De vicieuze cirkel die leidt tot reumatoïde artritis

STAND VAN ZAKEN
K L I NI SCH E PR AK TI JK
De vicieuze cirkel die leidt tot reumatoïde artritis
EXPERIMENTEEL BEWIJS VOOR DE STAPPEN IN DEZE CYCLUS
Walther J. van Venrooij en Ger J.M. Pruijn
• Reumatoϊde artritis (RA) wordt gekenmerkt door chronische ontsteking van gewrichten en aanwezigheid van
autoantistoffen gericht tegen gecitrullineerde eiwitten (ACPA).
• ACPA zijn zeer specifiek voor de ziekte en zijn betrokken bij de pathofysiologie van RA.
• Bij de ontwikkeling van de chronische gewrichtsontsteking in RA kan men 5 stappen onderscheiden die allemaal
experimenteel zijn onderbouwd:
• Stap 1: Bij een ontsteking vindt er een grote influx plaats van ontstekingscellen, die na gedane arbeid afsterven
(apoptose). Wanneer deze apoptotische cellen niet tijdig worden opgeruimd, komen er gecitrullineerde eiwitten
en citrullinerende enzymen in de extracellulaire ruimte terecht.
• Stap 2: Deze enzymen citrullineren extracellulaire eiwitten.
• Stap 3: Alleen individuen met een bepaalde genetische achtergrond maken ACPA.
• Stap 4: De artritis wordt geïnduceerd door de vorming van immuuncomplexen van ACPA en gecitrullineerde
eiwitten.
• Stap 5: Deze immuuncomplexen stimuleren de ontsteking, hetgeen nieuwe ontstekingscellen aantrekt. Dat maakt
de RA-cyclus tot een vicieuze cirkel.
Radboud Universiteit, afd. Biomoleculaire
Chemie, Institute for Molecules and Materials
(IMM) en het Nijmegen Centre for Molecular Life
Sciences (NCMLS), Nijmegen.
Prof.dr. W.J. van Venrooij en
prof.dr. G.J.M. Pruijn, biochemici.
Contactpersoon: prof.dr. W.J. van Venrooij
([email protected]).
Reumatoïde artritis (RA) is een auto-immuunziekte die
gekarakteriseerd wordt door chronische gewrichtsontstekingen en de aanwezigheid van autoantistoffen in het
bloed. Over de oorzaak of oorzaken van RA is al veel
geschreven. Het lijkt er nu op dat experimenten voldoende onderbouwing hebben opgeleverd voor de cascade van reacties die uiteindelijk leidt tot deze chronische
ziekte. Alles wijst er op dat autoantistoffen een essentiële
rol spelen in de zogeheten ‘RA-cyclus’, een vicieuze cirkel
van processen die uiteindelijk leiden tot het ziektebeeld
dat wij kennen als reumatoïde artritis.
Er is een groot aantal autoantistoffen bij patiënten met
RA beschreven, maar de meeste zijn niet specifiek voor
de ziekte en zijn aanwezig bij een klein percentage van de
patiënten. Belangrijk voor de klinische praktijk zijn twee
soorten antistoffen, namelijk de reumafactor (RF) en
anti-‘cyclisch gecitrullineerd peptide’ (CCP).1 Meer nog
dan de reumafactor zijn anti-CCP-antistoffen buitengewoon specifiek voor RA (specificiteit > ).
Met de anti-CCP-test meet men in feite een groep antistoffen die gericht zijn tegen een groot aantal gecitrullineerde eiwitten. Deze groep antistoffen wordt tegenwoordig ook wel ‘anti-citrullinated protein antibodies’,
kortweg ACPA genoemd. Citrullinering is een chemische
verandering van het aminozuur arginine, die wordt
gekatalyseerd door zogenaamde peptidylarginine-deiminase(PAD)-enzymen. Deze enzymatische omzetting
van arginine in citrulline komt alleen voor in stervende
cellen (figuur ).
