Honger naar antibiotica

Honger naar antibiotica
Kennislink.nl, juni 2008
Veel antibiotica worden geproduceerd door het bacteriegeslacht Streptomyces. Leidse biochemici ontdekten
dat die meer soorten antibiotica kunnen maken dan voorheen gedacht. Belangrijk, want steeds meer
gevaarlijke ziekteverwekkers ontwikkelen resistentie tegen de bekende antibiotica.
Bosgeur
Streptomyceten zijn bacteriën, maar ze lijken in hun leefwijze meer op draadvormende schimmels. Ze vormen in de grond een
dradennetwerk, een zogenoemd mycelium. Ze zijn verantwoordelijk voor de typische muffige bosgeur. Als de voedingsstoffen in
de bodem opraken vormen ze een luchtmycelium – bij zwammen de paddenstoel – om de sporen te vormen waarmee ze zich
verspreiden.
Dr. Gilles van Wezel: ‘Op het moment dat Balkenendes voet er bijna af moet, is men wel gealarmeerd.’
Voedingsstof
Het team heeft Streptomyces coelicolor – modelsysteem voor de studie van bacteriële ontwikkeling en antibioticumproductie en
sinds de jaren zestig intensief bestudeerd door medeauteur Sir David Hopwood – als onderzoeksobject gekozen. De voedingsstof
waarop deze stam groeit, bestaat uit twee hoofdbestanddelen: chitine – een natuurlijke polymeer waaruit onder andere ook het
uitwendige skelet van insecten bestaat – en N-acetylglucosamine – een koolhydraat waarvan ook de bacteriële celwand gemaakt
is. Als de voedselvoorraad opraakt, wil de streptomyceet de lucht in om zich voort te planten. Daarvoor heeft hij echter wel veel
voedingsstoffen nodig. Omdat hij die niet meer uit de bodem kan halen, breekt hij zijn ondergrondse mycelium af en consumeert
zijn eigen celwanden.
Antibiotica
Het team heeft Streptomyces coelicolor – modelsysteem voor de studie van bacteriële ontwikkeling en antibioticumproductie en
sinds de jaren zestig intensief bestudeerd door medeauteur Sir David Hopwood – als onderzoeksobject gekozen. De voedingsstof
waarop deze stam groeit, bestaat uit twee hoofdbestanddelen: chitine – een natuurlijke polymeer waaruit onder andere ook het
uitwendige skelet van insecten bestaat – en N-acetylglucosamine – een koolhydraat waarvan ook de bacteriële celwand gemaakt
is. Als de voedselvoorraad opraakt, wil de streptomyceet de lucht in om zich voort te planten. Daarvoor heeft hij echter wel veel
voedingsstoffen nodig. Omdat hij die niet meer uit de bodem kan halen, breekt hij zijn ondergrondse mycelium af en consumeert
zijn eigen celwanden.
Volledig ontwikkelde kolonie van Streptomyces coelicolor met productie van het blauwe antibioticum actinorhodine.
Cerberus
‘We hadden al ontdekt dat in de streptomyceet een eiwit, DasR genaamd, voorkomt’, vertelt Van Wezel. ‘DasR is een regulatieeiwit dat heel veel genen aan en uit zet en daarmee de ontwikkeling van de streptomyceet controleert. En we wisten ook al dat
DasR betrokken is bij het herkennen van voedingsstoffen.’ Zolang er voldoende voedingsstof – vooral chitine – voorhanden is,
zorgt het eiwit ervoor dat er geen luchtmycelium, geen sporen en geen antibiotica worden gevormd. Van Wezel: ‘Als de
streptomyceet chitine uit de omgeving haalt is er sprake van rijkdom, maar als hij zijn eigen celwanden gaat opeten, is er
natuurlijk sprake van armoede en moet er iets gebeuren.’ Hij vergelijkt het met de rol van Cerberus, de waakhond van Hades, de
bewaker van het dodenrijk uit de Griekse mythologie. ‘Zoals Cerberus voorkomt dat de gestorven zielen de Styx oversteken en
teruggaan naar de wereld van de levenden, houdt DasR de genen in bedwang die ervoor zorgen dat er sporen gevormd worden.
En, heel belangrijk, het houdt ook de productie van veel antibiotica tegen.’
Bot
De onderzoekers ontdekten dat N-acetylglucosamine een cruciale rol speelt in de gehele cyclus. ‘Rigali toonde aan dat als je N-
acetylglucosamine toevoegt aan de voedingsstof, de streptomyceet opeens heel veel antibiotica gaat produceren’, zegt Van Wezel.
‘En ook antibiotica die we normaal niet zien. Behalve de drie, vier clusters die al bekend waren, liggen er nog zo’n twintig
verborgen op het genoom. Sommige clusters worden alleen door DasR gecontroleerd, terwijl andere slechts voor een klein deel
door dit eiwit worden beïnvloed. Dat zijn de clusters die altijd zichtbaar zijn. Vermoedelijk omdat onder natuurlijke
omstandigheden niet de concentraties gehaald worden om alle DasR volledig uit te schakelen, blijft het onderdrukkingssysteem
aan staan. Als je heel veel N-acetylglucosamine toevoegt gaat alle DasR uit en de clusters dus aan.’ Om de vergelijking met
Cerberus door te trekken: N-acetylglucosamine is in feite het bot dat DasR toegeworpen krijgt om het koest te houden, zodat de
streptomyceet over kan gaan van de onderwereld naar de bovenwereld.