nut van bifosfonaten in de behandeling van bepaalde types van
advertisement
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2012-2013 NUT VAN BIFOSFONATEN IN DE BEHANDELING VAN BEPAALDE TYPES VAN KANKER Fien DECUYPERE Promotor: Prof. Dr. S. Van Belle Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE I I FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2012-2013 NUT VAN BIFOSFONATEN IN DE BEHANDELING VAN BEPAALDE TYPES VAN KANKER Fien DECUYPERE Promotor: Prof. Dr. S. Van Belle Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE II III Voorwoord Graag wil ik Prof. Dr. Simon Van Belle in het bijzonder bedanken voor alle hulp bij het tot stand brengen van deze masterproef. Mijn ouders en broer wil ik ook bedanken voor hun interesse en het vele nalezen van mijn masterproef. IV Inhoudsopgave 1. Abstract ...................................................................................................................................................................... 1 2. Inleiding ..................................................................................................................................................................... 2 3. Methodologie ............................................................................................................................................................. 4 4. Resultaten ................................................................................................................................................................... 4 4.1 Inleiding ............................................................................................................................................................... 4 4.2 Algemene eigenschappen bifosfonaten................................................................................................................ 5 4.2.1 Structuur ....................................................................................................................................................... 5 4.2.2 Werking ........................................................................................................................................................ 5 4.2.3 Verschillende soorten ................................................................................................................................... 8 4.2.4 Bijwerkingen ................................................................................................................................................ 8 4.3 Botmetastasen: algemene begrippen .................................................................................................................. 12 4.4 Activiteit in de volgende types van kanker ........................................................................................................ 13 4.4.1 Borstkanker ................................................................................................................................................ 13 4.4.2 Prostaatkanker ............................................................................................................................................ 19 4.4.3 Longkanker ................................................................................................................................................. 23 4.4.4 Thyroidkanker ............................................................................................................................................ 26 4.4.5 Multiple myeoloma .................................................................................................................................... 27 4.5 Economische aspecten ....................................................................................................................................... 29 5. Discussie .................................................................................................................................................................. 31 5.1 Zijn alle hypothesen in alle tumortypes hetzelfde ..................................................................................... 31 5.2 Zijn de gegevens solide genoeg om al van een basisbehandeling te spreken? ........................................... 35 5.3 Bedenkingen bij de data uit de literatuur ................................................................................................... 36 5.4 Valkuilen bij het gebruik van de bifosfonaten ........................................................................................... 37 5.4.1 Bijwerkingen...................................................................................................................................... 37 5.4.2 Subgroepen ........................................................................................................................................ 37 5.4.3 Effectieve dosis .................................................................................................................................. 38 5.4.4 Osteoclastische versus osteoblastische metastasen ............................................................................ 38 5.4.5 Hoe verklaren we de niet-significante resultaten? ............................................................................. 39 5.4.6 Andere zwakke punten: dosis en duur behandeling ........................................................................... 40 5.5 Toekomstperspectief .................................................................................................................................. 40 5.6 Voorstel tot consensus op basis van de gegevens ....................................................................................... 42 6. Conclusie.................................................................................................................................................................. 45 7. Literatuurlijst ............................................................................................................................................................ 47 V 1. Abstract Inleiding: De komst van de bifosfonaten zorgt mogelijk voor nieuwe richtlijnen in de behandeling van botmetastatische kankers. Naast zijn anti-osteoporotische werking, ontdekt men namelijk ook een anti-tumorale werking. In deze masterscriptie wordt onderzocht wat het nut is van de bifosfonaten bij bepaalde types van kanker. Methodologie: Deze masterscriptie is gebaseerd op een uitgebreide literatuurstudie. Hierbij beperkten we ons tot de publicaties van de laatste 5 jaar en werd gebruik gemaakt van verschillende databases; Pubmed, Web of Science… Een biomedische bibliotheek werd aangelegd door middel van End Note. Resultaten: Bij borstkanker tonen 3 belangrijke studies (ABCSG-12 trial, Z(O)-FAST, AZURE) ons beloftevolle resultaten. Ook bij prostaatkanker vinden zowel Saad et al. en Tsagozis et al. een aantal significante resultaten. Bij longkanker zien Zarogoulidis et al. en Hirsh V. onafhankelijk van elkaar aanwijzingen die de anti-tumorale werkingen bevestigen en deels verklaren. Bij thyroidkanker is er nog steeds een schaarste aan studies en evidentie. Bij multiple myeloma wordt, gebaseerd op de meest recente resultaten van de MRC (Medical Research Council) Myeroloma IX Study, al aanbevolen om aan alle patiënten met nieuw gediagnosticeerde symptomatische MM Zoledronic Acid te geven. Discussie: Zijn deze resultaten nu eigenlijk overtuigend genoeg en welke mechanismen kunnen deze anti-tumorale effecten verklaren? Verschillende hypothesen worden verder uitgediept. Enkele kritische bedenkingen, zoals de beperkte beschikbare data, de valkuilen en het toekomstperspectief worden besproken. Conclusie: Bifosfonaten zijn de standaardbehandeling geworden voor de preventie van skeletal related events bij botmetastasen. Er moet nog verder onderzoek gebeuren of bifosfonaten nu effectief gebruikt kunnen worden als standaardtherapie in de adjuvante setting. Er is al veel veelbelovend resultaat beschikbaar in de literatuur, maar deze kan nog geen sluitend antwoord bieden. 1 2. Inleiding De dag van vandaag worden steeds meer en meer mensen geconfronteerd met kanker. Deze continue evolutie in de kankertherapie impliceert dat steeds meer en meer mensen overleven met kanker. Deze langere overleving induceert echter ook meer bijwerkingen en lange termijneffecten van de huidige behandeling. Dit doet de kwaliteit van leven dalen. De introductie van bifosfonaten in de oncologie, zorgt mogelijks voor een verandering in het huidige management van patiënten met botmetastatische kanker. Deze masterscriptie handelt over het gebruik van bifosfonaten (BF) in de behandeling van bepaalde types kanker. Zijn bifosfonaten nu werkelijk het nieuwe wondermedicijn waar iedereen ongeduldig op wacht? Kan het de grote verwachtingen waarmaken? BF worden vooral gebruikt in de preventie en behandeling van osteoporose. We zien naast de preventieve/ondersteunende werking ook een adjuvante anti-tumorale werking van bifosfonaten. De werking van bifosfonaten is zeer breed. Zo zouden ze de pijn, die botmetastasen veroorzaken, verlichten (en ook voorkomen) en verdere complicaties beletten. Bovendien zouden ze botmetastasen kunnen voorkomen bij bepaalde types van kanker. Hoe deze anti-tumorale werking in zijn werk gaat en of deze ook zorgt voor een significant verschil in de overleving is onderwerp van huidig onderzoek. BF inhiberen de osteoclasten-gemedieerde botresorptie, die vaak een van de oorzaken is van botmetastasen. Botmetastasen komen vaak voor bij kankerpatiënten in een gevorderd stadium, ze zijn het vaakst geassocieerd met multiple myeloma (MM) (95-100%) of solide tumoren van de borst (70-80%), prostaat (70-80%), long (40%) of thyroid (25%). Deze masterscriptie onderzoekt de rol van de bifosfonaten bij bepaalde types kanker (borst-, prostaat-, long-, thyroidkanker en MM). Eerst en vooral wordt de algemene werking van bifosfonaten beschreven. Vervolgens wordt er verder ingegaan op de rol van het gebruik van bifosfonaten bij bepaalde types kanker, meer bepaald in de adjuvante en preventieve setting. In de discussie worden de verschillende naar voor geschoven hypothesen getoetst, verklaard en geëvalueerd. Ook de eventuele risico’s die het adjuvant gebruik van bifosfonaten met zich mee kan brengen, worden besproken. Door de constante evolutie in kankertherapie herstellen meer en meer mensen van kanker. Daarom worden de lange termijn effecten steeds belangrijker. BF zijn naast een adjuvante therapie ook belangrijk bij de preventie van botcomplicaties en botpijn. BF zijn de dag van 2 vandaag hot topic, in deze scriptie willen we onderzoeken aan de hand van de huidige literatuur, wat nu de werkelijke waarde is van deze BF. De bifosfonaten hebben al een hoeksteenpositie veroverd bij de behandeling van MM, zal dit ook het geval zijn voor de andere kankers? Er wordt geprobeerd een antwoord te geven of bifosfonaten nu werkelijk het nieuwe summum zijn. Of is de komst van bifosfonaten slechts een tijdelijke opmars, die van zijn troon zal gestoten worden door de komst van andere nieuwe medicijnen zoals het anti-RANKL. De anti-RANKL medicijnen (oa. Denosumab), werden op aanraden van, Prof. Dr. Simon Van Belle niet in deze scriptie behandeld. Indien in deze thesis ook nog eens de werking van de anti-RANKL medicijnen behandeld zou worden, zou het te uitgebreid worden. 3 3. Methodologie De literatuur werd gezocht in de databases van Pubmed, Web of Science…. Er werd gebruik gemaakt van de trefwoorden biphosphonates, treatment, cancer…om de inleidende literatuur te zoeken. Hierbij beperkten we ons tot de publicaties van de laatste 5 jaar. Vanuit de gevonden literatuur werd verder gezocht via het watervalprincipe, de functie ‘related articles’ en de herinneringsfunctie van Pubmed om op de hoogte te blijven van de nieuwste publicaties over de geselecteerde onderwerpen. Een biomedische bibliotheek werd aangelegd aan de hand van het End Note programma. 4. Resultaten Eerst wordt de algemene werking van de BF besproken. Vervolgens bekijken we per type kanker de meerwaarde van de BF bij de preventie van SRE’s (skeletal-related events) en in de adjuvante setting. Borstkanker, prostaatkanker, longkanker, thyroidkanker en multiple myeoloma worden achtereenvolgens behandeld. Andere kankers hebben we niet behandeld gezien er nog niet genoeg evidentie bestaat voor het gebruik van BF bij andere kankers. 4.1 Inleiding Men gaat er van uit dat kankercellen een 6-tal fundamentele eigenschappen hebben, namelijk: zelfvoorzieningen in groeisignalen, verlies van de groei onderdrukkende signalen, verlies van controle van geprogrammeerde celdood (apoptose), verhoogde bloedvatvorming (angiogenese), ongelimiteerde delingscapaciteit en de mogelijkheid tot invasie en metastase.(1) Indien de BF een anti-tumorale eigenschap hebben, moeten ze dus op 1 of meerdere van deze eigenschappen van de kankercel inwerken. 4 4.2 Algemene eigenschappen bifosfonaten 4.2.1 Structuur BF inhiberen de osteoclasten-gemedieerde botresorptie. Het zijn niet-metaboliseerbare pyrofosfaat-analogen, gekarakteriseerd met een P-C-P skelet en 1 of meer variabele zijketens (R): Het P-C-P skelet zorgt voor binding met de gemineraliseerde botmatrix en biedt resistentie tegen fosfatase. De variabele zijketen bepaalt de relatieve potentie, de nevenwerkingen en het precieze actiemechanisme van het bifosfonaat.(2) 4.2.2 Werking Het primair eindpunt van een behandeling met BF is om nieuwe SRE’s te voorkomen, de pijn te verminderen en om de kwaliteit van het leven te verbeteren. Onder SRE’s verstaan we onder andere pathologische fracturen, de nood tot chirurgie of palliatieve radiatie van het bot, spinaal kanaal compressie en maligne hypercalcemie.(3) Na absorptie in het bot binden BF met de blootgestelde botmineralen rond de osteoclasten. Hierdoor ontstaat een hoge concentratie van bifosfonaten ter hoogte van de resorptie-lacunes. Tijdens de botresorptie worden ze opgenomen door de osteoclast. Eens opgenomen interfereren ze met de biochemische processen van de osteoclast en dit lijdt tot apoptose. Op deze manier slagen ze erin de botresorptie tegen te gaan. De BF, die geen nitrogeen bevatten zorgen voor het ontstaan van niet hydroliseerbare ATP analogen, die toxisch zijn voor de ostecolasten en zo apoptose veroorzaken.(4) De nitrogeen bevattende BF (zoals Zoledronaat) interfereren met de mevalonaat pathway in de osteoclast. De mevalonaat pathway is de pathway die noodzakelijk is voor de synthese van cholesterol en andere isopentenyl pyrofosfaat (IPP) lipiden (onder andere FPP (farnesyl difosfonaat) en GGPP (geranylgeranyl difosfaat) (zie figuur 1 Mevalonaat pathway)).