Tentamen A - Medisch Student

Tentamen A
Thema Abnormale celgroei
dinsdag 2 april 2002 13:30 – 16:30
•
•
•
Naam:
Examennummer:
•
•
Dit tentamen bestaat uit 57 vragen waarvan 19 open vragen en 38 meerkeuzevragen. Voor
dit tentamen kun je maximaal 112 punten behalen.
De meerkeuzevragen zijn herkenbaar aan het symbool  en genummerd, de open vragen
zijn herkenbaar aan het symbool  en van een rangnummer voorzien met een lettercode.
Instructies
 Controleer of je een opgavenformulier, een bijlage, een antwoordblad en een
computerformulier hebt gekregen.
 Controleer of van het opgavenformulier en het antwoordblad alle pagina’s bedrukt zijn.
 Schrijf op alle bladen van het antwoordblad, op het computerformulier en op dit voorblad je
naam en je examennummer in de daarvoor aangegeven ruimte.
 Geef de antwoorden op de meerkeuzevragen () op het computerformulier.
 Geef de antwoorden van de open vragen () op het antwoordblad.
 Let bij het beantwoorden van de open vragen op het volgende:
Als er beperkingen gesteld worden aan je antwoord telt alleen het eerste deel van je
antwoord dat binnen de beperkingen blijft mee.
Bijvoorbeeld: als er twee argumenten worden gevraagd en je noemt er drie, dan
tellen alleen de eerste twee argumenten mee.
Bijvoorbeeld: leg je je antwoord uit in 100 woorden terwijl gevraagd is dit in 50 woorden te
doen, dan tellen alleen de eerste 50 woorden van je antwoord mee.
 Let bij het beantwoorden van de meerkeuze vragen op het volgende:
Per vraag is slechts één alternatief juist. Bij het invullen van meerdere alternatieven wordt
het antwoord altijd fout gerekend.
 Als je bij het beantwoorden van de open vragen ruimte te kort hebt maak dan gebruik van
de achterkant van het antwoordblad waarop de vraag beantwoord moet worden.
 Controleer voor het inleveren zorgvuldig of je alle vragen hebt beantwoord, of je alle
meerkeuzevragen op het computerformulier hebt ingevuld en of je overal je naam en
examennummer hebt ingevuld.
 Opmerkingen over dit tentamen kan je op de achterzijde van dit voorblad schrijven.
april 2002
Faculteit der Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen
Erasmus Universiteit Rotterdam
2 / 28
Epidemiologisch onderzoek naar kanker
Er wordt onderzoek verricht naar het vóórkomen van kanker bij een groep personen die als
volwassenen zijn geëmigreerd naar een land dat sterk afwijkt van hun land van herkomst. Deze
afwijking betreft het klimaat, de voeding en sociale omstandigheden.
Het patroon en de hoogte van incidentie van alle vormen van kanker worden bij deze groep
onderzocht.
Over dit onderzoek worden de volgende uitspraken gedaan:
1
Het patroon en de incidentie blijven in deze groep gelijk aan het land van herkomst.
2
Het patroon en de incidentie passen zich in deze groep aan het land van bestemming
aan.
3
Het patroon en de incidentie blijven, vanwege genetische factoren, in deze groep en ook
in de toekomstige generaties gelijk aan het land van herkomst.
2p 
1
Welke van deze uitspraken is juist?
A
alleen 1
B
alleen 2
C
alleen 3
D
alleen 1 en 3
Onderzocht wordt in welke mate kanker voorkomt in opeenvolgende generaties van migranten.
2p 
2
Wat voor soort epidemiologisch onderzoek is dit?
A
follow-up studie
B
patiënt-controle onderzoek
C
experimenteel onderzoek (trial)
D
fase 1 van een klinische studie
De ‘leadtime’ is de tijd tussen het moment van ontdekken van kanker bij screening en het
moment van vaststellen van kanker naar aanleiding van klachten.
Over de ‘leadtime’ bij screenen op prostaatkanker worden de volgende beweringen gedaan:
1
Deze leadtime is waarschijnlijk groot waardoor vrijwel uitsluitend gunstige effecten zijn te
verwachten.
2
Deze leadtime is waarschijnlijk groot waardoor zowel gunstige als ongunstige effecten
zijn te verwachten.
3
Deze leadtime kan waarschijnlijk zowel groot als klein zijn, maar is niet zo van belang
omdat er op relatief hoge leeftijd wordt gescreend.
2p 
3 / 28
3
Welke van deze beweringen is juist?
