoest
Niet-specifiek anti-hoestmiddel: H1-receptorantagonisten
 in eerste plaats anti-allergisch
 zitten in veel anti-hoestmiddelen
 onderscheid tss 1e en 2e generatie
o 1e generatie: dirty drugs → veel andere effecten
 anti-muscarine
 sedatie (grote interindividuele verschillen in)
 anti-nausea en anti-braak
 anti-Parkinson
 α-blokkerend
 5-HT-blokkerend
 lokaal anesthetisch
o 2e generatie: sedatief effect globaal lager (maar niet afwezig)
 belangrijkste indicaties
o allergische rhinitis (doch 1e keuze is intranasale glucocorticoïden)
o utricaria
 cave: QT-verlenging (vnl bij comedicatie)
27 | P a g i n a
Ine Bollen
Farmacologie | 2014 - 2015
Kinderen
Hoestmedicatie bij kinderen
 <12 jaar: geen verschil tss actieve medicatie en placebo
 <6 jaar
o decongestantia gelinkt aan
 cardiale aritmie
 andere cardiovasculaire events
o antihistaminica gelinkt aan hallucinaties (ook bij vws’en maar minder)
o antitussiva gelinkt aan
 verminderd bewustzijn
 encephalopathie
 marketing
o reflecteert risico’s en gebrek aan efficiëntie niet
o frequent thema: “geef dit aan je kinderen en je kan zelf relaxeren”
 pediatrische doses vaak voorgesteld obv extrapolatie dosis voor volwassenen (‘regel van 3’)
= onaanvaardbaar
 maatregelen door FAGG
o vss GM gecontra-indiceerd bij kinderen <6 jaar
o GM met codeïne of derivaten hiervan: enkel nog op medisch voorschrift (ook voor
volwassenen)
Onderzoek naar placebo bij zuigelingen en peuters
 typisch steken mensen tutjes in honing: maar gevaar voor zuigelingenbotulisme (honing kan
butliniumtoxine bevatten)
 effect van Agarsiroop (kan gestereliseerd w)?
o even groot als effect placebo (groter dan niks doen)
o maar belovende keuze want zoet, viskeus en acceptabele smaak die lijkt op honing maar
niet geassocieerd is met zuigelingenbotulisme
28 | P a g i n a
Ine Bollen
Farmacologie | 2014 - 2015
Farmacotherapeutische beslisboom
1. Wat is probleem vd pt?
≠ enkel diagnose
2. Wat zijn therapeutische mogelijkheden?
 GM
 fysiotherapie
 chirurgie
 …
3. Hoe gaan we kiezen welk GM we gebruiken?
 efficacy: we beperken ons tot dingen waarvoor evidence is (~indicaties)
 veiligheid → vss criteria
o interacties met GM/middelen die pt al neemt
o contra-indicaties en risicopopulaties
 kostprijs
o verantwoording tov patiënt en maatschappij
o vss soorten GM-klassen: A – B – C – Cs – Cx – D ifv noodzakelijkheid → terugbetaling
o ook andere terugbetaling voor kwetsbare groepen
 suitability (geschiktheid van GM)
o oa toedieningsvorm moet geschikt zijn voor pt
4. Maken van voorschrift
5. Hoe dient men geneesmiddel toe?
6. Wat vertel ik aan pt over GM?
 vergt tijd maar heel belangrijk!
 goede uitleg → betere compliance
7. Hoe controleert en beëindigt men GM-therapie?
 acute therapie: geen systematische opvolging nodig
 chronische therapie
o individueel opvolgen
o op begin zeer frequent → na tijdje stabiel iets minder vaak
Dan: is probleem opgelost?
29 | P a g i n a