(5) FPP en GGPP zijn essentiële intermediairen in de post-translationele modificatie van belangrijke signaal en regulatie GTPases zoals Ras, Rho en Rac. De BF binden met het FPP waardoor er een stabiel inhibitie complex gevormd wordt, hierdoor kunnen de belangrijke signaal en regulatie5 enzymes niet meer gevormd worden. Lipidemoleculen die GTPase afhankelijk zijn worden nu niet meer in de binnenste celmembraan ingebouwd. Dit resulteert onder andere in morfologische veranderingen in het cytoskelet, de onmogelijkheid om nog gerimpelde membranen te vormen (zie figuur 2: Osteoclast, Ruffled Border (6)), verandering in het vesiculair transport en in de signaalpathways. Deze structurele verandering, bijvoorbeeld de onmogelijkheid om gerimpelde membranen te vormen (die noodzakelijk zijn om het bot te kunnen resorberen), leidt tot apoptose van de osteoclast. Zoledronaat zou bovendien ook nog een zwakke inhibitor zijn van de GGPP synthase.(7) Figuur 1 : Mevolonaat Pathway (5) 6 Figuur 2: Osteoclast Ruffled Border (6) De werking van de BF kan grosso modo ingedeeld worden in de directe effecten (apoptose van de osteoclast, verminderde proliferatie, verminderde angiogenese, gedaalde migratie, verminderde adhesie en invasie van de tumorcellen) en in de indirecte effecten (daling van de osteoclastogenese, minder botresoptie, gedaalde vrijkoming van de groeihormonen en gedaalde groei van de skeletmetastasen).(2) BF worden bij intraveneuze toediening voor 25-40% verwijderd door de nier, de overige 60-75% wordt opgenomen door het bot, door binding met hydroxyapatiet. BF worden niet gemetaboliseerd. Oraal hebben BF een slechte biologische beschikbaarheid, waardoor ze bijna uitsluitend intraveneus toegediend worden. BF worden ook adjuvant gebruikt. Ze slagen er namelijk in om locoregionale metastasen en metastasen op afstand te voorkomen. Bovendien kunnen ze het risico op herval verminderen. Studies hebben aangetoond dat Zoledronaat de overleving verlengt, door het tegengaan van metastasen.(2) Dit wijst op het feit dat BF een anti-tumorale eigenschap hebben bij carcinomen. 7 4.2.3 Verschillende soorten Tegenwoordig zijn verschillende BF in omloop, de meest gebruikte zijn; Clodronaat (1e generatie), Pamidronaat(2e generatie) , Zoledronaat en Ibandronaat (beiden 3e generatie). Ze worden zowel oraal als intraveneus toegediend. Pamidronaat werd in 1995 als eerste intraveneuze (iv) bifosfonaat door het FDA (Food and Drug Administration) goedgekeurd voor de behandeling van osteolytische metastasen. Zoledronaat wordt tegenwoordig als het meest effectieve geneesmiddel van de BF gezien. Volgens Mc Keage zou iv Zoledronaat het meest kosteneffectief zijn, berekend aan de hand van de kost per QALY (quality adjusted life years).(8) De tweede bifosfonaat in rij is dan oraal Ibandronaat. Ibandronaat wordt sinds kort als een nieuw alternatief gezien. In Europa wordt het al gebruikt voor de behandeling van hypercalcemie en botmetastasen. De BF worden ook gebruikt ter preventie en behandeling van osteoporose. Echter, het nut van intraveneuze toediening van Ibandronaat, is nog niet duidelijk. De vergelijkende studies van Ibandronaat t.o.v. de huidige BF zijn nog niet afgerond.(9) Wanneer men de BF rangschikt volgens de doeltreffendheid, belandt ZA(Zoledronic Acid) op de eerste plaats, gevolgd door ibandronaat, risedronaat, pamidronaat, clodronaat en ten slotte etidronaat. (10) In deze masterscriptie wordt de nadruk gelegd op ZA. In onderstaande tabel worden de meest gebruikte bifosfonaten samengevat met hun frequentste gebruikte dosering en toedieningwijze. Tabel 1: Samenvatting huidige dosering bifosfonaten. (7, 9, 11-15) Bifosfonaat Ibandronaat Merknamen Toedieningwijze Dosis Bonviva® iv 2 of 6 mg Bonviva® po 50 mg Clondronaat Bonefos® po 1600 mg Pamidronaat Aredia®, Pamidrin® iv 90 mg Zoldronaat Zometa® iv 4 mg 4.2.4 Bijwerkingen A. Algemeen Alle BF zijn gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap en bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Als belangrijkste ongewenste effecten kunnen zij onder andere moeheid, koorts, 8 rillingen, spierpijn, gewrichtspijn, anemie, onderste ledematen oedeem, nierlijden, inflammatoire ziekten aan het oog en de gevreesde kaakbeennecrose (zie onder) veroorzaken. Wanneer de BF intraveneus gegeven wordt, krijgt men geen gastro-intestinale bijwerkingen.(16) Bij het geven van BF volgt men best de nierfunctie op en past men indien nodig de dosis aan in functie van de nieren. Een dosis van 8 mg ZA iv geeft een verhoogd risico op aantasting van de nierfunctie, bij 4 mg is dit veel minder het geval.(16) Voor toediening is het dus interessant eerst de creatinineklaring na te zien, deze is het best boven 30ml/min. Er wordt ook aangeraden om voldoende te drinken voor het infuus (500ml). B. Osteonecrose van de kaak B. 1. Geschiedenis Marx RE en Ruggiero SL, 2 maxillofaciale chirurgen, ontdekten en rapporteerden in 2003 voor het eerst gevallen van niet regenererend blootgesteld bot in de maxillofaciale regio bij patiënten behandeld met IV BF.(17, 18) Dit werd in mindere mate vastgesteld bij het gebruik van orale BF. De osteonecrose van de kaak door het gebruik van BF wordt BRONJ (bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw) genoemd. Het typisch klinisch beeld is een niet genezende extractie caviteit, of blootgesteld kaakbeen die evolueert naar sequestrumvorming, gelokaliseerde zwellingen en etter lozing. Al snel bleek dat de gemeenschappelijke factor van deze gevallen, de blootstelling aan BF was. (19) Door de toegenomen aandacht naar deze bijwerking, kwamen meer gevallen aan het licht, in 2004 voegde Novartis Pharmaceuticals de mogelijkheid tot ontwikkeling van kaaknecrose bij het gebruik van Zoledronaat en Pamidronaat als mogelijke bijwerking toe.(19) In 2006 gaf het FDA een grootschalige waarschuwing omtrent het gebruik van alle BF. B.2. Definitie Men spreekt van BRONJ als aan volgende 3 karakteristieken voldaan zijn: - huidig of voorafgaande behandeling met BF - blootgesteld bot in de maxillofaciale regio dat meer dan 8 weken persisteert - geen verleden van radiotherapie aan de kaak BRONJ is voorlopig nog maar enkel vastgesteld in de maxilla en mandibula, dit is te wijten aan de hoge turnover van het alveolair bot. 9 De incidentie op het ontstaan van BRONJ stijgt naarmate de potentie van de BF en de behandelingsduur stijgt. Intraveneuze BF geven ongeveer 12% meer kans op BRONJ dan de orale toediening. Dit door de hogere potentie bij intraveneuze toediening (respectievelijk 12% versus 0,03 à 0,06%).(19) Ook lokale factoren (zoals voorafbestaande periodontale ziekte, dentoalveolaire chirurgie..) doen het risico stijgen met een factor 7.(19) Opvallend is ook dat BRONJ vaker voorkomt bij patiënten met borstkanker en multiple myeoloma, terwijl het minder vaak voorkomt bij patiënten met longkanker. Dit komt vermoedelijk doordat patiënten met longkanker minder lang leven, en zo dus minder vaak BRONJ kunnen ontwikkelen.(20) B.3. Kliniek BRONJ wordt opgedeeld in 4 stadia: Stadium 0: Geen klinische evidentie van kaaknecrose, geen typische klinische symptomen. Stadium 1: Blootgesteld en necrotiserend bot bij asymptomatische patiënten zonder evidentie en infectie. Stadium 2: Blootgesteld en necrotiserend bot geassocieerd met infectie als bewijs van pijn en erytheem in de regio van het blootgesteld bot met of zonder etterloop. Stadium 3: Blootgesteld en necrotiserend bot bij patiënten met pijn, infectie en minimum 1 van de volgende symptomen: blootgesteld en necrotiserend bot dat niet gelokaliseerd is in het alveolair bot (bv. zygoma, maxillaire sinus…), pathologische fracturen, extraorale fistels, orale intra/orale nasale communicatie of osteolyse verspreidend naar de inferieure grens van de mandibula of de sinusbodem.(19) B.4. Mechanisme De normale werking van osteoclasten is vitaal voor continue bot hernieuwing en het in stand houden van de botviabiliteit. Osteocyten ontstaan uit osteoblasten (de “tegenhanger” van de osteoclast). De osteocyt is omgeven door gemineraliseerd bot en collageenvezels (deze omgeving ontstaat door de secretie van hydroxyapatiet kristallen van de osteoblast). De osteocyt is echter niet in staat om mitotische delingen uit te voeren; het is een terminale cel. Na circa 150 dagen slaagt de osteocyt er niet meer in zijn omgevende botmatrix te onderhouden, en ontstaan er microfracturen in het bot. In gewone omstandigheden resorberen de osteoclasten het niet vitaal botweefsel en secreteren ze verschillende cytokines. Deze cytokines (BMP (bone morphogenetic protein) en insuline like growth factor 1 & 2) stimuleren de mesenchymale stamcellen en de 10 premitotische osteoblasten om zich te differentiëren tot actieve bot vormende osteoblasten. Door de toediening van BF verhindert men deze homeostatische cyclus. De overactieve inhibitie van de botresorptie van niet vitaal botweefsel zorgt voor een accumulatie van niet vitale osteocyten, microfracturen in het bot en een oude minerale matrix.(17) Toch lijkt enkel de maxilla en mandibula schade te ondervinden van het gebruik van BF. Dit komt omdat de maxilla en mandibula het enige bot is, dat rechtstreeks wordt blootgesteld aan de externe omgeving. Dit komt ook door de aanwezigheid van tanden. De tanden, die vaak peridonteale inflammatie, abcessen, wortelontstekingen enz hebben, verhogen de vraag naar bot turn-over in de kaakbeenderen. Daarin ligt ook de verklaring dat BRONJ meestal enkel voorkomt bij patiënten die eerder tandverwijderende chirurgie ondergingen.(17) B.5. Preventie Eerst en vooral moeten alle patiënten, die een bifosfonaat behandeling krijgen, voldoende geïnformeerd worden in verband met het mogelijke risico op kaaknecrose. Ze moeten ook gewezen worden op de tekenen en symptomen die kunnen wijzen op kaaknecrose. Indien de toestand van de patiënt het toelaat, moet men eerst de patiënt laten evalueren door een tandarts vooraleer te starten met een bifosfonaat behandeling. Het is namelijk belangrijk dat kapotte tanden of tanden met een slechte prognose verwijderd worden. Ook een goede mondhygiëne is belangrijk en bij voorafbestaande letsels (bv. van de mucosa) wacht men beter met de behandeling (als de conditie van de patiënt dit toelaat) tot deze genezen zijn.(13) Procedures die botwonden kunnen veroorzaken worden idealiter vermeden. Doordat de therapieduur steeds langer wordt, wat een verhoogd risico geeft op het ontstaan van BRONJ publiceerde de American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons enkele adviezen. Zij menen dat dentoalveolaire chirurgie altijd kan doorgaan wanneer men minder dan 3 jaar in behandeling is met BF. Bij patiënten, die reeds langer dan 3 jaar behandeld worden met BF of minder dan 3 jaar maar in combinatie met steroïden, wordt aangeraden om een therapievrij interval te introduceren van 3 maanden vooraleer dentoalveolaire chirurgie uit te voeren. De therapie kan dan herstart worden na 3 maanden of wanneer de mucosa volledig geheeld is. 11 B.6. Behandeling De behandeling van BRONJ is afhankelijk van het stadium waarin de patiënt zich bevindt. De moeilijkheid van de behandeling zit in het volgend twee snijdend zwaard, verwijdering van de pijnlijke tanden verlicht wel tijdelijk de pijn, maar veroorzaakt tevens verdere blootstelling van het bot.(17) B.7. Conclusie Men kan concluderen dat BRONJ een niet te onderschatten bijwerking is van BF. De ernst van deze bijwerking vraagt om de specifieke aandacht van de arts om op tijd osteonecrose van de kaak te herkennen en te behandelen. Toch mag deze bijwerking, ondanks de vele media-aandacht, een arts niet tegenhouden om een behandeling met BF te starten. BRONJ komt namelijk zelden voor en het gebruik van BF kan belangrijke voordelen (zowel in levenskwantiteit als in levenskwaliteit) bieden voor de patiënt. Het is opvallend dat slechts de laatste jaren deze bijwerkingen gemeld worden, niettegenstaande dat men BF al lang gebruikt. Deze relatieve late ontdekking kan verklaard worden door verschillende factoren. Eerst en vooral waren BF vroeger veel minder effectief waardoor ze ook minder bijwerkingen gaven, osteonecrose van de kaak kwam dus veel minder voor. Ten tweede gebruikte men BF minder vaak op lange termijn, men nam dus niet lang genoeg de BF in om last te krijgen van deze vervelende bijwerking. Ten derde wordt nu vooral de nitrogeen bevattende BF gebruikt (vroeger gebruikte men eerder etidronaat, residronaat en tiludronaat, die geen nitrogeen bevatten). Nitrogeen zorgt ervoor dat de BF effectiever werken en minder gemetaboliseerd worden, men krijgt dus grotere concentraties BF in het botweefsel.(17) Doordat BF deze bijwerkingen pas op lange termijn geven is het belangrijk om patiënten te blijven opvolgen. Het blijft belangrijk om steeds iedere patiënt individueel te bekijken, bij een patiënt met een heel slechte tandgezondheid en vele tandextracties zal men eerder terughoudend zijn voor het gebruik van BF zeker als men deze in een hoge cumulatieve dosis wil geven. 4.3 Botmetastasen: algemene begrippen Botmetastasen komen vaak voor bij vergevorderde solide tumoren (zoals borstkanker, MM, prostaat en thyroidkanker). Ook patiënten met long- en nierkanker ontwikkelen niet zelden botmetastasen. Het vaakst worden de wervels aangetast door botmetastasen, gevolgd door de 12 pelvis, de ribben, de bovenste extremiteiten (inclusief de scapula), het sternum en de lagere extremiteiten. In de meeste botmetastasen is de osteoclasten activiteit aanzienlijk verhoogd. Het geresorbeerd bot stelt groeifactoren en cytokines vrij. Deze trekken kankercellen aan, die zich op het botoppervlak gaan nestelen en van hieruit gaan groeien en prolifereren. Door deze grote rol van de pathologische activiteit van de osteoclasten, is dit een belangrijk therapeutisch doelwit. Inhibitie van de osteoclasten zou dus een effect moeten hebben op de progressie en ontwikkeling van de botmetastasen. Hierin ligt het belang van het gebruik van de BF in de adjuvante setting. Men moet niet enkel verhinderen dat botmetastasen ontstaan, maar men moet ook zorgen dat het bot weer gezond en stevig wordt. Botmetastasen veroorzaken botpijn, pathologische fracturen, compressie van het spinaal kanaal en hypercalcemie. Botpijn geeft een belangrijke invloed op de QOL (quality of life) van de patiënt. 50% van de borstkanker en MM patiënten met gemetastaseerde botkanker ontwikkelen pathologische fracturen. 4.4 Activiteit in de volgende types van kanker 4.4.1 Borstkanker A. Preventie SRE BF worden gezien als standaardtherapie voor de behandeling en preventie van SRE bij patiënten met borstkanker. (9) Zo slaagt Zoledronaat erin om het aantal SRE significant te verminderen.(14) Bovendien vermindert ZA het risico op botcomplicaties (bv. hypercalcemie, pathologische fracturen, botpijn…) door de BMD (bot mineraal densiteit) te doen stijgen. Patiënten met borstkanker worden vaak behandeld met hormonen, die de oestrogenen huishouding negatief beïnvloeden. Hierdoor krijg je het fenomeen van CTIBL (Cancer treatmentinduced bone loss). Oestrogeen is namelijk kritisch om een goede BMD te hebben. Zo veroorzaken de aromatase-inhibitoren een belangrijk verlies in de BMD. Dit leidt tot osteoporose en andere SRE (zoals pathologische fracturen). Om dit alles te voorkomen wordt aangeraden om deze hormoonbehandelingen te combineren met een bifosfonaat. De Z(O)-FAST studie toonde als primair eindpunt belangrijke verschillen in de BMD bij het al dan niet toevoegen van BF bij letrozole (een aromatase-inhibitor).