A
alleen bewering 1
B
alleen bewering 2
C
alleen bewering 3
D
geen van deze beweringen
Coloncarcinoma
Een mannelijke patiënt, geboren in 1957, heeft sinds enkele maanden zo nu en dan helder
rood bloedverlies met de ontlasting. Meestal treedt het op als de faeces vrij groot en vast is en
met enige moeite komt. Het is dan ook pijnlijk. Hij gaat met deze klacht naar de huisarts.
•
2p  Aa Zou je, als behandelend arts, deze patiënt lichamelijk onderzoeken?
•
Zo ja, welk onderzoek zou je verrichten?
Zo nee, wat zou je dan wel doen?
Beargumenteer je antwoord met maximaal 80 woorden.
Stel dat bij deze patiënt een colontumor wordt gediagnostiseerd.
•
1p  Ab
In welk deel van het colon is deze tumor dan waarschijnlijk
gelokaliseerd?
Er bestaan verschillende maligniteiten van de dikke darm.
•
•
2p 
4
Welke van de volgende typen komen daarbij het meest frequent voor?
A
B
C
D
E
adenocarcinoom
adenoom
carcinoid
gastrointestinale stromaceltumor
plaveiselcelcarcinoom
Coloncarcinoomcellen kunnen metastaseren naar lymfeklieren in verschillende gebieden.
•
•
2p 
5
Waar zal dit het meest frequent voorkomen?
A
B
C
D
in de hals
in de liezen
in de lever
in het mesenterium
1p  Ac Welke differentiatierichting is of welke zijn verstoord bij het adenocarcinoom in
het colon?
Oncoline is een via internet toegankelijke database waar meer informatie te vinden is over
coloncarcinoma en andere vormen van kanker.
1p  Ad Voor wie is de informatie op www.oncoline.nl bedoeld?
•
1p  Ae
vinden.
4 / 28
Geef twee voorbeelden van informatie die op www.oncoline.nl is te
De genoemde patiënt geeft aan behoefte te hebben aan contact met andere patiënten met
colonkanker.
1p  Af
5 / 28
Noem twee instanties waarnaar je deze patiënt kunt verwijzen.
De onderstaande figuur toont een weefselcoupe van de normale dikke darm (objectief 4x).
P
Q
R
S
2p  Ag Benoem in deze figuur de verschillende lagen van de darmwand, aangeduid met
de letters P, Q, R en S.
•
Drie functionele typen epitheel zijn:
1
2
3
•
bedekkend epitheel
absorptief epitheel
klierepitheel
•
2p 
6 / 28
6
Welke van deze typen epitheel komen voor in de dikke darm?
A
B
C
D
E
F
G
alleen 1
alleen 2
alleen 3
alleen 1 en 2
alleen 1 en 3
alleen 2 en 3
1, 2 en 3
Mammacarcinoma
Een 40-jarige vrouw bij wie in de rechter mamma een knobbeltje was geconstateerd wordt
verder onderzocht. Hierbij wordt in de rechter oksel een duidelijk omschreven zwelling
gepalpeerd (gevoeld). De vrouw zegt, dat deze voor de menstruatie wat groter en gevoeliger
wordt. Deze zwelling is al langer in de oksel aanwezig.
•
•
•
1
2
3
4
Op basis van deze bevindingen worden de volgende veronderstellingen gedaan:
De knobbel in de mamma betreft een goedaardig gezwel dat is uitgezaaid naar de rechter
oksel. Het goedaardige karakter blijkt uit het feit dat de uitgezaaide haard gevoelig is voor
hormonen.
De knobbel in de mamma is een carcinoom, dat hormoon-gevoelig is en uitgezaaid is naar
een lymfklier in de rechter oksel.
De aard van de knobbel in de rechter mamma is niet duidelijk. De hormoon-gevoeligheid
van de zwelling in de oksel zou het gevolg kunnen zijn van aanwezigheid van mammaklierweefsel.
De aard van de knobbel in de mamma is onduidelijk, en staat niet in relatie met de zwelling
in de oksel. Deze zwelling betreft mogelijk een lymfklier, waarvan bekend is dat deze in het
algemeen gevoelig zijn voor hormonen.
•
•
2p  7
Welke van deze veronderstellingen mag op basis van de bevindingen
worden gedaan?
A
B
C
D
alleen 1
alleen 2
alleen 3
alleen 4
•
•
•
Goedaardige en kwaadaardige tumoren van de mamma kunnen op basis van bepaalde
criteria van elkaar onderscheiden worden.
•
•
2p 
8
Welke van de onderstaande criteria is doorslaggevend voor het
onderscheid tussen een goedaardige en een kwaadaardige mammatumor?
