Document

ROTA
(Rijksvaccinatieprogramma Of Toch Anders)
Dr. Nico Hartwig
ErasmusMC-Sophia
PAOG-Jeugdgezondheidszorg
23 juni 2009
Rotavirus en RVP
Rotavirus
virus “anatomie”
virus karakteristieken
ziektebeelden
diagnostiek
epidemiologie
Het RVP
Besluitvorming voor opname in RVP
Gezondheidsraad rapport 2007
RVP-Plus programma?
Conclusies
Rotavirus
Familie reovirussen
 Geslacht rotavirussen
Karakteristieken:
 vrijwel ronde viruspartikels (Ø 70nm)
geen enveloppe
3 lagig capside
buitenste capside met spikes
dsRNA virus met 11 segmenten
G-glycoproteine (VP7)
6 structurele eiwitten
capside/RNA polymerase/mRNA synthese
6 niet structurele eiwitten
(o.m.NSP4)
P-glycoproteine (VP4)
Rotavirus
dsRNA virus met 11 segmenten
is in staat tot reassortment
meerdere humane stammen (12)
serologisch 5 groepen (A-E)
serogroep A/B/C pathogeen voor mens
replicatie in cytoplasma van gastheer
nieuwe virionen budden in ER
release van virionen door cel-lysis
Rotavirus
Karakteristieken
zeer hardnekkig aanwezig
kan tot weken overleven:
in water
op huid (handen)
op harde oppervlaktes (formica tafelbladen)
om ziekte te geven slechts weinig virus nodig (1 PFU)
transmissieroute faeco-oraal (en respiratoir)
massale hoeveelheid viruspartikels (1012/g feces)
uitscheiding virus na infectie 8-10 dagen
Bishop, Arch Virol 1996
Rotavirus
Pathogenese
adherentie aan slijmvlies (toplaag)
binnendringen in enterocyten
verstoren van transportmechanisme
(NSP4 eiwit – viraal enterotoxine)
destructie van de brushborder
stimuleren van darmneuronen via chemokines
afstoten/lysis van geïnfecteerde cellen
(geen villus afbraak - geen bloed bij ontlasting)
Ramig. J Virol 2004;78:10213-20
Rotavirus
Ziektebeeld
asymptomatisch tot ernstig ziek
klassieke symptomen: braken
diarree
milde koorts
overige symptomen:
hoesten
druipneus
incubatietijd:
1 - 4 dagen
ziekteduur:
3 - 8 dagen
Rotavirus
Ziektebeeld
complicaties:
dehydratie (tot shock)
ziekenhuisopname voor I.V. rehydratie
lactose intolerantie
exacerbatie van onderliggend darmlijden
Rotavirus
Lynch et al; Clin Inf Dis 2003;37:1327-33
 Rotavirus buiten de darm
Ray et al; J Infect Dis 2006;194:588-93
Blutt et al; PLoS Med 2007;4:e121
 Antigeen wordt frequent in bloed aangetoond
 Aanwijzingen voor viraemie (106 partikels/ml)
 (RNA en eiwit aangetoond in lever, hart, long en CZS)
Associatie met respiratoire symptomen
 Associatie met neurologische symptomen
 Associatie met diabetes type 1
 Associatie met coeliackie
Balotti et al; JPGN 2007;45:147-56
Stene et al; Am J Gastrtoenterol; 2006;101:2333-40
Rotavirus
Diagnostiek
ELISA
latex agglutinatie
elektronenmicroscopie
(viruskweek op cellijnen)
(PCR voor karakterisering)
diagnostiek wordt niet frequent uitgevoerd
Rotavirus
Epidemiologie
geschatte incidentie (WHO 2004)
114 miljoen episodes van rotavirus GE-itis
25 miljoen consultaties
2 miljoen hospitalisaties
0,5-0,6 miljoen doden
Rotavirus
Rotavirus
Verantwoordelijk voor 45% alle diarree
rotavirus
Vrijwel elk kind maakt voor 2e
levensjaar een rota infectie door
onbekend
Mortaliteit is laag (1:50.000)
Morbiditeit is aanzienlijk
1:7 bezoekt huisarts of ZH
bacterieel
astrovirus
1:74 opname voor rehydratie
adenovirus
(De Wit et al, Clin Infect Dis, 2000:698-704)
calicivirus
Diarree naar verwekkers
in geïndustrialiseerde landen
Besmettelijkheid is zeer hoog
uitscheiding 1012/g feces
overleeft buiten menselijk lichaam
Rotavirus en vaccin ontwikkeling
Probleemstelling:
Zeer besmettelijk virus
Aanzienlijke morbiditeit door grote aantallen
Vrijwel elk kind <2 jaar maakt infectie door
Sterfte wereldwijd aanzienlijk (WHO/GAVI)
(Oorzaak no.1 child-mortality is diarree)
Oplossing: vaccin
levend verzwakt virus of geattenueerd
antistofrespons: virale capside eiwitten (G/P)
orale toedieningsvorm
Rotavirus vaccin
 Rotashield
licentie augustus 1998
veel belovend vaccin
bevatte 4 stammen (simian origine)
veiligheid: geen grote problemen
totdat: ….