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B232
1
O
O
H
N
H
N
K L I NI SCH E PR AK TI JK
N
H
peptidylargininede-iminase (PAD)
O
N
H
O
+ NH 3 + H +
+ H 2O
Ca2+
NH
H 2N +
NH
NH 2
O
peptidylarginine
NH 2
peptidylcitrulline
FIGUUR 1 Citrullinering. Dit is de omzetting van peptidylarginine in een
eiwitketen naar peptidylcitrulline. In cellen en weefsels wordt deze reactie
gekatalyseerd door peptidylarginine-de-iminase (PAD), een enzym dat
geactiveerd wordt door calciumionen. De ‘ruggengraat’ van de eiwitketen,
gevormd door de verbindingen tussen de aminozuren, is blauw gekleurd.
Normaliter is de Ca2+-concentratie in de cel veel te laag om PAD te activeren.
Pas wanneer de Ca2+-concentratie met een factor 100 stijgt, bijvoorbeeld
doordat de celmembraan gaat lekken tijdens celdood, en boven een bepaalde
drempelwaarde komt, zal PAD geactiveerd worden en eiwitten kunnen
citrullineren.
Vanwege hun hoge specificiteit voor de ziekte suggereerde men al direct na de ontdekking van ACPA dat
deze mogelijk betrokken zouden zijn bij het ontstaan van
RA.2 Deze suggestie kreeg ondersteuning toen men ontdekte dat anti-CCP-antistoffen al jaren voordat de RA
zich klinisch manifesteert aantoonbaar zijn in het bloed
van RA-patiënten.3,4 Daarnaast bleek uit verschillende
onderzoeken dat de aanwezigheid van anti-CCP-antistoffen sterk samenhangt met de ernst van de ziekte.5
In  stelde men een model voor ter verklaring van het
mechanisme dat leidt tot RA, gebaseerd op citrullinering.
Volgens dit model, de RA-cyclus, zou een eenvoudige
ontsteking kunnen leiden tot de chronisch destructieve
ziekte RA.6,7 Nu, vier jaar later, zijn nagenoeg alle stappen
van de RA-cyclus experimenteel onderbouwd. Daarmee
is dit model een belangrijke ondersteuning voor de hypothese dat citrullinering en de productie van anti-CCPantistoffen de kern vormen van het proces dat leidt tot
het persisteren van artritis.
In dit artikel geven wij een overzicht van de experimentele onderbouwing van de RA-cyclus, om te laten zien
hoe een ziekte als RA zich kan ontwikkelen.
ontstekingsreactie oproept. Zo’n primaire ontsteking
gaat gepaard met een influx van granulocyten, monocyten en andere bloedcellen vanuit de bloedbaan. Dat kan,
maar hoeft niet per se in het synovium te gebeuren (zie
stap ). Deze infi ltrerende bloedcellen bevatten PADenzymen die pas actief worden wanneer de cellen doodgaan.8 Dit gebeurt via een cascade van reacties die leiden
tot ‘zelfmoord’ van de cel, een proces dat men met de
term ‘apoptose’ aanduidt.
De apoptotische cel bevat dus gecitrullineerde eiwitten
(zoals histonen en vimentine).9,10 Deze komen normaliter
niet in contact met het immuunsysteem, omdat apoptotische cellen meestal efficiënt worden opgeruimd door
fagocyterende cellen. Wanneer dit opruimsysteem de
stervende cellen niet snel genoeg kan fagocyteren, dan
worden die necrotisch en kunnen zowel de geactiveerde
PAD-enzymen als de gecitrullineerde eiwitten uit de
dode cellen lekken.11,12 Dit kan bijvoorbeeld gebeuren bij
grootschalige celdood in combinatie met een te beperkte
capaciteit van fagocyterende cellen of als fagocyterende
cellen niet optimaal functioneren door een of ander
defect. De volgende stap is dan onvermijdelijk.
DE RACYCLUS
STAP 2: SYNOVIALE EIWITTEN WORDEN GECITRULLINEERD
In de RA-cyclus kan men  stappen onderscheiden (figuur
), van een simpele ontsteking tot het chronisch worden
van de artritis.