A
B
C
D
de grootte van de tumor
de lokalisatie van de tumor in de mamma
de begrenzing van de tumor met het omgevende weefsel
de kleur van de tumor en het kleurverschil met het omgevend weefsel
In het normale borstweefsel komen verschillende celtypen voor, waaronder zogenoemde myoepitheliale cellen.
•
•
2p 
7 / 28
9
Wat zijn myo-epitheliale cellen?
A
cellen van het bindweefsel van de mamma die de vorm van de mamma in
standhouden
B
C
D
E
8 / 28
gladde spiercellen, gelegen rond bloedvaatjes, net buiten het endotheel,
die de bloedtoevoer reguleren
acinaire epitheelcellen in de mamma, die onder invloed van prolactine
moedermelk gaan secerneren
epitheelcellen met apocriene eigenschappen, die meestal de cysteus
verwijde klierbuizen van de mamma bekleden
epitheelcellen met contractiele eigenschappen, die gelegen zijn rond
melkgangen en de klierbuisjes in de mamma
Twee beweringen over myo-epitheliale cellen in de mamma zijn:
1 Myo-epitheliale cellen bevinden zich binnen de basaalmembraan.
2 Myo-epitheliale cellen worden hormonaal aangestuurd.
•
•
2p 
10
Welke van deze beweringen is of welke zijn juist?
A
B
C
D
geen
alleen 1
alleen 2
1 en 2
Er zijn verschillende testen waarmee borstkanker in een vroeg stadium kan worden
opgespoord. De sensitiviteit en de specificiteit van deze testen lopen sterk uiteen.
•
•
2p  Ah
Noem drie testen die geschikt zijn om te gebruiken in een
screeningsonderzoek naar borstkanker.
In het Algemeen Dagblad van 17 november 2000 staat een uitgebreid artikel over twijfel aan
het nut van bevolkingsonderzoek. In dit artikel zegt een onderzoeker: “Bij
borstkankerscreening wordt op zijn minst 15 tot 20 procent en waarschijnlijk zo’n 25 à 30
procent van de tumoren niet gezien. Dat zijn de zogeheten fout-negatieven. Omgekeerd blijkt
bij circa 40 tot 60 procent van de vrouwen, bij wie het mammogram als verdacht is aangemerkt
en die daarom zijn doorverwezen voor vervolgonderzoek, uiteindelijk niets aan de hand.”
Stel dat 25% van de tumoren in een bevolkingsonderzoek niet wordt gezien en dat bij 50% van
de vrouwen die zijn doorverwezen uiteindelijk niets aan de hand is.
•
2p 
11
Welk gegeven is dan nog nodig om de likelihood ratio van een positieve
testuitslag te berekenen?
A
B
C
D
de sensitiviteit
de specificiteit
het aantal gescreende vrouwen
de positief voorspellende waarde
In het Eindhovens Dagblad van 10 september 1999 staat het volgende bericht:
Meer gevallen van borstkanker
EINDHOVEN – Het aantal vrouwen dat na een borstonderzoek wordt
doorverwezen is vorig jaar in Brabant en Noord-Limburg gestegen. 1364
vrouwen kregen in 1998 een doorverwijzing, tegen 1015 het jaar daarvoor.
Uiteindelijk werd er bij 480 vrouwen borstkanker gevonden. In 1997 was
dat nog bij 406 vrouwen het geval.
Dat blijkt uit het jaarverslag van de Stichting Bevolkingsonderzoek
Borstkanker Zuid. Een reden voor de stijging zou kunnen zijn dat er
309.000
vrouwen
deel
hebben
genomen
aan
het
bevolkingsonderzoek, een stijging van 54.000.
9 / 28
•
•
2p 
12
Welke conclusie kun je op grond van dit bericht trekken?
A
B
C
de specificiteit van het onderzoek was in 1998 lager dan in 1997
de sensitiviteit van het onderzoek was in 1998 hoger dan in 1997
het aandeel vrouwen met een positieve testuitslag was in 1998 lager dan
in 1997
de voorspellende waarde van een positieve testuitslag was in 1998 lager
dan in 1997
D
10 / 28
Longcarcinoma
Bij een vrouw van 48 jaar wordt op een thoraxfoto een tumor gezien in de rechter onderkwab
van de long, ver van de hilus verwijderd, tegen de pleura aan. Ze heeft nooit gerookt en is altijd
gezond geweest.
De longfunctie wordt onderzocht.
2p  13 Op welke van de volgende aspecten moet je letten bij inspectie van de
ademhaling?