(21) Het BMD bleek significant te stijgen bij het gebruik van 13 BF. De vraag die nu rijst is natuurlijk of deze stijging in BMD wel voldoende is om de kans op SRE te doen dalen. B. Adjuvante setting Tegenwoordig ligt vooral de adjuvante plaats van de BF ter discussie. In deze thesis wordt vooral het gebruik van Zoledronaat in de adjuvante setting besproken. Zoledronaat is namelijk het meest potente bifosfonaat waar tevens het meeste onderzoek naar verricht wordt. Botmetastasen komen voor bij 40% van de vrouwen met borstkanker. Deze botmetastasen zijn bij 50 % veroorzaakt door osteoclasten. 40% van de botmetastasen wordt zowel door osteoblasten als door osteoclasten aangericht en 10% ontstaat door osteoblasten alleen.(14) Groeifactoren en cytokines, die vrijkomen uit geresorbeerd bot, trekken namelijk kankercellen aan naar het bot. Bovendien faciliteren deze groeifactoren en cytokines de groei en proliferatie van de tumorcellen. Inhibitie van deze botresorptie zou dus een effect hebben op de ontwikkeling en progressie van botmetastasen. Overigens zouden BF een synergetisch effect hebben met chemotherapie. Het grootste effect wordt, in een studie met doxorubicine en Zoledronaat, bekomen wanneer men de BF behandeling laat volgen op de initiële chemotherapie.(7) Het grote discussiepunt in de literatuur is of het gebruik van ZA wel significant is en onder welke omstandigheden men ZA in de adjuvante setting het best gebruikt. Een eerste belangrijk onderzoek hierbij is de ABCSG-12 trial (Austrian Breast Cancer Study Group) door Michael Gnant et al. In dit onderzoek vergelijkt men de behandeling van Goserelin, dit is een Gonadoreline-analoog/geslachtshormoon(3-6mg om de 28 dagen) + Anastrozole (1mg per dag) of Tamoxifen (20 mg per dag) met of zonder Zoledronaat (4mg om de 6 maand voor 3 jaar lang).(22) In België is Gonadoreline echter nog niet beschikbaar. Het primair eindpunt van deze studie is de DFS (disease-free survival), als secundair eindpunt bekeek men de RFS (recurrence-free survival, dit is dus de disease-free survival zonder de patiënten die overlijden), de OS (overall survival) en de bot mineraal densiteit.(23) Als experimenteel eindpunt neemt men bij deze studie de botmetastase vrije overleving. In deze gecontroleerde open multicenter studie werden 1803 premenopauzale vrouwen met een positieve endocriene receptor in een vroeg stadium (stadium 1 en 2) gerandomiseerd. Men kreeg volgende verdeling: 14 450 vrouwen Goserelin + Tamoxifen 450 vrouwen Goserelin + Tamoxifen + ZA 453 vrouwen Goserelin + Anastrozole 450 vrouwen Goserelin + Anastrazole + ZA De resultaten van de ABCSG-12 trial zijn significant, ZA verhoogt de DFS met 36% dit met een p=0,009 en een 95% betrouwbaarheidsinterval 0,51-0,91. Er werd echter geen statistisch significant verschil gevonden tussen het gebruik van Tamoxifen en Anastrazole. Op de OS gaf ZA echter geen significant verschil.(22) Een tweede belangrijk onderzoek is de (E)Z(O)-FAST studie (Zometa-Femora Adjuvant Synergic Trial) door H. Eidtmann et al. In deze studie vergeleek men de gecombineerde toediening van AI (aromatase inhibitoren, nl Ietrozole, 2,5 mg/dag voor 5 jaar) en ZA(4 mg iedere 6 maand) met de toediening van AI die men slechts in een later stadium combineerde met ZA.(21) Het gebruik van AI alleen gaat namelijk vaak gepaard met botverlies. Het primair eindpunt van deze studie is de bot mineraal densiteit in de lumbale wervels. De secundaire eindpunten zijn de bot mineraal densiteit in de heup, de DFS, de OS en de veiligheid. 1065 postmenopauzale vrouwen, met een positief hormoon responsief vroeg stadium borstkanker, namen deel aan deze studie.(21) Het gaat over een gerandomiseerd, open, multicenter studie die 5 jaar duurde. Men kreeg de volgende verdeling: 524 vrouwen Letrozole + onmiddellijk ZA 536 vrouwen Letrozole + pas later ZA De resultaten van deze studie toonden een duidelijk verschil in bot mineraal densiteit(BMD) in de lumbale wervels. Na 12 maanden was er al een verschil van 5,27%, na 24 maanden 7,54% en na 36 maanden noteerde men een verschil van 9,29%. Het onmiddellijk toedienen van ZA was dus meer effectief in het bewaren van de BMD tijdens een therapie van Letrozole. Ook de DFS verbeterde significant (3,2% wat dan een relatieve reductie geeft van 41% in het risico op een DFS event). Deze studie kan echter geen verschil in sterfte aantonen.(24) De bijwerkingen waren 15 in beide groepen gelijkaardig. Toch werd in de groep waar onmiddellijk met ZA gestart werd, meer griepachtige symptomen, hoofdpijn en koorts waargenomen. (21) Een derde belangrijk onderzoek bij het gebruik van BF bij borstkanker is de AZURE studie (Adjuvant Zoledronic Acid to Reduce Recurrence). Deze studie werd uitgevoerd door R. Burkinshaw et al. In deze studie bekeek men of de toevoeging van ZA de DFS en botmetastasen vrije overleving wel significant verbetert.(25) Als primair eindpunt onderzoekt men de DFS. Secundair bekijkt men de tijd tot het ontstaan van botmetastasen, de tijd tot metastasen op afstand, de OS, de incidentie van breuken, SRE, de veiligheid en de toxiciteit. 3360 vrouwen met borstkanker in stadium 2 en 3 namen deel aan deze gerandomiseerde, collaboratieve, multicenter, open, parallelle studie. De studie duurde 5 jaar en de vrouwen werden achteraf nog eens 5 jaar opgevolgd. Men verkreeg de volgende verdeling. 1165 vrouwen chemotherapie + ZA 1675 vrouwen chemotherapie De DFS bleek ongeveer hetzelfde te zijn in beide groepen, men kon geen significant verschil waarnemen. Het verschil in OS had een p-waarde van 0,17 en was dus ook niet significant. Naar aanleiding van de positieve resultaten in de AZURE studie, werd een kleine studie uitgevoerd door Coleman et al. waarbij men bij borstkankerpatiënten chemotherapie gaf al dan niet in combinatie met ZA.(26) Men onderzocht 205 patiënten, 102 kregen zowel chemotherapie als ZA en 103 patiënten kregen enkel chemotherapie. Als primair eindpunt keek men naar de residuele invasieve tumor grootte (RITS), secundair bekeek men het volledig pathologisch antwoord (pCR) en het effect op de axillaire klieren. In dit onderzoek vond men een significant (p=0,0059) verschil in de tumorgrootte (12mm). Bij de axillaire klieren en op de pCR vond men geen significant verschil.(26) Dit kan te maken hebben met het feit dat deze studie te klein is (te weinig patiënten bevat) om een significant verschil te kunnen aantonen. Men moet er ook op bedacht zijn dat het bepalen van de RITS zeer moeilijk is (bv. Assymetrie), waardoor er snel bias verkregen wordt in de resultaten. In recent onderzoek heeft men aan het licht kunnen brengen hoe BF (meer bepaald Zoledronaat) er precies in slagen om de overleving bij patiënten met borstkanker te verhogen. ZA zou zijn antitumorale werking uitoefenen door de migratie van de mesenchymale stamcellen(MSC) in het 16 beenmerg te inhiberen.(27) Bovendien blokkeert ZA de secretie van groeifactoren door MSC die de borstkanker progressie in de hand werken. De MSC’s behandeld met ZA vertonen een verminderde capaciteit om de migratie van ER-positieve MCF-7 borstkankercellen te bevorderen. Men onderzocht eerst en vooral het effect van ZA op de groei van MSC’s, die bleek een inhibitie in de groei van 25% te geven wanneer men een behandeling gaf van 20µ ZA voor 48-72 uur.(27) Een behandeling met 20µ ZA zorgde echter ook voor een significante reductie in de fosforylatie van MAPK en AKT, er werd geen reductie vastgesteld in de fosforylatie van STAT3, c-SRC en c-Jun.(27) Dit wijst er dus op dat ZA heel specifiek werkt. Men kan nu concluderen dat ZA wel degelijk de activiteit en groei van de mesenchymale stamcellen vermindert. Een vraag die nu rijst is of MSC’s wel cruciaal zijn voor de progressie/onderhoud van borstkanker. Om dit te onderzoeken vergeleek men de migratie van ER-positieve MCF-7 borstkankercellen bij behandelde en niet behandelde MSC’s. Het medium waar de MSC’s behandeld waren met ZA vertoonde een gedaalde migratie van de MCF-7 borst kankercellen en dit afhankelijk van de toegediende dosis.(27) Concreet gaat ZA er voor zorgen dat de MSC’s minder IL-6 en RANTES (Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed, and Secreted) secreteren, waardoor de borstkankercellen minder groeifactoren ter beschikking krijgen. Uit dit onderzoek blijkt dat MSC’s een belangrijke rol spelen in de pathogenese van borstkanker. In de studie werd echter gebruik gemaakt van een hoge dosis ZA, men zou er dus moeten in slagen om bij de patiënt in het beenmerg een even hoge dosis te creëren. Daar ZA zich al automatisch concentreert ter hoogte van het bot (zie definities) is het aanneembaar dat ZA wel degelijk zo’n hoge concentraties in het beenmerg bereikt. De werking van ZA beperkt zich dus niet alleen tot het bot, wat eerder gedacht werd, maar heeft ook effect op het weke weefsel.(28) Een andere hypothese om het direct antitumoraal effect van ZA te verklaren, is dat aminobifosfonaten activators zijn van Tyδ lymfocyten. Santini et al. toonden aan in een studie van 23 patiënten dat een enkelvoudige dosis van ZA resulteert in een langwerkende activatie van effector subsets van Tyδ lymfocyten bij ziektevrije borstkankerpatiënten. De Tyδ lymfocyten kunnen we onderverdelen in de Central Memory (CM) Tyδ lymfocyten die proliferatief zijn, de Effector Memory (EM) Tyδ lymfocyten die IFN-y produceren en de Terminal Effectors (TE) Tyδ lymfocyten die een cytotoxische functie vervullen.(29) Tyδ lymfocyten zijn een subgroep van de T-cellen, die gekenmerkt worden door een TCR (T-cel Receptor) die bestaat uit een y-keten en een δ-keten. 17 Tyδ lymfocyten herkennen antigenen via hun TCR en worden op deze wijze geactiveerd. Meer dan 70% van de Tyδ lymfocyten in het perifeer bloed en in de lymfoide organen gebruiken een TCR regio Vy9- Vδ2 paar. Amino-bifosfonaten (meer bepaald ZA) zouden specifiek Vy9- Vδ2 T lymfocyten (ook Vy2-Vδ2 T lymfocyten genoemd) activeren. Vy9-Vδ2 T lymfocyten zijn dan weer in staat om verschillende tumor geassocieerde liganden zoals HSP-60 (heat shock protein) te herkennen.(29) Ook Kunzmann et al. toonden al eerder aan dat aminobifosfonaten potente activators zijn van Tyδ lymfocyten in vitro en in vivo. De aminobifosfonaten zorgen voor een dosisafhankelijke activatie en expansie van de Tyδ lymfocyten in het perifeer bloed. Zo zorgt ZA voor een activatie van de effector functie van Tyδ lymfocyten bij metastatische solide tumoren (zoals borstkanker).(30) Santini et al. zagen dat in vivo behandeling met ZA, Vy9-Vδ2 T lymfocyten aanzet tot de differentiatie naar een IFN-y producerende effector type, wat een meer effectieve antitumoraal respons zou bewerkstellingen. In deze studie zag men echter geen significante stijging in het globaal aantal lymfocyten na een eenmalige ZA dosis. Men zag wel in de Tyδ lymfocyten een significante daling (p<0,01) van de naïeve Vδ2 T lymfocyten en een significante daling van de CM subset (p<0,05). Deze resultaten bevestigen het feit dat een enkelvoudige dosis van ZA een redistributie van de Vδ2 T lymfocyten kan bekomen.(29) Men concludeert dat ZA via 2 verschillende mechanismen een antitumoraal effect vertoont. Eerst en vooral zorgt de inhibitie van de mevalonaat pathway voor een accumulatie van IPP, deze phosphoantigen is in staat de Vδ2 T lymfocyten te triggeren, induceren en expanderen. Bovendien zorgt ZA voor een polyclonale expansie van de effector subset van de Vδ2 T lymfocyten via moleculaire mechanismen en stimuleert vermoedelijk hun migratie naar perifere weefsels waar ze hun terminale functies uitvoeren (cytotoxiciteit).(29) Interessant is ook het feit dat ZA een langdurige immunomodulerende eigenschap heeft. ZA heeft een zeer korte plasmatische halfwaardetijd (167u), dit kan dus niet het langdurige effect verklaren. Vermoedelijk kan men het wel verklaren met de hypothese dat ZA (die accumuleert ter hoogte van het bot met een t1/2 van 150 tot 200 dagen) constant wordt vrijgesteld.(29) Opvallend was ook dat men de patiëntenpopulatie kan indelen in 2 subsets, de responders en de niet-responders, dit afhankelijk van de kinetische eigenschappen van de Vy9-Vδ2 T lymfocyten . Dit laatste kan een verklaring zijn waarom Sugie et al. een daling van het aantal Vy9-Vδ2 T lymfocyten zag.(31) 18 In de studie van Sugie et al. zag men ook dat ZA immunomodulerende eigenschappen heeft op de Vy9-Vδ2 T lymfocyten bij borstkankerpatiënten in een vroeg stadium. Er werd echter ook een daling in de Vy9-Vδ2 T lymfocyten gerapporteerd en een gedaalde responsiviteit op stimulatie (bv. IL-18) wanneer ZA te frequent gegeven werd. In deze studie werd ook het belang benadrukt van de combinatie van ZA met een stimulator/ Tcel groeifactor (zoals IL-2 en IL-18), dit zorgt namelijk voor een synergetisch effect op de Vy9-Vδ2 T lymfocyten.(31) Sugie et al. pleiten voor een minder frequente infusie van ZA in plaats van een intensieve ZA therapie met oog op het effect op de Vy9-Vδ2 T lymfocyten. Deze minder intensieve therapie zou dan ook minder BRONJ veroorzaken.(31) 4.4.2 Prostaatkanker Prostaatkanker is één van de meest voorkomende kankers in de wereld. Het bot is de plaats waar prostaatkankercellen het vaakst naar toe metastaseren en is vaak ook de enige plaats in het lichaam, die metastasen vertoont bij prostaatkanker.(32) 80% van de patiënten met geavanceerde prostaatkanker vertonen botmetastasen. (32) Botmetastasen is een vaak voorkomende doodsoorzaak bij patiënten met prostaatkanker, het voorkomen en verminderen van botmetastasen is dus belangrijk in het voorkomen van sterfte en ter bevordering van de QALY. A. Preventie SRE BF worden gezien als standaardtherapie voor de behandeling en preventie van SRE bij patiënten met prostaatkanker. Zo slaagt Zoledronaat erin om het aantal SRE significant te verminderen.(14) Bovendien vermindert ZA het risico op botcomplicaties (bv. hypercalcemie, pathologische fracturen, botpijn…) door de BMD te doen stijgen. Patiënten met prostaatkanker worden vaak behandeld met hormonen, namelijk androgene deprivatie therapie. Een laag niveau van testosteron is dan ook een risicofactor voor primaire osteoporose, bij patiënten die androgene deprivatie therapie krijgen, spreekt men dan van secundaire osteoporose. (16) Saad et al. voerde een gerandomiseerde placebo gecontroleerd dubbel blinde studie uit om het effect van Zoledronaat te onderzoeken bij patiënten met hormoon ongevoelige prostaatkanker, 19 die bovendien een voorgeschiedenis hadden van botmetastasen.