2001;344(8):564 - 72
Rotavirus vaccin: Rotashield®
 Invaginaties prelicentie:
 Rotashield® groep
2 in 8.000
 Placebo groep
1 in 4.633
Van de markt in 1999
Case control studie:
429 cases/1763 controles
74/429 (17,2%) Rotashield®
226/1763 (12,8%) Rotashield®
interval
Dosis 1
Dosis 2
3-7 dagen
RR 18,9
RR 5,8
8-14 dagen
RR 3,6
RR 2,1
14-21 dagen
RR 1,2
RR 0,7
Rotavirus vaccin: Rotashield
 Was Rotashield® veilig?
Risico-aannames:
1 in 12.000 gevaccineerden krijgt invaginatie
effectiviteit: 80%
Geen vaccinatie
Vaccinatie
Verschil
Doktersbezoek
143.000
29.000
114.000
Opnames
16.000
< 100
~16.000
Invaginatie
580
675
(95)
Overlijden
6-12
1
5-11
Offit et al. Semin Pediatr Infect Dis 2002;3:190-5
Rotavirus vaccin: Rotarix en RotaTeq
N = 63.225
N = 68.038
Gepowered op veiligheid
Gepowered op veiligheid
Veilig: geen invaginatie
Veilig / geen invaginatie
N = 20.169 effectiviteit
N = 57.134 effectiviteit
Enig rota GE: 85%
Enig rota GE: 74%
Ernstig rota GE: 100%
Ernstig rota GE: 98%
Rotavirus vaccins
Verschillen Rotarix en RotaTeq
Rotarix®
RotaTeq®
Virusstam
Humane stam (RIX4414)
Bovine stam (WC3)
Bewerking
Levend verzwakt
Genetische reassortment
met virale oppervlakte
eiwitten die pathogeen zijn
voor de mens
Aantal virusstammen
1 (monovalent)
5 (pentavalent)
Capside eiwitten
G1, P[8]
G1, G2, G3, G4, P[8]
Aantal viruspartikels per dosis
106,5
108
Aantal dosis
2
3
Replicerend vermogen van
vaccin-virus in gastheer
ja
nauwelijks
Virale uitscheiding in faeces
ja
nauwelijks
Effectiviteit tegen ernstige rota GE
84,7%
94,5%
Reductie in hospitalisatie
85%
95%
Rotavirus en vaccinatiewens
Overwegingen universele vaccinatie:
Seizoensgebonden
rota
Druk op bedbezetting hoog
(loopt samen met influenza en RSV)
Nosocomiale verspreiding hoog
(14 tot 27%)
(Gianino P et al, J Hosp Infect, 2002:13-7)
Besmetting kwetsbare populatie
rsv
Rotavirus en vaccinatiewens
Van der Velden et al. 2009 Preliminary data
 Nosocomiale verspreiding:
 5 jaars retrospectieve survey ErasmusMC (2000-2005)
faecesmonsters n=2794
rota positief 243 (8,7%)
kinderleeftijd 215 (89%) / volwassenen 28 (11%)
mediane leeftijd 0,9 mnd (0-87,9 jaar)
n = 126 (52%) origine nosocomiaal !!!