A
alleen diepte
B
alleen frequentie
C
alleen symmetrie
D
alleen diepte en frequentie
E
alleen diepte en symmetrie
F
alleen frequentie en symmetrie
G
diepte, frequentie en symmetrie
De ondergrens van de longen wordt vastgesteld. Bij percussieonderzoek van normale longen
wordt dit gedaan tijdens rustig ademhalen.
2p 
14 Ter hoogte van welke thoracale wervel wordt de ondergrens vastgesteld?
A
Th 8
B
Th 9
C
Th 10
D
Th 11
Op grond van het beeldvormend onderzoek betreft het zeer waarschijnlijk een maligne tumor.
Uit het laboratoriumonderzoek blijkt een verhoogde concentratie van adrenocorticotroop
hormoon (ACTH) in het bloed, als uiting van een neoplastisch syndroom.
•
1p  Ai
Wat is een neoplastisch syndroom?
•
•
2p  Aj
Verklaar het verband tussen de verhoogde concentratie van ACTH in het
bloed en de aanwezigheid van de tumor in de long.
•
2p  Ak
Geef voor ieder van de volgende aspecten een kenmerk dat typerend is
voor patiënten met longkanker.
•
-
geslacht
-
leeftijd
-
angsten en zorgen
Kankerpatiënten geven meestal moeheid als meest hinderlijke klacht aan.
•
11 / 28
•
1p  Al
Geef 2 redenen waarom patiënten juist deze klacht als meest hinderlijk
ervaren.
•
•
•
Verschillenden instanties geven op hun websites informatie over longkanker.
•
•
1p  Am
Bij welke instantie of instanties vind je de meest uitgebreide informatie
over klinisch trialonderzoek dat op dit moment in Nederland wordt uitgevoerd?
12 / 28
Drie celtypen zijn:
1 trilhaarepitheel
2
secretoir epitheel
3
claracellen
•
2p 
15
Welke van deze celtypen komt of welke komen voor in het epitheel van
de bronchiën?
A
B
C
D
E
F
G
alleen 1
alleen 2
alleen 3
alleen 1 en 2
alleen 1 en 3
alleen 2 en 3
1, 2 en 3
Casus leukemie
Een 25-jarige man met een blanco voorgeschiedenis heeft sinds enkele weken last van
moeheid en algehele malaise. Zijn vriendin vindt dat hij er nogal bleek uitziet. De huisarts
onderzoekt de patiënt en vindt een aantal afwijkingen, namelijk hepatosplenomegalie,
petechiën (puntbloedingen in de huid) en enkele blauwe plekken op zijn benen. De bevindingen
zijn aanleiding om verder bloedonderzoek te verrichten. De resultaten van dit onderzoek geven
een sterke verdenking op de diagnose acute leukemie.
•
2p  16
leukemie?
A
B
C
D
Op grond van welke bevindingen komt men tot de diagnose acute
een overmaat aan witte bloedcellen
een woekering van onrijpe blasten
een afwijkend bloedbeeld dat tot genoemde klachten leidt
een combinatie van bleekheid, blauwe plekken en hepatosplenomegalie
•
•
•
Het optreden van petechiën en blauwe plekken wordt veroorzaakt door bloedingen in en
onder de huid.
•
•
2p 
17
Waardoor ontstaan deze bloedingen?
A
C
B
D
een tekort aan bloedplaatjes
een teveel aan leukemiecellen
een tekort aan stollingsfactoren
een teveel aan hemopoietische groeifactoren
•
Het bloedbeeld van deze patiënt toont de volgende getallen:
-
hemoglobine: 5.2 mmol/L (normaal 8,7 - 11,2 mmol/L)
trombocyten: 14 x 109/L (normaal 140 - 360 x 109/L)
leukocyten: 48 x 109/L
(normaal 5-10 x 109/L)
13 / 28
•
•
•
Voordat de diagnose acute leukemie wordt gesteld kan aanvullend bloedonderzoek worden
gedaan.
•
•
2p 
14 / 28
18
Welk aanvullend onderzoek is hierbij het meest informatief?
A
B
C
D
bepaling van de bloedingstijd
bepaling van leukocyten differentiatie
bepaling van de erytroïd : myeloïd verhouding
bepaling van de BSE (bezinkingssnelheid erythrocyten)
Hieronder zijn voorbeelden van vier hemopoietische celtypen weergegeven. In de bijlage is
deze figuur in kleur afgebeeld (figuur A). Eén van deze celtypen is in het beenmerg van deze
patiënt sterk in aantal toegenomen.
1
2p 
2
3
4
19 Welke celtype is in het beenmerg van deze patiënt sterk in aantal toegenomen?
A
B
C
D
•
celtype 1
celtype 2
celtype 3
celtype 4
Het bloedbeeld van deze patiënt geeft aan dat het aantal neutrofiele granulocyten sterk is
verlaagd. Als gevolg hiervan zal de patiënt tegen bepaalde pathogenen minder weerstand
kunnen bieden.