STAP 1: EEN SIMPELE ONTSTEKING
De eerste stap is meestal een simpele ontsteking die vele
oorzaken kan hebben, bijvoorbeeld een virale of bacteriële infectie, een trauma of een toxische stof die een
2
Door de relatief hoge extracellulaire Ca+-concentratie
worden de ontsnapte PAD-enzymen gestimuleerd om
allerlei synoviale eiwitten te citrullineren. Er is inmiddels een groot aantal gecitrullineerde eiwitten aangetoond in het ontstoken synovium van RA-patiënten. De
eerste eiwitten waarvoor men dit beschreef, waren fibrine
en fibrinogeen,13 maar recenter vond men ook gecitrullineerd collageen type I en II, vimentine en histonen.14
Op zichzelf leiden gecitrullineerde eiwitten niet tot een
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B232
primaire
ontsteking
synovium
celinflux
rekruteren van nieuwe
inflammatoire cellen
5
pro-inflammatoire
cytokineproductie
K L I NI SCH E PR AK TI JK
granulocyten
monocyten
lymfocyten
trigger (trauma,
infectie,toxische
stress)
celdood
fagocytendefect/
grootschalige dood
1
PAD-activatie
activatie van ontstekingscellen via Fcγ-receptor
4
complementactivatie
vorming van
immuuncomplexen
2
citrullinering van
extracellulaire eiwitten
3
ACPA-productie
vrijkomen van gecitrullineerde
eiwitten en PAD
presentatie van gecitrullineerde
antigenen via HLA-klasse II
initiatie van ACPA-productie in een ander orgaan
FIGUUR 2 De ‘RA-cyclus’. Deze bestaat uit elkaar opvolgende processen die
leiden tot chronische reumatoïde artritis. Stap 1 is een simpele ontsteking
waarbij peptidylarginine-de-iminase(PAD)-enzymen geactiveerd worden. Als de
ontstekingscellen niet tijdig worden geruimd, leidt de dood van deze cellen tot
het vrijkomen van PAD-enzymen. Deze kunnen synoviale eiwitten citrullineren
(stap 2). Sommige mensen hebben HLA-moleculen die in reactie hierop een
immuunrespons induceren die gepaard gaat met de productie van antistoffen
gericht tegen gecitrullineerde eiwitten (‘anti-citrullinated protein antibodies’,
ACPA). Stap 3 is de productie van ACPA. Deze antistoffen reageren met de
gecitrullineerde eiwitten in het synovium. De immuuncomplexen die zo
ontstaan, stimuleren de ontstekingsreactie (stap 4). Hierdoor worden nieuwe
ontstekingscellen aangetrokken (stap 5). Als die afsterven (stap 1) en
onvoldoende worden geruimd (stap 2), kunnen de daaropvolgende processen
opnieuw plaatsvinden. Zo ontstaat een vicieuze cirkel en wordt de
gewrichtsontsteking chronisch.
chronische ontsteking omdat bij  van de mensen
zulke veranderde eiwitten snel worden afgebroken zonder een reactie van het immuunsysteem.5 Ook bij ontstekingen elders in het lichaam, zoals tonsillitis, kan men
met specifieke antistoffen zonder veel moeite gecitrullineerde eiwitten aantonen. Hun aanwezigheid is dus een
min of meer normaal gevolg van een flinke ontsteking.
Bij de ongeveer  van de individuen met een specifieke
genetische achtergrond komt het echter tot een volgende
stap.
In  kon een Canadese onderzoeksgroep aantonen
dat HLA-moleculen die een zogenaamde gemeenschappelijke (‘shared’) epitoop bevatten, zoals bepaalde HLADRB-allelen, gecitrullineerde eiwitfragmenten beter
binden dan dezelfde eiwitfragmenten met arginine in
plaats van citrulline.16 Na binding door het HLA-eiwit
worden de gecitrullineerde fragmenten aangeboden aan
CD+-T-cellen. Dit leidt uiteindelijk tot de productie van
specifieke antistoffen tegen citrulline.
