Identiek maar niet heus

© Willy van Strien
Cicero
Identiek maar niet heus
Een minderheid van de eeneiige tweelingen verschilt genetisch toch een klein beetje. De één
kan net iets andere gelaatstrekken hebben dan de ander. Of de één krijgt de ziekte van
Parkinson en de ander niet. Ook op DNA-niveau zijn verschillen te zien en te verklaren. De
kunst is nu, uit te zoeken hoe die DNA-variaties samenhangen met aanleg voor ziektes.
door Willy van Strien
foto Marc de Haan
Eeneiige tweelingen lijken sprekend op elkaar, en dat is ook logisch. Ze zijn immers uit één
bevruchte eicel ontstaan. Het klompje cellen dat daaruit groeide is in een vroeg stadium, bij
een van de eerste celdelingen, in tweeën gesplitst. Genetisch gezien zijn eeneiige tweelingen
dan ook altijd volkomen identiek.
Dácht men. Maar het blijkt niet altijd waar te zijn. Want terwijl de twee klompjes cellen
doorgroeien tot baby, kan bij een celdeling in een of andere cel ergens een afwijking ontstaan
in het dna. Meestal gaat het dan om een stuk dna waarvan er een aantal kopieën naast elkaar
ligt. Een element van zo‟n repeterend stuk wil nog wel eens worden verdubbeld of kan juist
wegvallen, zodat het aantal kopieën verandert. En zo kan het gebeuren dat een lid van een
eeneiig tweelingpaar van een bepaald repeterend DNA-fragment meer kopieën heeft dan zijn
tweelingbroer of –zus. Een internationale groep van onderzoekers, waaronder medewerkers
van de afdelingen Humane en Klinische Genetica, schrijft dit in het American Journal of
Human Genetics; het artikel is sinds 14 februari online.
Parkinson
Dat mensen verschillende kopieaantallen van repeterende DNA-fragmentjes kunnen hebben
(copy number variation, CNV) is pas sinds 2004 bekend. Het is een bron van genetische
verschillen tussen mensen, naast de al langer bekende verschillen die een enkele DNAbouwsteen omvatten (puntmutaties of SNP‟s). “Als bron van genetische variatie wordt CNV
nog steeds onderschat”, zegt dr. Johan den Dunnen. Hij houdt zich samen met collega‟s al
sinds de ontdekking met CNV bezig, en het tweelingonderzoek bracht hun kennis een stuk
verder.
Het onderzoek was in Zweden gestart door prof. dr. Jan Dumanski, sinds kort hoogleraar
Genetica aan de universiteit van Alabama (Birmingham, VS), maar voorheen (en nog steeds
gedeeltelijk) verbonden aan de universiteit van Uppsala (Zweden). Hij had negen eeneiige
tweelingparen uit het Zweedse tweelingregister gevonden, waarvan er één de ziekte van
Parkinson of een soortgelijke aandoening had en de ander niet.
Dat was vreemd. “De ziekte van Parkinson is geen puur erfelijke ziekte, maar erfelijke aanleg
speelt er wel een rol bij”, zegt prof. dr. Gert-Jan van Ommen. “En er zijn erfelijke vormen van
de ziekte van Parkinson bekend. De ziekte is in feite een klinisch eindpunt en er zijn meerdere
wegen die naar dat eindpunt kunnen leiden; verschillende genen kunnen daarbij betrokken
zijn.” Hoe kan het dan dat de ene helft van die negen eeneiige tweelingparen de ziekte kreeg
en de andere helft niet?
Aantallen kopieën
Dumanski bedacht dat er binnen die paren misschien toch DNA-verschillen waren,
bijvoorbeeld verschillen in kopieaantallen van stukjes repeterend DNA. Hij ging ernaar op
zoek. En bij elk tweelingpaar vond hij wel wat. Verschillen zaten er op allerlei plaatsen, en
twee van die plaatsen kwam hij bij een aantal tweelingparen tegen. “Dumanski was een keer
in Leiden en vertelde daar toen over”, zegt Van Ommen. “We waren meteen enthousiast en
wilden graag met dat tweelingonderzoek gaan meedoen.”
De Zweedse hoogleraar was daar blij mee, want de Leidse onderzoekers zouden zijn
bevindingen aan de Zweedse tweelingen met een wat andere techniek kunnen bevestigen. Ze
zouden het onderzoek bovendien uitbreiden met gezonde tweelingen uit het Nederlands
Tweeling Register van prof. dr. Dorret Boomsma, hoogleraar Biologische Psychologie aan de
Vrije Universiteit.