•
•
2p 
20
Welke pathogenen zijn dit?
A
B
C
D
bacteriën
parasieten
schimmels
virussen
Leukemie kenmerkt zich onder meer door het ophopen van leukemische cellen in het
beenmerg. Hiervoor is een aantal theoretische verklaringen denkbaar, zoals een toegenomen
delingssnelheid van de aangedane cellen of een onvermogen om het beenmerg te verlaten.
Uit laboratoriumonderzoek is echter gebleken dat de delingssnelheid van leukemiecellen niet is
verhoogd, vergeleken met die van de normale tegenhangers. Ook is de migratie van de cellen
vanuit het beenmerg naar de bloedbaan niet geblokkeerd.
•
•
2p  An
Geef een andere waarschijnlijke verklaring voor de ophoping van
leukemische cellen in het beenmerg.
15 / 28
Na een aantal chemotherapeutische behandelingen komt deze patiënt in remissie, maar het
aantal rode bloedcellen van deze patiënt blijft te laag. Daarom wordt een behandeling
begonnen met erytropoietine om de aanmaak van rode bloedcellen te stimuleren.
Na toediening zullen de verschillende voorlopercellen van de erytrocytaire reeks, hieronder
afgebeeld, in aantal toenemen. In de bijlage is deze figuur in kleur afgebeeld (figuur B).
1
•
2p 
16 / 28
2
3
4
21
Welke voorlopercellen zullen achtereenvolgens in aantal toenemen?
A
B
C
D
eerst 2, dan 1, dan 4, dan 3
eerst 2, dan 4, dan 1, dan 3
eerst 3, dan 1, dan 4, dan 2
eerst 3, dan 4, dan 1, dan 2
DNA beschadigingen
Mutaties in het DNA worden vaak veroorzaakt door carcinogene agentia, die het DNA
beschadigen.
De volgens uitspraken worden gedaan over DNA beschadigingen:
1
UV licht veroorzaakt ondermeer cyclobutaan pyrimidine dimeren in het DNA.
2
Indirecte carcinogene agentia zijn minder gevaarlijk dan direct werkende carcinogene
stoffen.
3
DNA beschadigingen kunnen slechts ten dele worden voorkomen door vermijding van
blootstelling aan chemische of fysische agentia.
4
Benz(a)pyreen, dat voorkomt in sigarettenrook, kan in onze lichaamcellen worden
geactiveerd door enzymatische omzetting in verbindingen die het DNA aantasten.
2p 
22 Welk van deze uitspraken is onjuist?
A
uitspraak 1
B
uitspraak 2
C
uitspraak 3
D
uitspraak 4
Aflatoxine B1 wordt geproduceerd door bepaalde aspergillus-soorten die als verontreiniging in
voedsel aanwezig kunnen zijn. Epidemiologisch, biochemisch en genetisch onderzoek bracht
de volgende feiten aan het licht:
1
In grote bevolkingsgroepen in China is het vóórkomen van leverkanker sterk gecorreleerd
met het eten van aflatoxine-bevattend voedsel.
2
Aflatoxinen worden in het endoplasmatisch reticulum van de lever omgezet in reactieve
verbindingen (epoxiden).
3
Gekweekte huidcellen van patiënten die lijden aan de erfelijke ziekte xeroderma
pigmentosum (XP) zijn verhoogd gevoelig voor geactiveerd aflatoxine B1.
2p 
23 Welke van de onderstaande beweringen is op grond van deze gegevens het
minst waarschijnlijk?
A
aflatoxine-epoxiden remmen de transcriptie
B
aflatoxine B1 is een leverspecifieke groeifactor
C
cellen en weefsels blootgesteld aan geactiveerde aflatoxine-epoxiden
vertonen een verhoogd aantal mutaties
D
er bestaan individuele verschillen in gevoeligheid voor aflatoxinecarcinogenese en deze zijn deels erfelijk
•
Over tumortherapie werden de volgende vier uitspraken gedaan:
1
Sommige cytostatica remmen het intracellulaire nucleotide-metabolisme.
2
De bijwerkingen van cytostatica op de actief prolifererende weefsels in het lichaam zijn
gewoonlijk het minst ernstig, omdat deze systemen zich het gemakkelijkst herstellen.
3
Röntgenstraling veroorzaakt breuken en rearrangeringen in chromosomen.
4
Een flink aantal cytostatica vernietigen niet alleen tumoren, maar kunnen ook de oorzaak
zijn van het ontstaan van nieuwe tumoren.