n = 3 (1,3%)
sterfte
metabole ziekte
CHARGE associatie
Cong. Hartgebrek
Rotavirus: berekende effecten van vaccinatie
Reductie t.g.v.
vaccinatie
Risico op rotainfectie
1:50.000
sterfte: 4
100 %
0
1:74
opnames: 2.700
98 %
54
1:7
huisarts bezoek: 29.000
95 %
1450
1:1
infecties in 0-2 jarigen: 200.000
87 %
26.000
Berekende frequenties o.b.v. literatuurgegevens
(Soriano-Gabarro et al. Pediatr Infect Dis J 2006:S7-11)
Rotavirus vaccin: opname in RVP
Voordelen:
Risico-reductie 87-100%
Enorme reductie van opnames en doktersbezoek
Beperken nosocomiale overdracht
Effecten op auto-immuunziekten?
Kosten/QALY: € ????
Vragen:
Hoe verloopt acceptatie?
Professionals en ouders voldoende
bekend met ziektebeeld?
Kosten van het vaccin voor RVP?
Het RVP
 Voor iedereen:
DaKTP-Hib 1-4
Pneumokokken
BMR 1-2
dTP
MenC
Voor risicogroepen:
Hepatitis B
Tuberculose
Hepatitis A
Het RVP
Uitvoering:
Jeugdgezondheidszorg /
consultatiebureaus
SGP zetels
Wettelijke regeling 1823
RVP januari 1957
huisartsen / kinderartsen / GHI
entgemeenschappen
hoge vaccinatiegraad
verkiezingen
2006
Het RVP
Productie en distributie:
Eigen productie:
Nederlands Vaccin Instituut
BMR
dTP
Tuberculose
Inkoop:
DaKTP-Hib
DaKTP-Hib-HepB
aK
Hepatitis B
MenC
conjugaat pneumokokkenvaccin
Influenza
Het RVP
1920
RVP
1940
1960
1980
2000
2020
1957
HBV
BCG
HPV
Hib
DKTP
BMR
men C
BCG
kinkhoest
difterie
tetanus
pokken
Gemiddelde duur
Registratie vs. RVP:
23 jaar (spreiding 4-55)
Hib
polio
mazelen
polio
bof
rodehond
rodehond
mazelen
pneumokok
pneumokok
HBV
men C
ROTA
ROTA
Nieuwe vaccins in RVP
 vraag uit samenleving
minister vraagt advies
gezondheidsraad
adviesformulering
advies wordt genegeerd
advies wordt overgenomen
implementatie-traject
www.rivm.nl
Nieuwe vaccins in RVP
Nationaal:
Hoe wordt probleem ervaren
polio epidemie (1956)
MenC-uitbraak (2001)
Internationaal:
Aansluiting bij WHO adviezen:
Global Program for Vaccines and Immunization
Eradicatieprogramma’s
- pokken
- polio
Afwijkend standpunt: HepB
Nieuwe vaccins in RVP
Systemen die beslissingen beïnvloeden.
Eco-systeem
klimaatverandering
landbouw
Demografie
bevolkingsaanwas
reizigers-verkeer
Technologisch
farmaceutische ontwikkeling
drinkwatervoorziening
Sociaal
menselijk gedrag
Politiek
budget
toegankelijkheid
Nieuwe of te verwachten vaccins
1. Waterpokken
13. Humaan papilloma virus
2. Meningokok B
14. Herpes simplex type 2
3. Influenza
15. Cytomegalovirus
4. RSV
16. HIV
5. Rota-virus
17. Chlamydia trachomatis
6. Tuberculose
18. Gonorrhoe
7. Hepatitis A
19. Groep B streptokok
8. Pokken
20. Gordelroos
9. Helicobacter pylori
21. Pneumokokken (ouderen)
10. Hepatitis C
22. Influenza (ouderen)
11. Groep A streptokok
23. Hepatitis B (universeel)
12. Borrelia burgdorferi
(24. Astma/MS/Roken)
Gezondheidsraad 2007; publicatie 2007/02
Besluitvorming

Rapport Gezondheidsraad 2007
Beoordelingskader:
1.
Infectieziekte leidt tot een aanmerkelijke ziektelast in bevolking
is ernstig voor individuen, &
treft potentieel een omvangrijke groep
2.