Groen, rood en geel
CNV opsporen kan met array-technieken. Op een glasplaatje zijn DNA-fragmentjes geplakt,
afkomstig van het gehele genoom. Aan DNA-fragmentjes van één van de leden van een
eeneiig tweelingpaar wordt een groene kleur gehangen, aan het DNA van de ander een rode
kleur. Tezamen worden ze op het glasplaatje gebracht. Bij elkaar passende fragmentjes
plakken op elkaar en de stipjes krijgen dan een gele kleur. Omdat het hier om eeneiige
tweelingen gaat, zullen in principe alle stipjes geel kleuren. En wat voor het CNV-onderzoek
belangrijk is: als één van de twee van een bepaald DNA-stukje een ander kopieaantal heeft
dan de ander, zal de verkleuring op het bijbehorende stipje naar rood of juist naar groen
verschuiven.
“Het is vaak moeilijk te zeggen of je een verschil in kopieaantal aantreft, want de
lichtsignalen zijn altijd wat variabel”, zegt Den Dunnen. “Zekerheid krijg je met één test
nooit. Vandaar dat het belangrijk was het onderzoek van de Zweedse tweelingen te herhalen.
Wij gebruikten andere arrays dan Dumanski.” De Leidse onderzoekers vonden de verschillen
van Dumanski inderdaad terug.
Genetisch mozaïek
De Leidse onderzoekers namen ook het DNA van tien Nederlandse eeneiige tweelingparen
onder de loep, om te zien of er ook bij deze tweelingen, die ogenschijnlijk in geen enkel
opzicht van elkaar verschilden, CNV aanwezig was en om te bepalen hoe vaak een
verandering in kopieaantal eigenlijk optreedt. Vooral dat laatste is lastig. Als het repeterende
stukje DNA klein is, is het moeilijk te vinden.
Een ander probleem is dat een verandering in kopieaantal van een DNA-fragment dat na de
bevruchting optreedt later niet in alle cellen aanwezig zal zijn. De verandering ontstaat
immers als de bevruchte eicel al een of meer celdelingsrondes heeft doorgemaakt. Een DNAverandering gaat alleen over op de cellen die van de veranderde cel afstammen. De persoon is
dus een „genetisch mozaïek‟. Hoe later in de ontwikkeling de verandering, hoe meer cellen er
al zijn, dus hoe minder cellen er uit die ene veranderde cel zullen voortkomen – en hoe
moeilijker de verandering dan later te vinden is. Ook zal zo‟n verandering niet altijd overal in
het lichaam terechtkomen; het hangt er maar vanaf in welke cel de verandering precies optrad.
Als onderzoekers zich bijvoorbeeld beperken tot witte bloedcellen, zullen ze zeker een aantal
veranderingen missen.
Ook bij de ogenschijnlijk identieke eeneiige tweelingen vonden de onderzoekers CNV. Ze
schatten dat bij ongeveer vijf procent van de eeneiige tweelingen de een ergens op het DNA
een ander kopieaantal van een repeterend DNA-stukje heeft dan de ander. “Meestal heeft dat
geen duidelijke gevolgen of zal het subtiele verschillen in bijvoorbeeld gelaatstrekken of
gedrag veroorzaken”, denkt Van Ommen.
Zenuwcellen
Dat betekent dat ook de gevonden verschillen bij de Zweedse tweelingen voor het merendeel
onschuldig zullen zijn, redeneren de onderzoekers. De verschillen die meerdere malen waren
gevonden zouden wel goed betrokken kunnen zijn bij de ziekte van Parkinson. Maar die
betrokkenheid zal nog bewezen moeten worden; onderzoekers kunnen bijvoorbeeld kijken of
zo‟n verschil ook in zenuwcellen zit (het gaat immers om een ziekte van het zenuwstelsel), of
ze kunnen de functie van genen op de betreffende stukjes DNA ophelderen.
En natuurlijk komen zulke veranderingen in kopieaantal net zo goed voor bij een eenling; het
is bij eeneiige tweelingen onderzocht omdat je die zo mooi met elkaar kunt vergelijken. Den
Dunnen en Van Ommen merken op dat het belangrijk is om er rekening mee te houden bij
diagnostiek. “Als een kind een aandoening met een erfelijke component heeft en zijn ouders
niet, en het lab alleen bij het kind een DNA-afwijking vindt, lag het tot nu toe voor de hand
om die afwijking als oorzaak van de ziekte aan te wijzen. Maar nu weten we dat er regelmatig
CNV optreedt en dat dat geen duidelijke gevolgen hoeft te hebben. De kans bestaat dus dat
die gevonden afwijking niets met de ziekte te maken heeft, en dat is wel iets om rekening mee
te houden.”