(32) . ZA 4 mg werd aan 214 mannen om de 3 weken gedurende 15 maanden gegeven. Er werd 8 mg ZA gegeven aan 221 mannen. Aan 208 mannen werd een placebo gegeven. Deze studie gaf een significant verminderd aantal SRE bij de ZA groep (33,2% vs 44,2%) als resultaat. Na 15 maanden bleek de periode voor het krijgen van een nieuwe SRE ook significant verlengd te zijn in de met ZA behandelde groep (niet bereikt versus na 321dagen een SRE). Biochemische markers van bot resorptie kon minder aangetoond worden in de urine van de met ZA behandelde patiënten (p=0,001). ZA 4 mg werd door de patiënten goed getolereerd terwijl 8 mg geassocieerd werd met vermindering van de nierfunctie. In de ziekte-evolutie kon men echter geen significant verschil aantonen.(8, 32) Men kan hier de vraag stellen of het verminderd voorkomen van SRE wel significant de QOL verbetert van patiënten met prostaatkanker. Op deze vraag zochten Weinfurt et al. (33) het antwoord. In een placebo gecontroleerd onderzoek met 248 patiënten bekeek men de gezondheidsstatus, de pijn en de gezondheid gerelateerde levenskwaliteit van de patiënten. Uit het onderzoek van Saad et al. (32) bleek al dat het aantal SRE significant daalt bij de patiënten die behandeld werden met ZA. Het voorkomen van een SRE heeft invloed op het algemeen psychisch welzijn, de alledaagse activiteiten en vermoedelijk ook op andere vlakken van de gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit.(33) Om de QOL te meten maakte men gebruik van 3 verschillende ondervragingsinstrumenten. De FACT-G (Functional Assessment of Cancer Therapy-General), een vragenlijst met 27-tal items, de BPI (brief pain inventory), om de intensiteit van de pijn te meten, en de EuroQol werden gebruikt. Uit deze ondervragingsinstrumenten kon men bij de patiënten met SRE’s een daling zien op het psychische, functionele en emotionele welzijn. Toch rapporteerden Saad et al(32) geen significant verschil in de gezondheid gerelateerde levenskwaliteit bij de patiënten die behandeld werden met ZA. Hierdoor zou men denken dat de daling in het welzijn bij patiënten met een SRE eerder zou komen door een veralgemeende ziekte-evolutie in plaats van door de SRE. De daling in het welzijn bij de patiënten die een SRE meemaken, kan je volgens Weinfurt et al. niet toeschrijven aan een veralgemeende ziekteprogressie want de daling in het welzijn was identiek bij patiënten die al of niet een ziekte progressie hadden. B. Adjuvante setting Om te weten of BF nuttig kunnen zijn bij de bestrijding van uitzaaiingen in het bot, moeten we eerst onderzoeken hoe metastasering bij prostaatkanker juist in zijn werk gaat. Tsagozis et al. 20 vonden dat de macrofagen een cruciale rol spelen in de immunosuppressieve omgeving bij prostaatkanker.(34) De PC-TAM’s (Prostate cancer tumor-associated macrophages) werken tumor promoverend daar ze de tumorgroei bevorderen, pro-angiogenetisch zijn en actief het immuunsysteem onderdrukken. Prostaatkankercellen trekken via cytokines macrofagen aan en induceren hen te switchen naar een protumoraal fenotype.(34) Deze macrofagen produceren dan namelijk IL-1b, Il-10, TNF en VEGF. Men zag dan ook dat wanneer patiënten een hoge densiteit aan TAM’s hebben, ze een kortere overlevingsduur hadden. Hoe hoger de densiteit aan TAM’s, hoe slechter de klinische prognose.(35) In de LNCaP cellijnen zag men dat deze prostaatcellen de capaciteit hadden om de macrofagen (perifere monocyten) via chemo-attractie aan te trekken, terwijl de PC3 cellijnen geen chemo-attractie op de monocyten uitoefenen, maar wel zorgen dat de macrofagen gaan prolifereren. De LNCa P cellijnen, zijn androgeen sensitieve prostaat adenocarcinoma cellen die in 1977 genomen zijn van een supraclaviculaire lymfeknoop metastase van een 50 jaar oude Kaukasische man. Deze cellijn wordt regelmatig gebruikt voor onderzoek. De PC-3 cellijn daarentegen is een cellijn die niet androgeen gevoelig is en waarbij de cellen geavanceerde prostaatkankercellen zijn. De PC-3 cellen hebben dan ook een veel groter metastastisch potentieel in vergelijking met de LNCaP cellen. De cellen werden in 1979 uit botmetastasen genomen van een 62 jaar oude Kaukasische man. De cellen uit PC-3 brengen ook geen PSA (prostaat specifiek antigen) tot expressie. Via deze verschillende mechanismen (rekrutering en proliferatie afhankelijk van het type cellijn) zorgen de prostaatkankercellen er dus voor dat de tumor verder kan groeien door de aanmoediging van de gewijzigde macrofagen.(34) De bedoeling is dat ZA de tumorpromoverende status van de TAM’s doet shiften naar een tumor eliminerende status. Dit doet ZA door de MMP-9 (matrix metalloproteinase 9) expressie te onderdrukken. MMP-9 is een enzym, dat ervoor zorgt dat de extracellulaire matrix afgebroken wordt. MMP-9 bevordert de tumorprogressie en metastasering door extracellulaire matrixen af te breken, waardoor de tumorcellen meer mobiel worden en meer mogelijkheid hebben om zich verder uit te breiden. 21 Figuur 3: Relatieve genexpressie macrofagen bij stijgende ZA concentratie (34) Figuur3(34) illustreert dat wanneer de concentratie van ZA stijgt, de MMP-9 expressie daalt. Men zag geen significant verschil bij de blootstelling van ZA t.o.v. andere genen.(34) De figuur toont macrofagen geculteerd uit een LNCaP geconditioneerd medium voor 48 uur. De aanwezigheid van verschillende concentraties ZA doet de relatieve expressie wijzigen. Op de figuur ziet men twee significante veranderingen. MMP-9 expressie daalde significant met een p<0,001 en IDO-expressie steeg significant met een p<0,05, de andere genen bleven gelijk. Gelijkaardige resultaten werden bekomen bij de PC-3 lijn. ZA heeft dus invloed op MMP-9, maar zou volgens Tsagozis toch geen significante invloed hebben op het immunosuppressieve pro-angiogenetisch expressie patroon van de macrofagen.(34) Toch zorgt ZA voor andere effecten, zo scheiden tumorcellen behandeld met ZA, intracellulaire metabolieten af, die herkend worden door cytotoxische Tyδ lymfocyten, die in staat zijn de tumorcellen af te breken. ZA zou ook synergetisch werken met immunomodulatoren om TAM te doen switchen naar een M1 fenotype, die wel tumorsuppresief is. ZA gecombineerd met een Thelper1 immunomodulator zorgt er voor dat de tumorpromoverende TAM’s een M1 antitumoraal fenotype krijgen. Het effect van ZA is uiteraard dosisafhankelijk, zo zou 50µM ideaal zijn. Dit is echter moeilijk te bepalen, want wanneer de ZA concentratie in het plasma bijvoorbeeld 1-3 µM bedraagt, is het niet duidelijk wat de lokale concentratie van ZA dan is ter hoogte van het bot. Daar ZA zich gaat lokaliseren ter hoogte van het bot en zich maar heel traag vrij geeft, vermoedt men dat de concentratie van ZA ter hoogte van het bot en botmetastasen waarschijnlijk 1mM is. Het doel van ZA is dus om de TAM te heropvoeden tot een M1 antitumoraal fenotype en de tumorcellen weer gevoelig te maken aan de cytotoxische Tyδ lymfocyten. 22 4.4.3 Longkanker Longkanker is de meest voorkomende kanker in de wereld.(36) NSCLC (non small cell lung carcinoma) is de meest voorkomende vorm van longkanker.(37) De meest verschenen studies gaan dan ook over NSCLC. Ongeveer 24-30% van de patiënten met vergevorderde NSCLC ontwikkelt botmetastasen, en dit zou dan nog een onderschatting zijn daar de huidige bot scans nog niet alle botmetastasen kunnen opsporen. (38) Met de nieuwe detectietechnieken (PET (Positron Emission Tomography) zullen we vermoedelijk nog meer patiënten met botmetastasen ontdekken.(38) A. Preventie SRE Ook bij longkanker kan er in de literatuur al aangetoond worden dat de 3e generatie BF een invloed hebben op de QALY van patiënten met longkanker. Net zoals bij de eerder besproken carcinomen, heeft ZA een significante invloed op het voorkomen/vertragen van SRE’s. Deze invloed op de kwaliteit van leven zorgt eigenlijk ook voor verlenging van de overleving. Daar ZA SRE’s tegengaan of de events vertragen, verlengen ze ook de overleving doordat pathologische fracturen geassocieerd zijn met een significant verhoogde risico op sterven bij patiënten met maligne botziekten. (37) In de literatuur is men eensgezind over het feit dat ZA helpt om SRE’s te voorkomen en dus in de praktijk gebruikt kan worden ter preventie van SRE’s. B. Adjuvante setting Een fase 3, multigecentreerde, gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie toonde al aan dat ZA significant het risico op SRE vermindert en vertraagt bij longkankerpatiënten met botmetastasen. Bovendien zag men ook dat ZA significant de NTx niveaus verlaagde.(39) Interactie tussen tumor en bot resulteert namelijk in een verhoogd botmetabolisme, die we kunnen detecteren door een verhoogd niveau van biochemische marker. Botmarkers geven ons inzicht over hoe agressief de botmetastasen zijn. Eén van de belangrijke urinemarkers voor botresorptie is NTx (N terminaal telopeptide van type 1 collageen). NTx is een sensitieve marker voor osteolyse. Nu vraagt men zich af of deze verlaging van het NTx niveau prognostisch significant is. Bovendien wil men onderzoeken of de niet significante levensverlenging bij de 23 patiënten die ZA kregen, komt doordat een bepaalde subgroep patiënten meer vatbaar is voor een behandeling met ZA. Hierover lopen recent heel wat onderzoeken. Zarogoulidis et al. onderzochten de impact van ZA op de overleving van longkankerpatiënten met botmetastasen.(40) Hiervoor selecteerden ze 144 patiënten met NSCLC. In deze placebogecontroleerde studie werden aan 78 patiënten zowel docetaxel als 4 mg ZA iv gegeven (om de 21 en 28 dagen). Aan de 57 overige patiënten werd enkel docetaxel gegeven. Het primair eindpunt van deze studie is de progressie van de ziekte en de overleving. De secundaire eindpunten omvatten het botlaesie antwoord, de pijn en veranderingen in biochemische markers van botresorptie.(40) 78 patiënten Docetaxel + ZA 57 patiënten Docetaxel De resultaten van deze studie toonden een significante verlenging in de tijd tot ziekte progressie bij de patiënten, die ZA toegediend kregen. (265 dagen tot progressie vs. 150 dagen). Ook de totale overleving was significant hoger in de ZA-groep en dit afhankelijk van het aantal cycli ZA er gegeven werden. Op het vlak van pijnreductie werd geen significant verschil waargenomen. Men vond een significante negatieve correlatie tussen de hoeveelheid NTx en de tijd tot progressie van de kanker. Hieruit kan men al aannemen, dat hoe lager de NTx concentratie in de urine, hoe beter de prognose.(40) Bovendien kon men aantonen dat ZA actief de concentratie van NTx in de urine verlaagt, wat wijst op een verminderde botresorptie. Uit deze uitkomsten zien we een synergetisch effect van ZA wanneer het samen gebruikt wordt met docetaxel. Het feit dat men geen significant verschil zag in de pijnreductie kan men aan verschillende zaken toeschrijven. Zo treedt het effect van ZA maar op na een langer termijn van behandeling. Bovendien werd aan de patiënten (die al te kampen hadden met veel botpijn) de ZA telkens samen gegeven met de chemotherapie, waardoor het moeilijker is om de specifieke impact van ZA op de botpijn te wegen.(40) Ook Hirsh V. et al onderzocht het effect van ZA bij longkankerpatiënten met botmetastasen. (37) Ook in deze studie zag men een interactie van ZA op de concentratie NTx. Bij patiënten die een hoge concentratie NTx hadden, reduceerde ZA het relatieve risico op overlijden met 35% ten opzichte van de placebo groep. In deze studie gaat men retrospectief kijken op de eerder beschreven studie van Rosen et al. De urinaire NTx werd gemeten door middel van enzyme24 linked immunosobent assay (ELISA). Men normaliseerde afhankelijk van het urinair creatinine. Zo verdeelde men de patiënten in 2 groepen. De lage NTx groep; <64 nmol/mmol creatinine en de hoge NTx groep; ≥ 64 nmol/mmol creatinine. Wanneer men hierover nadenkt, weet men dat men de nierfunctie niet alleen mag beoordelen op het creatininegehalte. Gespierde mensen kunnen ten opzichte van magere oude mensen hetzelfde creatininegehalte hebben in de urine en toch een andere nierklaring hebben. Toch denken we dat dit hier niet zoveel invloed zal gehad hebben op de resultaten, daar het allemaal ging om longkankerpatiënten met metastasen, die dus vermoedelijke min of meer dezelfde lichaamsbouw hadden. Men zag een niet significante (p=0,068) gestegen risico op SRE’s bij patiënten die in de hoge NTx groep gecatalogeerd waren. Uit de resultaten bleek ook dat een hoge NTx spiegel significant het risico op botlaesie progressie en sterfte verhoogde (p= 0,039 en p=0,001). (37) Dat ZA significant het risico op SRE’s vermindert, werd opnieuw bevestigd in deze studie. Op het vlak van de NTx spiegels en het effect van ZA hierop zag men wel iets bijzonders, men zag dat bij de patiënten, die bij de lage NTx groep hoorde, ZA weinig effect had op het NTx niveau. Bij de patiënten die echter bij de start van de studie ingedeeld waren bij de hoge NTx groep, zag men een significante daling van het NTx level bij behandeling met ZA. Op deze wijze gaf ZA een significante daling van 35% in het sterfte risico bij deze groep.(37) Uit deze studie blijkt dus dat bij de longkankerpatiënten een subgroep patiënten bestaat, die meer baat heeft bij de behandeling met ZA dan andere patiënten. NSCLC patiënten met hoge NTx niveaus, zijn dus kandidaten om te profiteren van het additioneel anti-tumorale effect dat ZA heeft. Dit wil niet zeggen dat men in de lage NTx groep geen ZA meer moet geven, daar ZA nog steeds significant het aantal SRE’s vermindert. Hoe dit nu komt waarom deze subgroep van patiënten meer voordeel uit de additionele behandeling van ZA haalt is niet duidelijk. Mogelijks heeft het te maken met het feit dat deze patiënten een speciale responsieve pathofysiologie in het bot hebben of dat juist deze patiënten meer baat hebben bij de behandeling van ZA omdat ze een hoger risico hebben. Helaas zijn de richtlijnen nog steeds om enkel ZA te geven bij patiënten die risico hebben op SRE. Terwijl men bij deze subgroep al preventief ZA zou kunnen geven om de botmetastasen te voorkomen. 25 4.4.4 Thyroidkanker In de literatuur zijn er bitter weinig studies te vinden in verband met BF en thyroidkanker. Orita et al. voerden tot op heden de grootste studie uit om het effect van ZA-therapie bij thyroidkankerpatiënten met botmetastasen te analyseren.(41) Bot is (na long) de tweede frequentste plaats waar metastasen gevonden worden bij thyroidkanker.(42) A. Preventie SRE Orita et al. voerde een retrospectieve studie uit op 50 patiënten met botmetastasen ten gevolge van gedifferentieerde thyroidkanker. 28 patiënten kregen geen ZA therapie als adjuvante behandeling en 22 ondergingen wel een ZA behandeling. 28 patiënten geen ZA 22 patiënten ZA Als primair eindpunt bekeek men de daling in het percentage van patiënten die SRE’s ontwikkelden. Als secundair eindpunt bekeek men het interval tussen de presentatie van de botmetastasen en het verschijnen van de eerste SRE’s. Men zag dat SRE’s significant (p=0,007) minder voorkwamen in de ZA-groep. (14% vs 50%). Ook zag men dat ZA siginificant de aanvang van een eerste SRE vertraagde (p=0,04). In de ZA groep werden 2 patiënten gediagnosticeerd met BRONJ.