2p 
17 / 28
24 Welke van deze uitspraken is of welke zijn juist?
A
alleen 1 en 2
B
alleen 1 en 3
C
alleen 2 en 4
D
E
F
18 / 28
alleen 3 en 4
alleen 1, 2 en 3
alleen 1, 3 en 4
DNA reparatie
Een xeroderma pigmentosum (XP) patiënt heeft een huidkanker (melanoom), die door zonlicht
(UV) is geïnduceerd. De cellen en weefsels van de patiënt hebben een DNA reparatie defect.
De behandelende arts overweegt radiotherapie.
2p 
25 Wat moet het advies over de te gebruiken dosis straling zijn?
A
vrijwel de normaal gebruikte dosis
B
een dosis die duidelijk lager is dan normaal
C
een dosis die duidelijk hoger is dan normaal
D
dat is niet direct te bepalen; eerst moet worden vastgesteld wat voor deze
patiënt de gevoeligheid voor straling is
Bij de analyse van een tumorbiopt van een patiënt met colonkanker wordt geconstateerd, dat
microsateliet sequenties instabiel zijn. Dit wijst er op dat één van de stappen van het mismatch
reparatie mechanisme is ontregeld.
In dit proces komen de volgende stappen voor:
1
Exonuclease
2
DNA synthese
3
Mismatch detectie
4
Opsporen van DNA replicatie machinerie voor identificatie van de nieuwe DNA streng.
2p 
26 In welke volgorde komen deze stappen in de reactie voor?
A
1, 3, 4, 2
B
1, 4, 3, 2
C
3, 1, 2, 4
D
3, 4, 1, 2
Twee vormen van herstelmechanismen zijn NER (nucleotide excisie-herstel) en MMR
(mismatch herstel). Hierover worden de volgende beweringen gedaan:
1
pyrimidine dimeren kunnen worden hersteld door NER
2
pyrimidine dimeren kunnen worden hersteld door MMR
3
enkelstrengs DNA breuken kunnen worden hersteld door NER
4
enkelstrengs DNA breuken kunnen worden hersteld door MMR
2p 
27 Welke van deze beweringen is of welke zijn juist?
A
alleen 1
B
alleen 2
C
alleen 3
D
alleen 4
E
alleen 1 en 4
F
alleen 2 en 3
Chromosomale instabiliteit kan worden veroorzaakt door fouten tijdens het herstel van
dubbelstrengs DNA breuken.
3p  Ao Noem twee mechanistisch verschillende processen, die dubbelstrengs DNA
breuken herstellen.
Beschrijf in maximaal 80 woorden hoe het komt dat deze processen verschillen
in nauwkeurigheid van dubbelstrengs DNA breukherstel.
19 / 28
20 / 28
Mutaties
Bij de DNAreplicatie zijn een drietal mechanismen operationeel, die bijdragen aan de hoge
mate van nauwkeurigheid. Dit zijn:
1
base selectie
2
3’→5’exonuclease
3
mismatch reparatie
2p 
28 Wat is de relatieve bijdrage van ieder van deze processen bij de uiteindelijke
nauwkeurigheid van het replicatieproces?
A
1, 2 en 3 zijn ongeveer even belangrijk
B
1 is belangrijker dan 2 en 2 is belangrijker dan 3
C
1 en 2 zijn even belangrijk en 3 is duidelijk minder belangrijk
D
2 is duidelijk het meest belangrijk en 1 en 3 zijn ongeveer even belangrijk
DNA replicatie in een normale cel verloopt met een bepaalde mate van nauwkeurigheid. Toch
worden soms fouten gemaakt.
2p 
29 In welke orde van grootte wordt een foute base ingebouwd?
A
ongeveer 1 fout op de 103 nucleotiden
B
ongeveer 1 fout op de 106 nucleotiden
C
ongeveer 1 fout op de 109 nucleotiden
D
ongeveer 1 fout op de 1012 nucleotiden
Het Ras proto-oncogen codeert voor een eiwit met een schakelaarfunctie, die zowel ‘aan’ als
‘uit’ kan staan. Het gen voor Ras is gemuteerd in ongeveer 50% van de coloncarcinoma’s, en
zet door deze subtiele mutatie aan tot celdeling doordat de mutatie leidt tot een eiwit dat
voortdurend in de ‘aan-stand’ staat.