Vaccinatie leidt tot aanmerkelijke vermindering van ziektelast
vaccin is effectief
benodigde vaccinatiegraad wordt gehaald
3.
Nadelige effecten van vaccinatie doet geen afbreuk aan gezondheidswinst
4.
De last van een individu a.g.v. de vaccinatie staat in verhouding tot gezondheidswinst
5.
De last van een individu a.g.v. totale RVP staat in verhouding tot gezondheidswinst
6.
De verhouding kosten en gezondheidswinst is gunstig t.o.v. andere mogelijke behandelingen
7.
Met de keuze voor vaccinatie wordt een urgent volksgezondheidsbelang gediend
Gezondheidsraad 2007; publicatie 2007/02
www.gr.nl/pdf.php?ID=1502&p=1
Besluitvorming

ROTA-virus
Rapport Gezondheidsraad
Beoordelingskader:
1.
Infectieziekte leidt tot een aanmerkelijke ziektelast in bevolking
is ernstig voor individuen, &
treft potentieel een omvangrijke groep
2.
Vaccinatie leidt tot aanmerkelijke vermindering van ziektelast
vaccin is effectief
benodigde vaccinatiegraad wordt gehaald
3.
Nadelige effecten van vaccinatie doet geen afbreuk aan gezondheidswinst
4.
De last van een individu a.g.v. de vaccinatie staat in verhouding tot gezondheidswinst
5.
De last van een individu a.g.v. totale RVP staat in verhouding tot gezondheidswinst
6.
De verhouding kosten en gezondheidswinst is gunstig t.o.v. andere mogelijke behandelingen
7.
Met de keuze voor vaccinatie wordt een urgent volksgezondheidsbelang gediend
Gezondheidsraad 2007; publicatie 2007/02
www.gr.nl/pdf.php?ID=1502&p=1
Kosten/baten rotavirus vaccinatie
Soriano-Gabarro et al. Pediatr Infect Dis J 2006:S7-11
Kosten/baten rotavirus vaccins
 Monte Carlo kosten-effectiviteitsanalyse
 Directe medische kosten
 Sociale kosten
 4.010.000 kinderen (geboorte cohort)
 Kosten vaccineren $10,-
Resultaten:
Sterfte:
3
Opnames:
44.000
Break-even point:
Bezoeken SEH:
137.000
Health care:
$12,- per vaccin
Bezoeken 1e lijn:
256.000
Thuisblijven:
Social care:
$42,- per vaccin
1.100.000
Kosten/baten rotavirus vaccins
Aanname:
Cohort: 187.910
Volledig immuun na 2 vaccinaties
Maandelijkse cyclus
Goossens et al. Vaccine 2008;26:1118-27
Kosten/baten rotavirus vaccins
Goossens et al. Vaccine 2008;26:1118-27
Kosten/baten rotavirus vaccins
 Markov: kosten-effectiviteitsanalyse
 Directe medische kosten
 Indirecte (sociale) kosten
 187.910 (geboorte cohort 2005)
 Kosten vaccinatie € 90,- tot 110,-
Resultaten:
 Sterfte:
2
0
 Opnames:
2.940
~0
 Bezoeken 1e lijn:
24.242
2389
 Thuisblijven:
73.456
15.068
ICER:
euro 21.900/QALY
HPV
euro 11.572/QALY
7-PCV
euro 14.000/QALY
Richtlijn euro 20.000/QALY
RVP-Plus
 Wat als vaccins worden afgewezen voor opname in RVP?

veranderd daarmee iets aan kwaliteit?
veranderd daarmee iets aan effectiviteit?
veranderd daarmee iets aan veiligheid?
Wie draagt zorg voor toediening vaccins buiten RVP?
jeugdgezondheidszorg?
huisarts?
kinderarts?
“travel-klinieken”?
Wie draagt zorg voor kosten?
Conclusies
Rotavirus vaccins zijn:
veilig
effectief
gewenst op mondiaal niveau
Opname in RVP:
geschikt wegens orale toediening
kosten aspect belangrijke parameter
RVP veilig maar weinig flexibel
veel vaccins willen plaats in RVP
combinatievaccins nodig
ontwikkelen van meer orale vaccins