(41) Hieruit kunnen we opmaken dat ZA net zoals bij de andere solide tumoren, die uitzaaien naar het bot, SRE’s tegengaat. In deze studie was het echter wel zo dat de patiënten naast het al dan niet krijgen van ZA, elk verschillende behandelingen ondergingen. Dit is te wijten aan het feit dat dit een retrospectieve studie is. Zo werd er externe radiotherapie, radioactief iodine, combinatie behandelingen, chirurgische excisie…gegeven. Hierdoor is het volgens ons moeilijker om de gegevens van SRE te vergelijken, omdat de ene therapie meer risico geeft op SRE dan de andere. B. Adjuvante setting In dezelfde studie als hierboven, bespreekt men ook de eventuele meerwaarde van ZA in de adjuvante setting. Hiernaar is er echter nog veel te weinig onderzoek gebeurd, bovendien zijn de studies veel te kleinschalig (zoals bovenvernoemde studie met n=50). In deze studie zag men dan 26 ook geen significant effect van de anti-tumorale activiteit van ZA. Daar ZA echter goed verdragen wordt en de QOL significant verbeterd wordt, moet men toch ZA als therapie aanraden. Bovendien moet er verder onderzoek gebeuren om te bepalen of het gebruik van ZA bij botmetastasen van patiënten met gedifferentieerde thyroidkanker de OS kan verlengen (zoals bij borstkanker).(41) 4.4.5 Multiple myeoloma Multiple myeoloma is een maligne hematologische neoplasie van de plasmacellen. Geavanceerde MM gaat typisch gepaard met osteolytische botleasies, die het gevolg zijn van een verhoogde osteolytische activiteit van de osteoclasten en een verlaagde osteogenese door de osteoblasten.(43) SRE’s komen dan ook frequent voor bij MM patiënten. (44)De patiënten zijn gemiddeld 65 jaar bij diagnose, leeftijd is dan ook een belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van MM. (10) Osteolytische botlaesies zijn de hoofdoorzaak van sterfte bij mensen met MM en komen bij 70% voor bij de initiële diagnose van MM.(4) BF worden aanzien als de hoeksteen behandeling bij MM. (45) Verschillende organisaties raden dan ook het gebruik van BF bij nieuw gediagnosticeerde MM aan.(10, 46) A. Preventie SRE Dat BF SRE’s voorkomen is al in verschillende studies aangetoond.(2, 9, 44, 46) In verband met de preventie van SRE’s bij MM zijn een tweetal belangrijke 3-fase studies gebeurd. Deze studies vergeleken het effect van verschillende BF op de SRE’s. In een eerste studie werd het gebruik van Pamidronaat met ZA vergeleken en kwam men een gelijkaardige effectiviteit uit in het voorkomen van de SRE’s.(47) In een tweede studie door Morgan et al. vergeleek men ZA met oraal clodronaat, deze studie wordt de MRC Myeoloma IX studie genoemd.(48) Dit gebeurde in een grootschalig (n=1960) 3e fase onderzoek. Het is een gerandomiseerde dubbel blinde studie. De patiënten kregen vanaf de diagnose ofwel ZA 4mg intraveneus iedere 3 à 4 weken of Clodronaat 1600mg oraal dagelijks. 981 MM-patiënten werden via randomisatie met de computer in de ZA groep gestoken en 979 in de Clodronaat groep.(48) 981 patiënten ZA 979 patiënten Clodronaat (oraal) 27 Als primaire eindpunten bekeek men de OS, PFS en de ORR (overall response rate). Als secundaire eindpunten werd gekeken naar de SRE’s. Als primaire eindpunten vond men een verlengde overleving van 5,5 maand bij het gebruik van ZA ten opzichte van clodronaat (p=0,04). ZA reduceerde de mortaliteit met 16% in vergelijking met Clodronaat (p=0,0118). Ook de PFS werd verbeterd met 12% (p=0,0179) en ook de mediane PFS werd verlengd met 2 maanden (p=0,07).(48) Als secundaire eindpunten zag men een lagere incidentie van SRE’s bij de ZAgroep (27% vs 35% met een p=0,0004). ZA zorgden voor een daling in het risico op SRE’s zowel bij patiënten met als zonder botleasies bij aanvang van de studie. In de ZA groep deden ook veel minder patiënten wervelfracturen (5% vs 9% p=0,0008) en andere fracturen (5% vs 7% p=0,04).(46) In de studie zag men ook dat de BF over het algemeen goed verdragen werden door de patiënten, acuut nierfalen kwam bij beide groepen even vaak/weinig voor. Men rapporteerde meer trombo-embolische events in de ZA-groep, maar dit verschil was statistisch niet significant. In de ZA-groep zag men wel een hogere prevalentie van BRONJ (4% vs 3%).(48) Gebaseerd op de meest recente resultaten van de MRC Myeroloma IX Study wordt dan ook aanbevolen om aan alle patiënten met nieuw gediagnosticeerde symptomatische MM ZA te geven. (4, 45, 46, 48) In de Lancet Oncology werd dan ook gerapporteerd dat ZA het aantal SRE’s verminderde in vergelijking met clodronaat en dat ze de periode tot de eerste SRE significant verlengden en het aantal nieuwe lytische laesies verminderden. B. Adjuvante setting In de MRC Myeoloma IX studie wordt duidelijk dat BF (en meer bepaald ZA) wel een antitumorale werking moeten hebben, aangezien ze de overleving significant verlengen. De verschillen in OS tussen ZA en clodronaat waren al zichtbaar in de eerste maanden, wat wijst op een synergetische werking en antimyelomale effecten in een vroeg ziektestadium.(48) BF zorgen voor een significante expansie van de Tyδ lymfocyten en zorgen voor specifieke cytotoxiciteit tegen multiple myeoloma cellen. ZA in combinatie met conventionele of nieuwe antimyeoloma agenten zorgt voor een daling van de markers van botresorptie.(10) Zowel ZA als PAM zouden een synergistisch of additief effect hebben in de MM therapie en zouden succesvol kunnen 28 gebruikt worden in de adjuvante setting. ZA zou het grootste effect hebben. (48) Toch is het voorlopig nog te vroeg om te kunnen zeggen dat dit effectief zo is. Voorlopig raden de meeste auteurs een behandeling van 2 jaar ZA aan bij iedere patiënt, die gediagnosticeerd wordt met MM (los van het feit of er botlaesies zijn).(10, 46, 48) 4.5 Economische aspecten Het economisch belang van de BF speelt een belangrijke rol. Medicijnen kunnen heel goed helpen, maar als ze niet kosteneffectief zijn, heeft het geen zin in deze tijden van economische crisis om ze op alle patiënten toe te passen. Verschillende farmaco-economische studies over de kosteneffectiviteit van de intraveneuze toediening van Zoledronaat bij patiënten met botmetastasen zijn volop aan de gang. In de analyse van Botteman et al. wordt het gebruik van Zoledronaat over een periode van 10 jaar bekeken.(49) Men gaat uit van een Markov model met 6 gezondheidsstadia. Om de maand kan een patiënt al of niet switchen van gezondheidsstadium. In België wordt een behandeling als kosteneffectief beschouwd wanneer de kost per QALY (quality adjusted life years) minder is dan 30.000 euro per jaar. Een QALY beschouwt men als de eenheid van gezondheid, hierin combineert men de kwaliteit en kwantiteit van leven en drukt men de gezondheidswinst uit. Door het gebruik van deze eenheid kunnen verschillende interventies vergeleken worden. De studie van Botteman et al. besluit dat het gebruik van alle BF ter preventie van SRE bij patiënten met borstkanker kosteneffectief is in vergelijking met geen behandeling. Van de BF is Zoledronaat het meest kosteneffectief voor de preventie van SRE en dit met een gemiddeld kostenplaatje van circa 7.000 euro per QALY. De Cock et al. bekeek de kosteneffectiviteit van Zoledronaat, Pamidronaat en Ibandronaat in de adjuvante setting. Ook hier bleek de behandeling van BF kosteneffectief te zijn. Ibandronaat bleek het voordeligst te zijn, gevolgd door Zoledronaat en Pamidronaat. Naast de studies betreffende de kosteneffectiviteit bij het gebruik van BF bij borstkanker, zijn er ook enkele studies omtrent de kosteneffectiviteit bij het gebruik van BF bij metastatische nietborst tumoren. Carter et al. schreef een kosteneffectiviteit analyse bij patiënten met niet-borst solide tumoren en botmetastasen.(50) In deze studie betrok men 4 eerder gemaakte kosteneffectiveitsanalysen; 2 in verband met prostaatkanker(51, 52), 1 in verband met 29 longkanker(53) en 1 in verband met nierkanker(49). Hierin wordt besloten dat ZA kosteneffectief blijkt in alle Europese landen met uitzondering in de globale prostaatkanker analyse. Belangrijke aspecten die meespelen in de kosteneffectiviteitsanalyse zijn ondermeer de globale kost van het medicijn, het basisgebruik, de vermeden SRE’s, de kosten van SRE’s, de QOL, de verlengde overleving… In 2013 zal Novartis Pharma zijn patent verliezen op Zometa® (ZA), hierdoor verwacht men een grote prijsdaling in de kost van het medicijn. Dit zal resulteren in een veel grotere kosteneffectiveit dan nu het geval is.(50) BF (en meer bepaald ZA) doen het aantal SRE’s dalen. Dit resulteert in een betere QOL, een betere patiëntenoverleving en minder medische kosten. Een analyse van de 2 studies in verband met de kosteneffectiveit bij prostaatkanker, leert ons dat men heel wat zaken moet bekijken vooraleer men uitspraken kan doen in verband met de kosteneffectiviteit. ((51, 52) Zo nam Reed et al. alle kosten in rekening zonder onderscheid te maken tussen SRE gerelateerde en niet-SRE gerelateerde kosten. Hierdoor komen de specifieke effecten van de SRE’s niet meer tot hun recht. Men zag ook een verschil in kosten voor de SRE’s bij Carter et al. en Reed et al. De kosten voor SRE’s waren in de berekeningen van Carter et al. veel hoger, dit zorgt er voor dat de vermeden kosten bij Carter et al. ook veel hoger waren dan bij Reed et al. In de studies bij longkanker, vond men vooral verschillen tussen de Europese landen. In de meeste landen was de kost per QALY 50.000 euro, terwijl in Duitsland de kost per QALY onder de 30.000 euro lag. Toch kan men concluderen dat ZA kosteneffectief is, ondanks de nu nog relatieve hoge prijs en administratieve kosten.(53) Bij renaal cel carcinoma zag men dat het gebruik van ZA een besparing van 67 tot 77% teweeg bracht. De kost per QALY was hier lager dan 30.000 euro.(49) Een discussiepunt is dat sommigen vinden dat men de niet significante verschillen (bv. langere overleving bij ZA, nevenwerkingen…) mee moeten nemen in de kosteneffectiviteitsanalyse. Het feit dat verschillen niet significant zijn, wil namelijk niet zeggen dat ze niet klinisch of zelfs economisch interessant zijn. Tegenhangers menen echter dat het betrekken van niet significante resultaten in de berekeningen voor bias zorgt.(50) Het is ook het best om rekening te houden met de ernst van de SRE’s en zo gradaties te maken in de kosten veroorzaakt door SRE’s. De kosten bij een ribfractuur zijn uiteraard veel lager dan de kosten bij een heupfractuur. In de analyse van Reed et al. werd hier echter geen rekening mee gehouden.(52) Als laatste punt moet ook rekening gehouden worden met de verschillen in kosten tussen de verschillende landen. 30 We kunnen besluiten dat het gebruik van ZA kosteneffectief is en dit de komende jaren enkel nog maar zal verbeteren door het vervallen van het patent. 5. Discussie In de discussie worden enkele aandachtspunten verder kritisch uitgewerkt. Ten eerste worden de verschillende verklarende hypothesen geëvalueerd. Vervolgens wordt dieper ingegaan of er al gesproken kan worden van een basisbehandeling. Achtereenvolgens worden enkele kritische bedenkingen vermeld. Ook de ondervonden valkuilen worden aangehaald. Om af te sluiten wordt nog een kritische bedenking gegeven over het toekomstperspectief en doen we een voorstel tot consensus. 5.1 Zijn alle hypothesen in alle tumortypes hetzelfde De reden voor het succes van de bifosfonaten in de adjuvante setting, ligt volgens Gnant Michael aan de volgende hypothese.(22) Het bot zou een vruchtbare plaats zijn voor de groei van carcinomen en metastasen (de “zaden”). Het is namelijk zo dat verspreide tumorcellen vaak terug gevonden worden in het beenmerg van patiënten met borstkanker. De concentratie van het aantal tumorcellen in het beenmerg wordt dan ook geassocieerd met een verhoogd risico op ziekte herval. Er is een gunstige interactie tussen de tumorcellen (de zaden/ le grain) en het beenmerg (de vruchtbare grond/ le terrain). Men gaat er vanuit dat deze tumorcellen in een slaaptoestand verkeren in het beenmerg. Het beenmerg is een hematopoïetische stamcel niche, dewelke deze tumorcellen beschermt tegen de cytotoxiciteit van de chemotherapie. Op deze wijze slagen deze tumorcellen erin om te overleven na chemotherapie. Deze tumorcellen zouden zich dan vanuit het beenmerg opnieuw kunnen settelen in het borstweefsel (en andere plaatsen). Bifosfonaten zouden nu deze niche in het beenmerg minder aangenaam maken voor de tumorcellen. Deze hypothese werd al eerder gelanceerd door Stephen Paget in 1889.(54) Hij vond namelijk dat het proces van metastase niet aan het toeval toegeschreven kon worden. Hij meende dat bepaalde tumorcellen met een metastatische activiteit een speciale affiniteit hadden voor bepaalde groei-stimulerende omgevingen in specifieke organen (de vruchtbare grond). Het is namelijk zo dat het metastaseringspatroon van de meeste maligne tumoren een orgaanspecifiek patroon vertoont. Zo metastaseert een coloncarcinoom meestal naar de lever en longen maar zelden naar het bot, huid 31 of hersenen. Borstcarcinomen daarentegen metastaseren juist wel frequent in het bot. Paget besloot dat metastasen zich enkel kunnen ontwikkelen als de zaden en de vruchtbare grond compatibel zijn. De plaats van metastasering hangt volgens Paget af van de affiniteit van de tumor tot de micro-omgeving. Pilgrim staafde deze theorie door aan te tonen dat wanneer men gelijke hoeveelheden tumorcellen in de nier en milt injecteert, de milt veel meer metastasen ontwikkelde dan de nier.(54) Het is echter heel moeilijk om aan te tonen of deze hypothese wel correct is en of deze theorie de werking van bifosfonaten volledig verklaart. Bifosfonaten hebben namelijk een breed spectrum van anti-tumorale activiteiten (zowel in het bot als buiten het bot). Men kan zich vinden in de visie van Paget en Gnant, toch mag er niet zomaar vanuit gegaan worden dat dit effectief het geval is. Men kan wel aantonen dat het gebruik van BF het aantal botmetastasen vermindert, maar of het effectief volgens de aangehaalde hypothese gebeurt, heeft men nog niet kunnen bewijzen. De theorie van Paget leert ons wel 3 belangrijke basismechanismen over metastasering. Eerst en vooral zijn neoplasmata biologisch heterogeen. Deze metastasen bevatten verschillende subpopulaties met verschillende angiogenetische, invasieve en metastatische eigenschappen. Ten tweede is het proces van metastase enkel weggelegd voor de tumorcellen, die erin slagen nieuwe eigenschappen te ontwikkelen. Ze moeten namelijk slagen in de invasie, embolisatie, overleving in de circulatie, extravasie… Slechts 0,01% van de tumorcellen is in staat om al deze eigenschappen succesvol te ontwikkelen. Ten slotte is het resultaat van de metastasering afhankelijk van multiple interacties tussen de tumorcel en zijn omgeving. Door de jaren heen werden al talrijke hypothesen geformuleerd door experts over het ontstaan van metastasen en hun specifieke voorkeurplaatsen. Deze theorie dateert al van in de 19e eeuw en houdt nog steeds stand. Toch zijn er volgens ons nog een aantal andere interessante theorieën, die zeker niet mogen vergeten worden. Zo ging James Ewing in 1928 er van uit dat de metastatische verspreiding volledig afhankelijk was van mechanische factoren. De anatomie en het vasculair systeem verklaarden volgens hem waarom bepaalde tumoren juist in specifieke organen gingen metastaseren. De tumorcellen zouden volgens hem zich gaan nestelen in het eerste orgaan dat ze tegenkwamen volgens het vasculair systeem. De andere organen zouden minder tumorcellen bevatten en dus minder metastatische kolonies vertonen. Deze theorie hield ook meerdere decennia stand. Toch lijkt deze 32 theorie minder waarschijnlijk dan de hypothese van Paget. De theorie van James kan namelijk niet verklaren waarom organen zoals de hersenen, bot en bijnieren vaak metastasen ontwikkelen niettegenstaande zij slechts door een kleine fractie van het circulatiesysteem bevloeid worden. Andere organen zoals het hart, spieren, huid, nieren en milt, die grote hoeveelheden bloed krijgen, ontwikkelen slechts sporadisch metastasen.