De volgende soorten mutaties worden genoemd als mogelijke oorzaak van deze genactivatie:
1
een ‘splice-site’mutatie, waardoor een exon wordt overgeslagen
2
een basesubstitutie, die zorgt voor een aminozuur substitutie (missense mutatie)
3
een basesubstitutie, waardoor een stopcodon wordt gevormd (nonsense mutatie)
4
een deletie van 1 base, die tot een leesraamverschuiving leidt (frameshift mutatie)
2p 
30 Welke van deze mutaties is de meest waarschijnlijke oorzaak van de
genactivatie?
A
mutatie 1
B
mutatie 2
C
mutatie 3
D
mutatie 4
Het product van het tumorsuppressorgen APC en het product van een proto-oncogen RAS
zitten in twee verschillende signaaltransductie-routes, die in colon epitheel voor de celdeling
zorgen.
2p 
21 / 28
31 Met welke mutatie(s) zou een colon epitheelcel maximaal te transformeren zijn
tot colon carcinoom?
A
activering van één allel van het APC gen
B
inactivering van één allel van het RAS gen
C
activering van één allel van het RAS gen en inactivering van één allel van
het APC gen
D
22 / 28
activering van één allel van het RAS gen en inactivering van beide allelen
van het APC gen
Inactivering van het tumorsuppressor-gen p53, dat betrokken is bij colonkanker, kan op een
aantal manieren gebeuren.
2p 
32 Welke van de hier genoemde voorbeelden is onjuist?
A
amplificatie
B
chromosoomverlies
C
deletie
D
puntmutatie
In de darm van een APC gendrager ontwikkelen zich meerdere adenomen.
2p 
33 Welke van de onderstaande beweringen is de meest waarschijnlijke?
A
in de sommige adenomen zijn beide APC allelen uitgeschakeld en in
andere betreft de tweede hit het beta–catenine gen
B
de somatische mutaties in het APC gen verschillen in de adenomen
C
de somatische mutaties in het APC gen zijn in alle adenomen hetzelfde
D
de kiembaanmutatie alleen is voldoende voor het ontwikkelen van de
adenomen
In het beta-catenine eiwit kan een mutatie optreden met als gevolg dat het APC eiwit niet meer
aan beta-catenine kan binden. Een dergelijke mutatie kan leiden tot de vorming van een
adenoom.
3p  Ap Leg in maximaal 40 woorden uit hoe een dergelijke mutatie kan leiden tot een
adenoom.
23 / 28
Genetische instabiliteit syndromen
Op het spreekuur vertelt een moeder van een dochter van 15, dat in de familie van haar man
opvallend vaak borstkanker voorkomt op jonge leeftijd. De familiestamboom van haar man is
hieronder weergegeven en leidt tot de conclusie dat er sprake is van een dominant
overervende vorm van mammacarcinoom. De dochter is hierin aangegeven met de pijl.
Ga er van uit dat het willekeurige risico op het hebben van deze mutatie verwaarloosbaar is.
3p  Aq Wat is de kans dat de dochter het aangedane allel heeft?
Geef de berekening.
Onlangs, in februari 2002, meldde zich een vrouw bij de Erasmus Universiteit. Zij was voor het
eerst zwanger en vertelde, dat haar man twee nichtjes heeft met de zeer zeldzame erfelijke
aandoening xeroderma pigmentosum.
In het verdere gesprek werd een stamboom opgesteld waaruit bleek, dat zij een tante is van
haar man (de zus van zijn moeder). De stamboom is hieronder weergegeven. Personen met
xeroderma pigmentosum worden hierin aangegeven als: . De vrouw van het spreekuur is
nummer 8 (aangegeven met de pijl).
2
1
Family M
21 feb 2002
3
5
9
24 / 28
4
6
7
10
8
?
De vrouw maakte zich ernstig ongerust en wilde weten wat het risico van haar ongeboren kind
is op xeroderma pigmentosum.
4p  Ar Hoe groot is de kans dat het ongeboren kind xeroderma pigmentosum heeft?
Geef de berekening.
Het Nijmegen Breuk Syndroom is een autosomaal recessieve erfelijke ziekte, die gekenmerkt
wordt door een lichte mentale retardatie, immuundeficiëntie en een verhoogde kans op tumoren
van lymfoïde oorsprong. Enkele jaren geleden is het gen geïdentificeerd, dat in deze patiënten
gemuteerd is. Het blijkt, dat alle tot nu toe gevonden patiënten een deletie van 5 basenparen in
dit gen hebben. Daardoor is het nu mogelijk om met behulp van PCR-analyse te bepalen of
iemand drager is van deze mutatie. Onderstaande figuur toont het resultaat van zo’n analyse.
Voor vijf personen is de lengte bepaald van het stuk DNA dat de deletie bevat. De gezonde
situatie levert een PCR product van 111 basenparen op.