Na de Canadese publicatie is een groot aantal artikelen
over dit onderwerp verschenen die dit fenomeen bevestigen. Er is een sterk verband tussen de anti-CCP-respons
en het hebben van HLA-allelen met een gemeenschappelijke epitoop (‘shared epitope’);17 HLA-DR-allelen, die
de shared epitope niet bevatten, komen daarentegen
vaker voor bij patiënten met RA die géén anti-CCP-antistoffen hebben.14,18 De shared epitope is dus geen risicofactor voor RA, zoals jaren werd gedacht, maar het
verhoogt juist de kans op het ontstaan van anti-CCP-
STAP 3: ‘VERKEERDE’ HLA LEIDT TOT ARTRITIS
Sommige individuen hebben HLA-moleculen die gecitrullineerde eiwitfragmenten efficiënt aan T-cellen kunnen presenteren. Zij lopen kans dat er een citrullineafhankelijke immuunrespons opgewekt wordt. Daarbij
worden antistoffen gemaakt die gericht zijn tegen het
citrullinedeel van deze fragmenten. Deze antistoffen zijn
dan detecteerbaar als anti-CCP-antistoffen.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B232
3
K L I NI SCH E PR AK TI JK
antistoffen.17 De gevolgen van deze genetische samenhang
kunnen worden versterkt door bijvoorbeeld roken. Dragers van een shared epitope hebben meer dan  keer
zoveel kans op het genereren van anti-CCP-antistoffen
als zij roken.5,19
In diverse ontstoken weefsels is productie van gecitrullineerde eiwitten gedetecteerd (zie stap ). De productie
van ACPA hoeft dan ook niet in het synovium te beginnen, maar kan ook elders in het lichaam op gang komen.
Vervolgens kunnen deze antilichamen via de circulatie in
het synovium terechtkomen.
Recentelijk bleek dat men door injectie met gecitrullineerd fibrinogeen gewrichtsontsteking kan induceren bij
transgene muizen die een humane shared epitope tot
expressie brengen. Ongecitrullineerd fibrinogeen induceerde geen ontstekingen.20 Bovendien bleek bij deze
muizen een citrullinespecifieke immuunrespons op te
treden, inclusief de productie van ACPA; deze processen
vormen de basis voor het ontwikkelen van stap  in de
RA-cyclus.
STAP 4: DE ARTRITIS ONTSTAAT
Wanneer ACPA zijn gevormd, dan veronderstelt men dat
deze reageren met gecitrullineerde eiwitten in het synovium. Recentelijk is inderdaad voor het eerst experimenteel aangetoond dat immuuncomplexen in het bloed en
het synovium van anti-CCP-positieve patiënten gecitrullineerd fibrinogeen bevatten.21 Waarschijnlijk vormen
ook andere gecitrullineerde eiwitten een complex met
anticitrullineantistoffen.