(54) Het blijkt echter dat het gebruik van BF niet alleen zorgt dat er minder botmetastasen zijn, er worden namelijk ook minder borstcarcinomen gevonden in de contralaterale borst, op de locoregionale plaats en op andere niet bot geassocieerde plaatsen. Dit sluit mooi aan bij de hypothese van Gnant waarin het bot gezien wordt als een sluimerende verblijfplaats van carcinogene cellen. Als men bovengenoemde hypothese, oorspronkelijk van de hand van Paget en recentelijk herzien door Gnant, aanneemt, kan men begrijpen waarom borstkanker zo specifiek metastaseert naar het bot. Dit wordt nog eens geïllustreerd met volgende figuur (figuur 4).(55) Dit staaft dan ook weer het belang van het gebruik van BF bij de behandeling van borstkanker en metastasen. Figuur 4: Illustratie botmetastasering (55) Een hypothese over het ontstaan van kanker is, dat een falend afweersysteem aan de basis ligt van het ontstaan van kanker. Het feit dat BF zouden inwerken op de Tyδ lymfocyten leunt aan bij deze hypothese. 33 Op deze wijze kunnen we aannemen dat BF een belangrijke rol spelen in een nieuw paradigma, namelijk sterven met kanker in plaats van door kanker. Over de werking van ZA op moleculaire basis circuleren tevens verschillende hypothesen. Er is aangetoond dat ZA werkt door zijn directe effecten (apoptose van de osteoclast door inhibitie in de mevalonaat pathway, verminderde proliferatie, verminderde angiogenese door daling van het circulerend VEGF, gedaalde migratie van de tumorcellen, verminderde adhesie en invasie van de tumorcellen. (2, 26) ZA heeft echter ook een reeks indirecte effecten; zo zorgt het voor een daling van de osteoclastogenese, minder botresorptie, gedaalde vrijkoming van groeihormonen en een gedaalde groei van de skeletmetastasen. Deze indirecte effecten zou men kunnen toeschrijven aan de rol van ZA op de T-lymfocyten, zowel bij borst- als bij prostaatkanker als bij MM heeft men kunnen aantonen dat ZA een gunstig invloed heeft op de T-lymfocyten.(10, 29, 31, 34) Meer specifiek op de Vy9-Vδ2 T lymfocyten expressie. Bij borstkanker zag men ook een specifiek effect op de MSC migratie.(27) ZA blokkeert de secretie van groeifactoren (IL-6, RANTES..) door MSC die de borstkanker progressie in de hand werken. Dit doet ZA door in te werken op heel specifieke pathways (in de fosforylatie van MAPK en AKT). Hetzelfde onderzoek heeft ook het belang van MSC kunnen aantonen in de progressie van borstkanker. (28) In de studie werd echter gebruik gemaakt van een hoge dosis ZA, men zou er dus moeten in slagen om bij de patiënt in het beenmerg een even hoge dosis te creëren. Daar ZA zich al automatisch concentreert ter hoogte van het bot (zie definities) is het aanneembaar dat ZA wel degelijk zo’n hoge concentraties in het beenmerg bereikt. De werking van ZA beperkt zich dus niet alleen tot het bot, wat eerder gedacht werd, maar heeft ook effect op het weke weefsel. Bij prostaatkanker zag men naast het effect op de T-lymfocyten die dus ook gezien werd bij borstkanker, ook een efect op de PC-TAM’s. Deze werken tumorpromoverend (door bevordering van de tumorgroei, stimulering van de angiogenese en doordat ze het actief immuunsysteem onderdrukken). Bemerk hier opnieuw de link met het immuunsysteem. Prostaatkankercellen slagen er in macrofagen aan te trekken en hen te doen switchen naar een tumorpromoverend fenotype. (34) Ze produceren dan allerhande groeifactoren (IL-1b, IL-10, TNF, VEGF…) die de tumorcellen onderhouden zodat we in een vicieuze cirkel terecht komen. Hoe meer PC-TAM’s een patiënt heeft, hoe slechter de prognose. De bedoeling is dat ZA de tumorpromoverende status van de TAM’s doet switchen naar een tumor eliminerende status. Dit doet ZA door de MMP-9 34 (matrix metalloproteinase 9) expressie te onderdrukken. (34) Wanneer ZA gecombineerd wordt met immunomodulatoren, gebeurt heel dit proces nog vlotter en ontstaat een M1 antitumoraal fenotype van de macrofaag. Het doel van ZA is dus om de TAM te heropvoeden tot een M1 antitumoraal fenotype en de tumorcellen weer gevoelig te maken voor de cytotoxische Tyδ lymfocyten. Bij longkanker werd de synergetische werking van ZA met chemotherapie nog eens geïllustreerd. (40) In deze verschillende moleculaire uitwerkingen bemerken we steeds direct en indirect een link met het immuunsysteem. Toch zien we dat verder onderzoek naar deze verschillende moleculaire pathways noodzakelijk is, om de werking van ZA volledig te ontrafelen. Bovendien verschillen de hypotheses per tumortype. 5.2 Zijn de gegevens solide genoeg om al van een basisbehandeling te spreken? Voor de komst van het gebruik van BF ervaarden patiënten met botmetastatische kankers SRE’s gedurende de laatste maanden van hun leven. Deze pathologische fracturen, spinaalkanaal compressies, hypercalcemie…deed hun kwaliteit van leven zienderogen afnemen. Bovendien zorgden deze SRE’s en hun consequenties voor het vroegtijdig overlijden van de patiënten. Gelukkig werden de BF geïntroduceerd voor hun preventieve werking om deze SRE’s te voorkomen. De anti-oestrogene behandeling die gegeven wordt bij hormoongevoelige borstkanker kan leiden tot osteoporose en botfracturen. Vele grote studies zoals ABCSG-12, Z(O) Fast, Azure zijn het er over eens dat de toediening van ZA preventief botfracturen vermijdt en de BMD doet stijgen tot zelfs een jaar na de toediening van een intraveneuze dosis. De androgene deprivatie therapie die gegeven wordt bij prostaatkanker kan wederom leiden tot osteoporose en botfracturen. ZA verhindert het aantal SRE’s en doet de BMD stijgen. ZA heeft echter ook een anti-tumorale werking. Saad et al. tonen aan dat ZA 4 mg de overleving verbetert bij prostaatkankerpatiënten met botmetastasen. Bij MM liggen de kaarten anders. Daar worden de BF al aanvaard als een basistherapie. Verschillende onderzoeken geven aan dat een dosis van 4 mg ZA iv iedere 3 à 4 weken het gunstigste resultaat geeft.(47, 48) Gebaseerd op de meest recente resultaten van de MRC 35 Myeroloma IX Study wordt dan ook aanbevolen om aan alle patiënten met nieuw gediagnosticeerde symptomatische MM ZA te geven. (4, 45, 46, 48) 5.3 Bedenkingen bij de data uit de literatuur Een belangrijk punt is de soms selectieve weergave van feiten in de verschillende beschikbare artikels. Zo ziet men op figuur 3 in het artikel van Tsagozis et al. die handelt over de antitumorale werking van ZA bij prostaatkanker ook een significante (p<0,05) stijging van het IDOgen bij een verhoogde concentratie ZA.(34) Tsagozis et al. vermelden echter nauwelijks iets over deze significante stijging of over de relevantie hiervan. De vraag is nu of IDO ook een belangrijke rol speelt, was het effect verwaarloosbaar of werd het niet verder onderzocht of pleitte het tegen het gebruik van ZA en werd het daarom niet verder behandeld. IDO (Indoleamine-pyrrole 2,3- dioxygenase) is een sleutel-enzym, het ontrekt het aminozuur tryptofaan van het tumoraal milieu; op deze wijze worden de T-lymfocyten verhinderd in het uitvoeren van hun anti-tumorale activiteit.(34) Deze stijging van het IDO-gen door toevoeging van ZA zou juist pleiten tegen het anti-tumoraal effect van ZA. Belangrijk om bij stil te staan is dat deze studie ook gesponsord werd door Novartis. We zien dat de meeste studies in de literatuur gesponsord worden door medische firma’s. BF zijn de dag van vandaag hot topic en roepen dan ook de interesse op van vele farmaceutische industrieën (Novartis, Astra Zeneca, Janssen-Cilag, Amgen, Roche ..). We kunnen ons afvragen of deze sponsoring niet (on)rechtstreeks bias veroorzaakt. Zo ontvangt Terpos E. bijvoorbeeld honoraria en onderzoeksbeurzen van ondermeer Amgen, Novartis en Janssen-Cilag.(56) Doorheen dit literatuuronderzoek werden we ook geconfronteerd met een gebrek aan data, zo werden de resultaten van de NSABP-B34 studie en de ANZAC studie nergens teruggevonden. Verschillende artikels haalden aan dat deze resultaten tegen 2011 beschikbaar zouden zijn.(2, 14, 16, 57) Helaas werden de resultaten van deze studies in verband met het gebruik van ZA en borstkanker nergens teruggevonden. Dit doet vermoeden dat ongunstige resultaten misschien niet gepubliceerd worden, waardoor wij ons in deze masterscriptie enkel kunnen baseren op de studies met veel belovende resultaten. De NSABP-B34 studie vergeleek de adjuvante toevoeging van Clodronaat versus placebo bij vroeg stadium borstkankerpatiënten die systemisch chemotherapie en/of Tamoxifen of geen therapie kregen. Daar in deze masterscriptie meer werd toegespitst op het gebruik van ZA, zijn de resultaten van deze studie sowieso wel minder relevant. De ANZAC studie echter is een gerandomiseerde neoadjuvante biomarker studie die de 36 adjuvante anti-tumorale activiteit van ZA onderzoekt bij chemotherapie bij borstkankerpatiënten. Resultaten van deze studie waren voor deze masterscriptie uiterst relevant. 5.4 Valkuilen bij het gebruik van de bifosfonaten Hieronder bekijken we kritisch de volgende zaken: de bijwerkingen, het ontstaan van subgroepen, de effectieve dosis, osteoclastische versus osteoblastische metastasen, hoe verklaren we de niet significante resultaten en andere zwakke punten: dosis en duur behandeling. 5.4.1 Bijwerkingen Enkele valkuilen bij het gebruik van BF zijn ondermeer de osteonecrose van de kaak, de gevaren van gebruik bij een gedaalde nierfunctie, …De meest gevreesde en besproken complicatie van BF is de osteonecrose van de kaak. We vinden dat indien goede voorzorgsmaatregelen (zie punt B.8) genomen worden dit niet mag leiden tot het niet toedienen van de BF. Om nierfalen te voorkomen, wordt de nierfunctie idealiter voor het opstarten van de behandeling met ZA gecontroleerd. Indien er al nierlijden is, verlaagt men best de dosis ZA.(16) 5.4.2 Subgroepen Dit literatuuronderzoek leert ons ook dat er vele subgroepen patiënten zijn, die veel beter reageren op de toediening van ZA. Zo heeft ZA een veel effectievere anti-tumorale werking in de subgroep longkankerpatiënten met een sterk verhoogde NTx niveau.(39) We kunnen de patiënten dus onderverdelen in een lage NTx groep <64 nmol/mmol creatinine en de hoge NTx groep; ≥ 64 nmol/mmol creatinine. Uit deze studie blijkt dus dat bij de longkankerpatiënten een subgroep patiënten bestaat, die meer baat heeft bij de behandeling met ZA dan andere patiënten. NSCLC patiënten met hoge NTx niveaus, zijn dus kandidaten om te profiteren van het additioneel antitumorale effect dat ZA heeft. Dit wil niet zeggen dat men in de lage NTx groep geen ZA meer moet geven, daar ZA nog steeds significant het aantal SREs vermindert. Wanneer men de anti-tumorale werking van ZA bestudeert ter hoogte van de Tyδ lymfocyten bij borstkankerpatiënten ziet men opnieuw een groep responders en een groep non-responders. De responders vertonen op een dosis 4 mg ZA iv een significante wijzing in hun Vy9-Vδ2 Tlymfocyten expressie terwijl de non-responders geen statistisch significante wijzing vertonen.(29) Ook bij de OS in de ABCSG-12 trial ziet men dat patiënten boven de 40 jaar met een lager oestrogeenniveau een betere OS hebben na toevoeging van ZA dan patiënten onder de 40 jaar 37 met een iets hoger oestrogeenniveau. Het lijkt ons dan ook verstandig om vooraf te screenen tot welke subpopulatie de patiënt behoort in het kader van een doeltreffende behandeling op maat te kunnen geven. Deze screening is natuurlijk ook afhankelijk van de kostprijs van de screening ten op zichte van de kostprijs van de behandeling met ZA. Dit zou nog verder onderzocht moeten worden. Toch kunnen we ons afvragen hoe ver we hierin kunnen en willen gaan. Als de huidige trend van onderzoeken blijft, zullen in de nabije toekomst vermoedelijk nog heel wat andere subgroepen ontdekt worden. Deze medische vooruitgang gaat dan gepaard met een toenemende complexiteit. Wordt het dan de bedoeling dat we vooraf alle patiënten screenen en indelen in subgroepen en voor iedere subgroep afzonderlijk verschillende richtlijnen hanteren? In dat geval komen we algauw in een uiterst complexe situatie terecht waar het extreem moeilijk wordt om een overzicht te bewaren. Om dan nog maar te zwijgen over de verschillende terugbetaling schema’s waarmee dit gepaard zal gaan. 5.4.3 Effectieve dosis In al deze studies, zoekt men ondermeer naar de meest effectieve dosis van ZA, vooral door middel van in vitro onderzoeken. Men vergeet echter dat het zeer moeilijk is de correcte in vivo dosis van ZA te kennen/berekenen. ZA nestelt zich in het bot en wordt continu vrij gegeven. Een primair eindpunt in deze onderzoeken is dan vaak de verandering in de BMD. Men neemt aan dat een stijging in de BMD het aantal fracturen doet verminderen. Deze relatie is al meermaals onderzocht geweest en blijkt inderdaad te kloppen.(16, 58) 5.4.4 Osteoclastische versus osteoblastische metastasen Men kan zich afvragen of deze anti-tumorale werking van ZA enkel nuttig is bij osteoclastische metastasen en niet bij de osteoblastische. De inhibitie van ZA op de mevalonaat pathway heeft inderdaad enkel invloed op de osteoclasten. Toch hebben de vele indirecte effecten van ZA invloed op alle botmetastasen. Zo zijn de daling van VEGF, de stimulatie van de T-lymfocyten, de verandering in moleculaire expressie patronen, de anti-tumorale werking buiten het bot,… niet osteoblasten/osteoclasten specifiek. ZA kan dus zowel bij osteoclastische als bij osteoblastische metastasen gegeven worden. Ook de preventieve werking tegen osteoporose blijft hetzelfde bij de verschillende kankertypes. 38 5.4.5 Hoe verklaren we de niet-significante resultaten? In deze studies vinden we naast de vele significante resultaten, ook heel wat niet significante resultaten. Het is belangrijk om deze niet significante resultaten te proberen te verklaren. Zo zien we een niet significante stijging (p=0,17) in de OS bij de AZURE studie, een niet significante wijziging in de OS bij de ABCSG-12 studie (p=0,09) en geen significante daling in het aantal sterftegevallen in de Z(O)-FAST studie.