2p 
kanker?
34 Welke van de vijf personen heeft of welke hebben een verhoogde kans op
A
B
C
D
25 / 28
alleen persoon 5
alleen persoon 1 en 2
alleen persoon 3 en 4
alleen persoon 1, 2 en 5
Moleculaire technieken
Metafase-chromosomen van leukocyten van een gezonde persoon en die van een patiënt met
acute ongedifferentieerde leukemie (AUL) werden in situ gehybridiseerd met fluorescerende
probes voor de genen set en can. Deze genen liggen dicht bij elkaar op chromosoom 9 en zijn
met deze techniek afzonderlijk zichtbaar te maken. De normale chromosomen 9 en die van de
patiënt zijn met behulp van standaard banderingstechnieken niet van elkaar te onderscheiden,
maar na in situ hybridisatie nam men het patroon waar, dat in de onderstaande figuur is
weergegeven.
2p 
35 Welke van de volgende gebeurtenissen verklaart het patroon bij de AUL patiënt?
A
een translocatie tussen beide chromosomen 9
B
een gedeeltelijke deletie van één van de chromosomen 9
C
een gedeeltelijke duplicatie van één van de chromosomen 9
D
een gedeeltelijke amplificatie van één van de chromosomen 9
Bij een patiënt met een dominant erfelijk defect, werd in één van beide allelen van een
groeiregulerend gen een puntmutatie aangetroffen, die de splice-acceptor-sequentie van een
intron onklaar maakt. Hierdoor is het 5e exon (101 basen lang) uit het rijpe mRNA verdwenen.
Moleculair-genetische analyse van DNA, mRNA en eiwit, met behulp van blotting technieken,
leverde in normale cellen de gegevens op die in onderstaande figuur zijn weergegeven.
Van normaal weefsel van een gezond persoon en van normaal weefsel van een patiënt werden
gelijke hoeveelheden op gel gebracht.
Het gen bevat 11 exons die allemaal ongeveer even groot zijn. Translatiestart en –stop
bevinden zich in het eerste respectievelijk laatste exon. Er wordt door de puntmutatie ter
plaatse geen restrictie-knipplaats gecreëerd of vernietigd.
26 / 28
3p  As Teken op het antwoordblad, aan de hand van de gevonden patronen in de
normale cellen van de gezonde persoon, de banden-patronen van de normale
cellen van de patiënt.
Telomeren
Hieronder staan vier uitspraken over telomeren en het enzymcomplex telomerase.
1
Het ontbreken van telomerase activiteit kan bijdragen tot celveroudering
2
In een telomeer kan tijdens de DNA replicatie de “lagging strand” tot het uiteinde van het
DNA molecuul gesynthetiseerd worden, maar de “leading strand” niet
3
Door de activiteit van telomerase worden de chromosoomuiteinden bij iedere
replicatieronde korter
4
In tegenstelling tot normale lichaamscellen bezitten tumorcellen gewoonlijk geen
telomerase activiteit
2p 
36 Welke van deze uitspraken is juist?
A
uitspraak 1
B
uitspraak 2
C
uitspraak 3
D
uitspraak 4
2p 
37 Welke functie heeft het enzymcomplex telomerase in zoogdiercellen?
A
telomerase gebruikt een klein RNA molecuul als matrijs voor de synthese
van DNA
B
telomerase synthetiseert RNA moleculen om de uiteinden van
chromosomen te stabiliseren
C
telomerase is noodzakelijk om fouten in de basenvolgorde van
chromosoomuiteinden te herstellen
D
telomerase zorgt ervoor dat de na iedere celdeling toegenomen lengte
van de chromosoomuiteinden weer teruggebracht wordt tot de normale
lengte
Door genetische modificatie zijn muizen gemaakt die de RNA component van telomerase niet
meer kunnen maken.
2p 
27 / 28
38 Wat zijn de gevolgen hiervan?
A
de chromosomen van deze muizen zijn volkomen normaal omdat de RNA
component van telomerase niet nodig is voor het in stand houden van
chromosoomuiteinden
B
de telomeren van de chromosomen van deze muizen worden steeds
langer, omdat telomerase actiever is zonder de RNA component
C
de telomeren van de chromosomen van deze muizen worden elke
generatie een stukje korter; dit resulteert uiteindelijk in chromosoom
instabiliteit en letaliteit
D
in deze muizen vinden chromosomale translocaties en deleties vrijwel
niet meer plaats omdat de RNA component van telomerase een
belangrijke rol heeft in het metabolisme van DNA breuken
Einde.
Lever de opgaven, de bijlage, de antwoordbladen en het computerformulier in.
28 / 28