Deze immuuncomplexen stimuleren het ontstekingsproces via een activering van het complementsysteem. Als
gevolg hiervan zullen nieuwe granulocyten worden aangetrokken via mechanismen waarbij het geactiveerde
complement en receptoren voor de constante regio van
IgG (Fcγ-receptoren) betrokken zijn. Een rol voor Fcγreceptoren bij dit proces wordt ondersteund door de
resultaten van experimenten met muizen waarbij het gen
voor een anti-inflammatoire Fcγ-receptor geïnactiveerd
was. Bij deze muizen bleek een injectie met antilichamen
van RA-patiënten artritis te induceren.22 Stap  is dus
eigenlijk het proces waarin de artritis ontstaat.23
Het is recentelijk ook aangetoond dat de secretie van
tumornecrosisfactor-α (TNF-α), een belangrijke factor
bij ontstekingen, gestimuleerd wordt door RA-specifieke
immuuncomplexen die gecitrullineerd fibrinogeen bevatten.24
STAP 5: ARTRITIS WORDT CHRONISCHE ARTRITIS
De nieuwe monocyten en granulocyten die het ontstoken
synovium binnenkomen, aangetrokken door cytokines
uit de geactiveerde ontstekingscellen, worden op hun
beurt geactiveerd. Na een aantal dagen sterven ze af en
4
waarschijnlijk worden ook zij niet tijdig geruimd. Dan
komt een nieuwe lading PAD-enzymen en gecitrullineerde eiwitten in het synovium terecht (zie stappen  en
). Opnieuw zullen ACPA en immuuncomplexen gevormd
worden, zodat de ontsteking weer oplaait. Het is experimenteel aangetoond dat de ACPA-respons via IgM-producerende B-cellen continu geactiveerd wordt tijdens de
ontwikkeling van artritis.25
Deze vicieuze cirkel (zie figuur ) kan jaren doorgaan en
in sommige gevallen of op sommige momenten kan deze
zelfs versterkt worden door nieuwe trauma’s of omgevingsfactoren die de ontsteking stimuleren. Uiteindelijk
zal de chronisch geworden ontsteking leiden tot het ziektebeeld dat wij kennen als reumatoïde artritis.
VRAAGTEKENS
ANTICCPNEGATIEVE PATIËNTEN
In de RA-cyclus staat dus de productie van antistoffen
tegen gecitrullineerde eiwitten centraal. Terecht, want
ongeveer  van de patiënten bezit deze antistoffen.
Men spreekt tegenwoordig dan ook over anti-CCP-positieve en anti-CCP-negatieve RA-patiënten. De vraag rijst
of het model van de RA-cyclus ook opgaat voor antiCCP-negatieve patiënten.
Het is mogelijk dat anti-CCP-negatieve patiënten antistoffen tegen gecitrullineerde epitopen bezitten die we
niet kunnen detecteren met de anti-CCP-test. Deze test
bevat namelijk een beperkt aantal epitopen en, zoals we
reeds beschreven, worden er vele synoviale eiwitten gecitrullineerd. Men kan dus niet uitsluiten dat er bij de antiCCP-negatieve patiënten ook ACPA geproduceerd worden die niet detecteerbaar zijn met de anti-CCP-test.
Anderzijds is het mogelijk dat de immuunrespons bij
deze groep patiënten tegen geheel andere epitopen gericht
is, waarbij citrullinering niet van belang is. In beide
gevallen kunnen er bij deze patiënten immuuncomplexen
worden gevormd die de artritis in stand houden en leiden
tot een chronische artritis.
Een derde mogelijkheid is dat immuuncomplexen bij
deze groep RA-patiënten geen rol spelen bij het initiëren
en persisteren van de chronische artritis en dat andere
factoren een bepalende rol spelen in de pathofysiologie.
ASPECTEN DIE WE MET DE RACYCLUS NIET KUNNEN VERKLAREN
De RA-cyclus verschaft een gedetailleerd inzicht in de
bijdrage van het citrullineringssysteem aan het ontstaan
van chronische artritis, in ieder geval bij anti-CCP-positieve patiënten. Toch is een aantal aspecten van RA niet
met dit model te verklaren. Waarom zijn bij RA sommige
gewrichten vaak en andere niet of zelden aangedaan?
Waarom is er vaak sprake van symmetrische artritis?
Waarom bestaat er een grote diversiteit in de ACPA-res-
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B232
▼ LEERPUNTEN ▼
pons bij verschillende patiënten? Waarom kan het lang
duren voordat RA zich openbaart bij patiënten die soms
al jaren anti-CCP-antistoffen produceren?
Het is aannemelijk dat we het antwoord op althans een
aantal van deze vragen moeten zoeken in de interactie
tussen citrullinering en andere factoren die van invloed
zijn op de ontwikkeling van RA, zoals genetische factoren en omgevingsfactoren. Toekomstig onderzoek zal
hier wellicht meer helderheid in verschaffen.