(21, 23, 26) We zien echter wel een positieve correlatie tussen de toediening van ZA en de overlevingsduur. Statistisch is deze correlatie echter niet significant, maar dit betekent niet dat dit verschil niet klinisch significant kan zijn. Dit kan te wijten zijn aan het feit dat het verschil niet groot genoeg is om significant te zijn, bijvoorbeeld door een te kleine studiegroep, door de in/exclusiecriteria, de power van de test... In de ABCSG12 trial zag men retrospectief dat de patiënten die Anastrozole kregen minder lang overleefden dan de groep die Tamoxifen kreeg. Vermoedelijk zorgt dit gegeven ook voor een bias in de resultaten. Ook zag men dat in de subgroep van patiënten ouder dan 40 jaar het verschil in OS wel significant was. Dit zou te maken kunnen hebben met het lagere oestrogeen milieu, die na de leeftijd van 40 jaar aanwezig is. Alle borstkankerpatiënten kregen anti-hormonale therapie, maar de subgroep boven de 40 jaar had globaal gezien een lager oestrogeen spiegel. In de Z(O)-FAST studie haalt men zelf aan dat hun studie verschillende beperkingen kent. Zo is er een gebrek aan gestandaardiseerde testen om de ziekteprogressie te screenen, wat dus zorgt voor bias in hun resultaten. Bovendien zag men geen significant verschil in overleving in die 5 jaar van de studie, het kan zijn dat het verschil in overleving op langer termijn wel significant wordt. Dat de resultaten zowel klinisch als statistisch niet significant zijn, is minder waarschijnlijk aangezien in de resultaten wel een klinisch verschil gevonden wordt. Het kan dus zijn dat deze resultaten statistisch geen grote verschillen geven bij een strenge α van 0,05 maar dat dit klein verschil wel voor de patiënt uitmaakt. Zo kan de patiënt met dit statistisch niet significant verschil toch een veel betere kwaliteit van leven hebben. Statisch significant wil ook enkel zeggen dat men de nulhypothese (hier dat ZA een invloed heeft op de OS) nog niet kan verwerpen. Hier kan men nog niet met 95% zekerheid deze hypothese verwerpen, neemt men echter een zekerheid van bijvoorbeeld 90% kan men dat wel verwerpen. De discussie significant of niet, is dus afhankelijk van hoeveel procent zekerheid men wilt nemen. Toch moeten we er rekening mee houden dat bij een niet statistisch significant resultaat de kans op een terugbetaling van het RIZIV miniem is. 39 5.4.6 Andere zwakke punten: dosis en duur behandeling We zien dat in alle studies bijna steeds de dosis van 4 mg gehanteerd wordt, zelden wordt de dosis van 8 mg uitgetest. Naast dosissen van 4 of 8 mg wordt nergens in de literatuur gesproken over het gebruik van een andere dosis. Hieruit concluderen wij dat dosissen zoals 6 mg, 5 mg, 3 mg …nooit onderzocht geweest zijn. Dit heeft ons een tekort aan informatie. De reden hiervoor kunnen we wellicht toeschrijven aan gemak, eenvoudig gebruik en waarschijnlijk speelt de rol van de farmaceutische bedrijven hier ook. Zo komt een standaardtherapie van 4 mg hun uiteraard voordeliger uit dan een standaard van 2 mg ZA. Ook qua doseringsschema’s komen telkens dezelfde schema’s terug. Voor de preventie van osteoporose gaat men voor het schema van 1x/ jaar. Voor de anti-tumorale werking kiest men van 1x/3 weken tot 1x/6 maand. Andere schema’s worden wederom niet behandeld. Er zouden ook studies moeten komen die deze verschillende doseringsschema’s beoordelen. Naar de duur van de behandeling met ZA is ook nog geen consensus bereikt. Bij MM pleit men wel voor een behandelingsduur van minimum 2 jaar. Voor de overige carcinomen rekent men meestal op een behandelingsduur van 3 jaar. Wij denken dat het aan de clinicus is om uit te maken of zijn patiënt nog baat heeft bij een langere behandeling. Regelmatige revisie van de klinische status van de patiënt moet uitmaken of de patiënt nog al dan niet voordeel heeft aan een verdere behandeling met ZA. 5.5 Toekomstperspectief BF werden vroeger eerst gebruikt om de complicaties (SRE’s) te beperken. Langs deze weg ontdekte men een volledige nieuwe anti-tumorale werking. Dit wordt verder uitgepluisd; verschillende theorieën worden getoetst om de mogelijke anti-tumorale werking van BF te verklaren. Dit is een mooi voorbeeld van hoe de wetenschap nooit stil staat en continu evolueert. Het leert ons echter ook dat er nog heel veel zaken moeten onderzocht worden en we slechts een beperkte kennis hebben over al deze verschillende moleculaire interacties. Het gebruik van BF bracht dan ook verschillende nieuwe inzichten aan het licht. Ondermeer neemt het belang toe van de rol van het afweersysteem in het ontstaan van carcinomen. Men ziet dat ZA namelijk een rol speelt in het verhogen van de potentie van de Vy9-Vδ2 T-lymfocyten.(29) Het feit dat we volop de verschillende effecten en werkingsmechanismen van de BF aan het 40 ontdekken en onderzoeken zijn, brengt ook onzekerheden met zich mee. Wat zijn namelijk de lange termijn effecten van BF? Osteonecrose van de kaak werd ook pas veel later ontdekt door het hoger gebruik van potentere BF. Dit toont ons om toch een zekere terughoudendheid te hebben met betrekking tot het ongeoorloofd gebruik van de BF. Een niet te vergeten punt is het economische aspect. Zijn de BF wel kosteneffectief en is er geld in de gezondheidszorg in deze tijden van crisis voor deze BF. Het is namelijk erg zinloos om medicatie te onderzoeken die niet zal kunnen gebruikt worden. Wat zal de houding zijn van het RIZIV indien we inderdaad allerhande subgroepen patiënten creëren, die een ander behandelingsschema krijgen. In de analyse van Botteman et al. wordt het gebruik van Zoledronaat over een periode van 10 jaar bekeken.(49) Men gaat uit van een Markov model met 6 gezondheidsstadia. De studie van Botteman et al. besluit dat het gebruik van alle BF ter preventie van SRE bij patiënten met borstkanker kosteneffectief is in vergelijking met geen behandeling. Dit pleit voor de terugbetaling van ZA bij patiënten met borstkanker. Naast de studies betreffende de kosteneffectiviteit bij het gebruik van BF bij borstkanker, zijn er ook enkele studies omtrent de kosteneffectiviteit bij het gebruik van BF bij metastatische nietborst tumoren. In de studie van Carter et al. betrok men 4 eerder gemaakte kosteneffectiveitsanalyses; 2 in verband met prostaatkanker(51, 52), 1 in verband met longkanker(53) en 1 in verband met nierkanker(49). Hierin wordt besloten dat ZA kosteneffectief blijkt in alle Europese landen met uitzondering in de globale prostaatkanker analyse. (50) In 2013 zal Novartis Pharma zijn patent verliezen op Zometa® (ZA), hierdoor verwacht men een grote prijsdaling in de kost van het medicijn. Zo zijn er nu al generieken op de markt die circa 20 euro vragen voor 1 dosis ZA van 4 mg in een oplossing van 5 ml. Dit zal resulteren in een veel grotere kosteneffectiveit dan nu het geval is.(50) Zoals eerder aangehaald (in het punt 4.5 economische aspecten) merkten we ook markante verschillen tussen de verschillende studies onderling. Reed et al. nam bijvoorbeeld alle kosten in rekening zonder onderscheid te maken tussen SRE gerelateerde en niet-SRE gerelateerde kosten. Men zag ook een verschil in kosten voor de SRE’s bij Carter et al. en Reed et al. De kosten voor SRE’s waren in de berekeningen van Carter et al. veel hoger, dit zorgt er voor dat de vermeden kosten bij Carter et al. ook veel hoger waren dan bij Reed et al. Deze verschillen in opvatting resulteren uiteraard in verschillende resultaten. Het is ook het best om rekening te houden met de ernst van de SRE’s en zo gradaties te maken in de 41 kosten veroorzaakt door SRE’s. De kosten bij een ribfractuur zijn uiteraard veel lager dan de kosten bij een heupfractuur. In de analyse van Reed et al. werd hier echter geen rekening mee gehouden.(52) Afhankelijk van wat je allemaal mee in rekening brengt in je berekening wordt iets kosteneffectief of net niet. Als we echt willen weten of ZA kosteneffectief is, dan moet er een consensus komen in wat we bekijken. Bekijken we bijvoorbeeld de gecumuleerde kost van de kanker en zijn metastasen/SRE’s, namelijk vanaf de ziekte tot genezing/sterfte of bekijken we de prevalante kost (hoeveel kost deze ziekte per jaar). Aangezien ZA ook preventief gebruikt wordt, lijkt een gecumuleerde kost hier het meest op zijn plaats. In bovenstaande onderzoeken wordt echter weinig aandacht besteed aan de anti-tumorale werking van ZA, men bekijkt vooral de kosteneffectiviteit bij de preventie van SRE’s. Zoals we weten is de werking van ZA breder. Onderzoeken die ook de anti-tumorale werking volledig implementeren moeten nog volgen. In de verschillende economische onderzoeken heerst ook een verdeeldheid. Zo menen sommigen dat de niet significante verschillen (bv. langere overleving bij ZA, nevenwerkingen…) mee moet genomen worden in de kosteneffectiviteitsanalyse. Het feit dat verschillen niet significant zijn, wil namelijk niet zeggen dat ze niet klinisch of zelfs economisch interessant zijn. Tegenstanders menen echter dat het betrekken van niet significante resultaten in de berekeningen voor bias zorgt.(50) Tenslotte moet ook rekening gehouden worden met de verschillen in kosten tussen de verschillende landen. We kunnen besluiten dat het gebruik van ZA kosteneffectief is en dit de komende jaren enkel nog maar zal verbeteren door het vervallen van het patent. Daar is gebleken dat ZA effectiever is in bepaalde subgroepen kan men zich afvragen of het nuttig is om naar deze subgroepen te screenen en of dit kosteneffectief is. Hierover zijn nog geen studies gevonden. 5.6 Voorstel tot consensus op basis van de gegevens Dat de BF hot topic zijn en er heel veel onderzoek naar gebeurt is geen geheim. Er zijn echter al heel veel onderzoeken gebeurd in verband met het gebruik van ZA. Al deze onderzoeken zijn afzonderlijk van elkaar uitgevoerd zonder met elkaar rekening te houden. Door al deze verschillende onderzoeken heen is het moeilijk om door de bomen het bos nog te zien. Er is nood aan een consensus/guidelines. Deze moeten de behandeling sturen in de beslissing of men een BF 42 zal geven en in welke concentratie, dosis, duur…we dit moeten doen. Idealiter sturen deze guidelines ons ook of we onze patiënten moeten screenen en indelen in subgroepen. Er bestaan reeds guidelines ter preventie van SRE. Een goede aanvulling zou zijn, indien er ook komen in verband met de preventie van botmetastasen. Hier volgt een poging tot het opstellen van guidelines aan de hand van de gepubliceerde literatuur. Daar het hier bij de preventie van SRE’s telkens gaat om secundaire osteoporose (veroorzaakt door de verschillende kankers en hun therapie) is een intraveneuze dosis van BF het meest doeltreffend. Orale dosis lijkt ons enkel aangewezen bij primaire osteoporose. Uit al deze studies blijkt dat ZA de meest potente BF is. Indien men dus een anti-tumoraal effect wilt verkrijgen, gebruikt men best ZA. Zoledronaat gebruikt men meestal jaarlijks bij osteoporose en van 3x per week tot 1x om de 6 maand bij kanker. Voor het bepalen van de juiste dosisfrequentie rekenen we ook op het therapeutisch inzicht van de behandelende clinicus. We pleiten eerder voor een dosis van 4 mg iv ZA ipv een dosis van 8 mg ZA, hiervoor baseren we ons op de bevindingen van Saad et al. Men zag geen significant beter resultaat in de 8 mg ZA- groep, maar wel meer bijwerkingen (nierlijden, BRONJ..).(32) Zoals eerder aangehaald wordt over het gebruik van andere dosissen weinig terug gevonden in de literatuur. Wegens de vele positieve studies omtrent het gebruik van ZA en de relatief weinig bijwerkingen dat het met zich mee brengt, pleiten wij voor een vroegtijdig gebruik van ZA. We raden aan om naast de dosis ZA bij botmetastasen ook een oraal Calcium supplement van 500 mg en een vitamine D dosis van 400 IU in te nemen na ieder infuus. Rekening houdend met bovenstaande kritische bemerkingen, wordt in onderstaande figuur een poging ondernomen om een consensus te bereiken voor het gebruik van ZA in de adjuvante setting per kanker type. Er wordt gebruik gemaakt van een standaard intraveneuze dosis van 4 mg ZA. Diezelfde dosis geven we afhankelijk voor zijn preventieve doelstelling of zijn anti-tumoraal effect in een andere dosisfrequentie. Voor thyroidkanker zijn we nog niet tot een consensus kunnen komen door gebrek aan data in de literatuur. We zijn er van bewust dat onderstaande consensus gebaseerd is op de onvolledige beschikbare literatuur en vermoedelijk nog zal wijzigen. De subgroepen bij longkanker worden ook even aangehaald, om zo de discussie aan te wakkeren naar het eventueel wel of niet indelen in subgroepen. 43 BORSTKANKER 2nd osteoporose 1x/jaar 4mg ZA iv Ca suppl 500 mg + vit D 400 IU antitumoraal 1x/3w à 1x/6m ZA 4mg iv gedurende 3 jaar Ca suppl 500 mg + vit D 400 IU PROSTAATKANKER 2nd osteoporose 1x/jaar 4mg ZA iv Ca suppl 500 mg + vit D 400 IU antitumoraal 1x/3w à 1x/6m ZA 4mg iv gedurende 3 jaar Ca suppl 500 mg + vit D 400 IU LONGKANKER 2nd osteoporose 1x/jaar 4mg ZA iv Ca suppl 500 mg + vit D 400 IU antitumoraal 1x/6m ZA 4mg iv gedurende 3 jaar Ca suppl 500 mg + vit D 400 IU Subgroepen: NTx groep <64 nmol/mmol creatinine: overweeg ZA 4mg iv NTx groep ≥ 64 nmol/mmol creatinine: 1x/6m ZA 4mg iv THYROIDKANKER 2nd osteoporose 1x/jaar 4mg ZA iv Ca suppl 500 mg + vit D 400 IU antitumoraal te weinig studies, geen consensus MULTIPLE MYEOLOMA 2nd osteoporose antitumoraal Sowieso 1x/3w à 1x/6m ZA 4mg iv voor minimum 2 jaar Ca suppl 500 mg + vit D 400 IU 44 6. Conclusie In deze masterscriptie is geprobeerd om via uitgebreid literatuuronderzoek een overzicht te geven van het nut van BF in de behandeling bij bepaalde types van kanker. BF zijn de standaardbehandeling geworden voor de preventie van SRE’s bij botmetastasen. Voor het voorkomen van SRE’s bij secundaire osteoporose is er voldoende evidentie dat ZA een significant effect heeft. ZA wordt gebruikt bij patiënten met osteoporose die geassocieerd is aan de hormonale therapie bij bepaalde types van kanker of aan de kanker zelf (MM). We zien echter dat de werking van de BF zich niet enkel beperkt tot de preventie van SRE’s, maar ook een anti-tumorale werking heeft. Het is intrigerend om te zien dat deze anti-tumorale effecten van ZA zich zelfs niet enkel beperken tot de micro-omgeving van het bot alleen, maar ook invloed hebben op de weke delen. Zo resulteert adjuvante behandeling met BF ondermeer in een lagere incidentie van borstkanker in de contralaterale borst. ZA heeft dus naast zijn antitumorale werking in het bot (door de apoptose van de osteoclasten) ook een anti-tumorale activiteit buiten de botomgeving. Dit laatste is vooral onderwerp van huidig onderzoek. Verschillende studies concluderen dat de anti-tumorale werkingen van ZA vooral additief/synergistisch is met de chemotherapie/anti-hormonale behandeling. Anti-tumorale werking van ZA als alleenstaande therapie is minder zinvol (tenzij voor preventie SRE) dan in de combinatie met de huidige therapie. Het toevoegen van ZA bij de standaard therapie verhoogt de overleving, QOL, BMD… De resultaten uit de vele studies, meta-analyse, reviews zijn veelbelovend met betrekking tot de adjuverende anti-tumorale werking van ZA. Zoals beschreven, worden er dan ook veel verschillende hypotheses naar voor geschoven om deze anti-tumorale werking te kunnen verklaren. Kunnen we nu concluderen dat er al genoeg evidentie is om BF daadwerkelijk te gebruiken in de adjuvante setting? De anti-tumorale (synergetische/additieve) werking van ZA lijkt vooral al bewezen bij borstkanker, prostaatkanker en MM. Ook bij longkanker ziet men een toenemende evidentie, bij thyroidkanker is er echter nog te weinig onderzoek gebeurd om hier verdere uitspraken over te doen. Om dus al te kunnen besluiten dat ZA daadwerkelijk moet gebruikt worden in de adjuvante setting, is het nog wachten op een finaal verdict. Over de anti-tumorale werking van ZA zijn er in de voorbije 5 jaren vele duidelijke overtuigende gegevens gepubliceerd. Het lijkt dus redelijk om aan te nemen dat er nieuwe indicaties zullen ontstaan waarbij ZA gebruikt zal worden voor zijn anti-tumorale werking. Bovendien kunnen BF veilig gecombineerd 45 worden met andere oncologische therapieën, wat uiteraard essentieel is. ZA is dus zeker een beloftevolle medicatie, maar of het de rol van het nieuwe wondermedicijn zal kunnen vervullen is bang afwachten. We zien echter ook een toenemend belang voor de werking van de anti-RANKL. Misschien wordt de huidige felbegeerde positie van ZA wel verdrongen door de komst van Demosumab (een anti-RANKL). Verder onderzoek zal moeten gebeuren om een sluitend antwoord te kunnen geven over de plaats van ZA in de anti-tumorale setting; zijn de BF nog bezig aan hun opmars of is het belang al aan het afnemen door de komst van nieuwe medicijnen? 46 7. Literatuurlijst 1. F. S. Cursus Moleculaire Biologie en Genetica (cel IV). In: Gent U, editor. Center for Medical Genetics. Gent2009. p. 48. 2. Gnant M. Bisphosphonates in the prevention of disease recurrence: current results and ongoing trials. Current cancer drug targets. 2009 Nov;9(7):824-33. PubMed PMID: 20025570. Epub 2009/12/23. 3. Karp DD, Paz-Ares LG, Novello S, Haluska P, Garland L, Cardenal F, et al. Phase II Study of the Anti-Insulin-Like Growth Factor Type 1 Receptor Antibody CP-751,871 in Combination With Paclitaxel and Carboplatin in Previously Untreated, Locally Advanced, or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2009 May 20;27(15):2516-22. PubMed PMID: WOS:000266195400018. English. 4. Rajkumar SV. Zoledronic acid in myeloma: MRC Myeloma IX. Lancet. 2010 Dec 11;376(9757):1965-6. PubMed PMID: 21131042. 5. Li Gong RBA, Teri E. Klein. Bisphosphonate Pathway, Pharmacodynamics Pharmacogenetics and genomics [Internet]. 2011 11/02/2013. 6. Apostolos I Gogakos MSC, JH Duncan Bassett, Graham R Williams. Bone Signaling Pathways and Treatment of Osteoporosis. Expert Review of Endocrinology and Metabolism [Internet]. 2009 11/02/2013. 7. Winter MC, Holen I, Coleman RE. Exploring the anti-tumour activity of bisphosphonates in early breast cancer. Cancer treatment reviews. 2008 Aug;34(5):453-75. PubMed PMID: 18423992. Epub 2008/04/22. 8. McKeage K, Plosker GL. Zoledronic acid: a pharmacoeconomic review of its use in the management of bone metastases. PharmacoEconomics. 2008;26(3):251-68. PubMed PMID: 18282018. Epub 2008/02/20. eng. 9. Coleman R. The use of bisphosphonates in cancer treatment. Annals of the New York Academy of Sciences. 2011 Feb;1218:3-14. PubMed PMID: 20946581. Epub 2010/10/16. 10. Terpos E, Sezer O, Croucher PI, Garcia-Sanz R, Boccadoro M, San Miguel J, et al. The use of bisphosphonates in multiple myeloma: recommendations of an expert panel on behalf of the European Myeloma Network. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2009 Aug;20(8):1303-17. PubMed PMID: 19465418. 11. Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ, Coleman RE, Colomer R, Costa L, et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2008 Mar;19(3):420-32. PubMed PMID: 17906299. 12. Informatie BCvF. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie (B.C.F.I. VZW) Gent2013 [cited 2013 10/03/2013]. 13. Van den Wyngaert T, Huizing MT, Fossion E, Vermorken JB. Bisphosphonates in oncology: rising stars or fallen heroes. The oncologist. 2009 Feb;14(2):181-91. PubMed PMID: 19179412. Epub 2009/01/31. 14. Pavlakis N, Schmidt RL, Stockler M. Bisphosphonates for breast cancer. Cochrane Db Syst Rev. 2005 (3). PubMed PMID: ISI:000232202500127. English. 15. Body JJ, Bergmann P, Boonen S, Boutsen Y, Devogelaer JP, Goemaere S, et al. Management of cancer treatment-induced bone loss in early breast and prostate cancer -- a consensus paper of the Belgian Bone Club. Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA. 2007 Nov;18(11):1439-50. PubMed PMID: 17690930. Epub 2007/08/11. 47 16. Doggrell SA. Clinical efficacy and safety of zoledronic acid in prostate and breast cancer. Expert review of anticancer therapy. 2009 Sep;9(9):1211-8. PubMed PMID: 19761424. Epub 2009/09/19. 17. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: A growing epidemic. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 2003 Sep;61(9):1115-7. PubMed PMID: WOS:000185046500024. 18. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: A review of 63 cases. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 2004 May;62(5):527-34. PubMed PMID: WOS:000221139400002. 19. Abughazaleh K, Kawar N. Osteonecrosis of the jaws: what the physician needs to know: practical considerations. Disease-a-month : DM. 2011 Apr;57(4):231-41. PubMed PMID: 21569888. Epub 2011/05/17. 20. Mahtani R, Khan R, Jahanzeb M. The potential application of zoledronic acid as anticancer therapy in patients with non-small-cell lung cancer. Clinical lung cancer. 2011 Jan;12(1):26-32. PubMed PMID: 21273176. 21. Eidtmann H, de Boer R, Bundred N, Llombart-Cussac A, Davidson N, Neven P, et al. Efficacy of zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: 36-month results of the ZO-FAST Study. Annals of Oncology. 2010 Nov;21(11):2188-94. PubMed PMID: ISI:000283662800009. English. 22. Gnant M, Mlineritsch B, Stoeger H, Luschin-Ebengreuth G, Heck D, Menzel C, et al. Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 62-month follow-up from the ABCSG-12 randomised trial. The lancet oncology. 2011 Jul;12(7):631-41. PubMed PMID: 21641868. Epub 2011/06/07. 23. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, Luschin-Ebengreuth G, Postlberger S, Menzel C, et al. Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer. The New England journal of medicine. 2009 Feb 12;360(7):679-91. PubMed PMID: 19213681. Epub 2009/02/14. 24. Lemaire J-C. Zoldroninezuur en borstkanker. Belgian Oncology News. 2012. 25. Burkinshaw R, Thorpe H, Coleman R. Bisphosphonates and prevention of metastases: the AZURE study. Breast Cancer Online. 2007;21(10):1-8. 26. Coleman RE, Winter MC, Cameron D, Bell R, Dodwell D, Keane MM, et al. The effects of adding zoledronic acid to neoadjuvant chemotherapy on tumour response: exploratory evidence for direct anti-tumour activity in breast cancer. Brit J Cancer. 2010 Mar 30;102(7):1099-105. PubMed PMID: ISI:000276159900004. English. 27. Gallo M, De Luca A, Lamura L, Normanno N. Zoledronic acid blocks the interaction between mesenchymal stem cells and breast cancer cells: implications for adjuvant therapy of breast cancer. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2012 Mar;23(3):597-604. PubMed PMID: 21551002. Epub 2011/05/10. 28. Gnant M, Hadji P. Prevention of bone metastases and management of bone health in early breast cancer. Breast cancer research : BCR. 2010;12(6):216. PubMed PMID: 21172067. Pubmed Central PMCID: PMC3046430. Epub 2010/12/22. eng. 29. Santini D, Martini F, Fratto ME, Galluzzo S, Vincenzi B, Agrati C, et al. In vivo effects of zoledronic acid on peripheral gammadelta T lymphocytes in early breast cancer patients. Cancer immunology, immunotherapy : CII. 2009 Jan;58(1):31-8. PubMed PMID: 18458903. 30. Kunzmann V, Bauer E, Feurle J, Weissinger F, Tony HP, Wilhelm M. Stimulation of gammadelta T cells by aminobisphosphonates and induction of antiplasma cell activity in multiple myeloma. Blood. 2000 Jul 15;96(2):384-92. PubMed PMID: 10887096. 31. Sugie T, Murata-Hirai K, Iwasaki M, Morita CT, Li W, Okamura H, et al. Zoledronic acid-induced expansion of gammadelta T cells from early-stage breast cancer patients: effect of 48 IL-18 on helper NK cells. Cancer immunology, immunotherapy : CII. 2012 Nov 15. PubMed PMID: 23151944. 32. Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. Journal of the National Cancer Institute. 2002 Oct;94(19):1458-68. PubMed PMID: WOS:000178289300012. 33. Weinfurt KP, Li Y, Castel LD, Saad F, Timbie JW, Glendenning GA, et al. The significance of skeletal-related events for the health-related quality of life of patients with metastatic prostate cancer. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2005 Apr;16(4):579-84. PubMed PMID: 15734776. Epub 2005/03/01. 34. Tsagozis P, Eriksson F, Pisa P. Zoledronic acid modulates antitumoral responses of prostate cancer-tumor associated macrophages. Cancer Immunology Immunotherapy. 2008 Oct;57(10):1451-9. PubMed PMID: WOS:000257913900003. 35. Lissbrant IF, Stattin P, Wikstrom P, Damber JE, Egevad L, Bergh A. Tumor associated macrophages in human prostate cancer: relation to clinicopathological variables and survival. International journal of oncology. 2000 Sep;17(3):445-51. PubMed PMID: 10938382. 36. Giaccone G, Gallegos Ruiz M, Le Chevalier T, Thatcher N, Smit E, Rodriguez JA, et al. Erlotinib for frontline treatment of advanced non-small cell lung cancer: a phase II study. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2006 Oct 15;12(20 Pt 1):6049-55. PubMed PMID: 17062680. 37. Hirsh V, Major PP, Lipton A, Cook RJ, Langer CJ, Smith MR, et al. Zoledronic acid and survival in patients with metastatic bone disease from lung cancer and elevated markers of osteoclast activity. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. 2008 Mar;3(3):228-36. PubMed PMID: 18317064. 38. Tsuya A, Kurata T, Tamura K, Fukuoka M. Skeletal metastases in non-small cell lung cancer: a retrospective study. Lung cancer. 2007 Aug;57(2):229-32. PubMed PMID: 17451841. 39. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, Yanagihara R, Hirsh V, Krzakowski M, et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer. 2004 Jun 15;100(12):2613-21. PubMed PMID: 15197804. 40. Zarogoulidis K, Boutsikou E, Zarogoulidis P, Eleftheriadou E, Kontakiotis T, Lithoxopoulou H, et al. The impact of zoledronic acid therapy in survival of lung cancer patients with bone metastasis. International journal of cancer Journal international du cancer. 2009 Oct 1;125(7):1705-9. PubMed PMID: 19521984. 41. Orita Y, Sugitani I, Toda K, Manabe J, Fujimoto Y. Zoledronic acid in the treatment of bone metastases from differentiated thyroid carcinoma. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. 2011 Jan;21(1):31-5. PubMed PMID: 21058881. 42. Orita Y, Sugitani I, Matsuura M, Ushijima M, Tsukahara K, Fujimoto Y, et al. Prognostic factors and the therapeutic strategy for patients with bone metastasis from differentiated thyroid carcinoma. Surgery. 2010 Mar;147(3):424-31. PubMed PMID: 20176243. 43. Berenson JR. Therapeutic options in the management of myeloma bone disease. Seminars in oncology. 2010 Jun;37 Suppl 1:S20-9. PubMed PMID: 20682368. 44. Terpos E, Berenson J, Cook RJ, Lipton A, Coleman RE. Prognostic variables for survival and skeletal complications in patients with multiple myeloma osteolytic bone disease. Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, UK. 2010 May;24(5):1043-9. PubMed PMID: 20376081. 49 45. Terpos E, Dimopoulos MA. Zoledronic acid for all patients with newly diagnosed multiple myeloma? The lancet oncology. 2011 Aug;12(8):711-2. PubMed PMID: 21771569. 46. Morgan GJ, Child JA, Gregory WM, Szubert AJ, Cocks K, Bell SE, et al. Effects of zoledronic acid versus clodronic acid on skeletal morbidity in patients with newly diagnosed multiple myeloma (MRC Myeloma IX): secondary outcomes from a randomised controlled trial. The lancet oncology. 2011 Aug;12(8):743-52. PubMed PMID: 21771568. Pubmed Central PMCID: 3148431. 47. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, Howell A, Belch A, Mackey J, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial. Cancer journal. 2001 Sep-Oct;7(5):377-87. PubMed PMID: 11693896. 48. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, Cocks K, Bell SE, Szubert AJ, et al. First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial. Lancet. 2010 Dec 11;376(9757):1989-99. PubMed PMID: 21131037. 49. Botteman MF, Meijboom M, Foley I, Stephens JM, Chen YM, Kaura S. Costeffectiveness of zoledronic acid in the prevention of skeletal-related events in patients with bone metastases secondary to advanced renal cell carcinoma: application to France, Germany, and the United Kingdom. The European journal of health economics : HEPAC : health economics in prevention and care. 2011 Dec;12(6):575-88. PubMed PMID: 20809091. Pubmed Central PMCID: 3197935. 50. Carter JA, Joshi AD, Kaura S, Botteman MF. Pharmacoeconomics of bisphosphonates for skeletal-related event prevention in metastatic non-breast solid tumours. PharmacoEconomics. 2012 May;30(5):373-86. PubMed PMID: 22500986. 51. Carter JA, Joshi A, Kaura S, Botteman MF. Cost effectiveness of zoledronic acid in the management of skeletal metastases in hormone-refractory prostate cancer patients in France, Germany, Portugal, and the Netherlands. Journal of medical economics. 2011;14(3):288-98. PubMed PMID: 21469915. 52. Reed SD, Radeva JI, Glendenning GA, Saad F, Schulman KA. Cost-effectiveness of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with prostate cancer. The Journal of urology. 2004 Apr;171(4):1537-42. PubMed PMID: 15017215. 53. Joshi AD, Carter JA, Botteman MF, Kaura S. Cost-effectiveness of zoledronic acid in the management of skeletal metastases in patients with lung cancer in France, Germany, Portugal, the Netherlands, and the United kingdom. Clinical therapeutics. 2011 Mar;33(3):291-304 e8. PubMed PMID: 21600384. 54. Ribatti D, Mangialardi G, Vacca A. Stephen Paget and the 'seed and soil' theory of metastatic dissemination. Clinical and experimental medicine. 2006 Dec;6(4):145-9. PubMed PMID: 17191105. Epub 2006/12/28. 55. Helen L. Neville-Webbe MG, Robert E. Coleman. Potential Anticancer Properties of Bisphosphonates. Seminars in oncology. 2010;37:53-65. 56. Terpos E. Zoledronic acid: a framework of emerging anticancer evidence throughout the cancer continuum. Critical reviews in oncology/hematology. 2011 Feb;77 Suppl 1:S1-2. PubMed PMID: 21353175. 57. Coleman R. Adjuvant bisphosphonates in breast cancer: Are we witnessing the emergence of a new therapeutic strategy? Eur J Cancer. 2009 22/04/2009:7. 58. Black DM DP, Eastell R. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. The New England journal of medicine. 2007;356:1809-22. 50