IMPLICATIES VOOR BEHANDELING
Nu we hebben uitgelegd hoe de RA-cyclus werkt, is de
logische vervolgvraag hoe deze vicieuze cirkel kan worden doorbroken.
De primaire behandelingen bij RA zijn voornamelijk
gericht op vermindering van de ontsteking (stappen -).
Hiervoor gebruikt men immunosuppressiva en zogenaamde ‘disease-modifying antirheumatic drugs’
(DMARD’s) zoals prednison, ciclosporine, goudverbindingen, sulfasalazine, methotrexaat en leflunomide.
Hydroxychloroquine is een antireumaticum dat veel
gebruikt wordt in combinatie met andere DMARD’s. Het
werkingsmechanisme is niet precies bekend; onderzoek
aan witte bloedcellen van patiënten die met hydroxychloroquine behandeld werden, suggereert vooral remming van de activiteit van lymfocyten (stappen -).
Ook de moderne behandelingen met anti-TNF-α, zoals
infliximab, adalimumab en etanercept, grijpen in op het
niveau van stappen  en . De monoklonale antistof antiCD (rituximab) verwijdert CD+-B-cellen en remt
daardoor de productie van ACPA. Hiermee grijpt men
dus in bij stap .
Ons model geeft verder aan waar toekomstige therapeutica zouden kunnen aangrijpen. Als men bijvoorbeeld
geactiveerde PAD-enzymen die terechtkomen op een
plaats waar ze niet horen te zijn, namelijk extracellulair,
effectief zou kunnen remmen (stap ), dan zouden er
K L I NI SCH E PR AK TI JK
• De auto-immuunrespons tegen gecitrullineerde eiwitten is specifiek voor reumatoïde artritis en vindt plaats in een zeer vroeg
stadium van de ziekte.
• De aanwezigheid van antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten
correleert met de ernst van de gewrichtsschade.
• Alleen bij individuen met bepaalde genetische kenmerken ontstaan antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten.
• Deze antistoffen vormen immuuncomplexen met de gecitrullineerde eiwitten waardoor de artritis uiteindelijk een chronische
reumatoïde artritis wordt.
minder eiwitten in het synovium gecitrullineerd worden.
Daardoor zouden de ACPA-respons en/of de vorming
van immuuncomplexen beperkt worden. Een voordeel
van deze benadering zou zijn dat men specifieker ingrijpt
in het pathofysiologische proces, waardoor er minder
kans is op ongewenste neveneffecten.
De RA-cyclus is rond, en in al haar stappen experimenteel bewezen. Wij weten nu min of meer hoe deze autoimmuunziekte zich ontwikkelt. De toekomst zal uitwijzen welk effect deze kennis zal hebben op de behandeling
en het voorkómen van RA.
Prof.dr. T.W.J. Huizinga en dr. F. van Gaalen (beiden Leids Universitair
Medisch Centrum, Leiden) en dr. D.J. de Rooij (Sint Maartenskliniek, Nijmegen) gaven kritisch commentaar op een eerdere versie van het manuscript.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 12 januari 2009
Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B232
> Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk
●
LITERATUUR
1
2
Van Venrooij WJ, van de Putte LBA. Vroegdiagnostiek van reumatoïde
4
Horst-Bruinsma IE, de Koning MH, et al. Specific autoantibodies precede
gecitrullineerd peptide. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:191-4.
the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in
blood donors. Arthritis Rheum. 2004;50:380-6.
Schellekens GA, de Jong BA, van den Hoogen FH, van de Putte LB, van
Venrooij WJ. Citrulline is an essential constituent of antigenic
5
Klareskog L, Rönnelid J, Lundberg K, Padyukov L, Alfredsson L.
Immunity to citrullinated proteins in rheumatoid arthritis. Annu Rev
determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies.
Immunol. 2008;26:651-75.
J Clin Invest. 1998;101:273-81.
3
Nielen MM, van Schaardenburg D, Reesink HW, van de Stadt RJ, van der
artritis met een test op basis van een specifiek antigeen: cyclisch
Rantapää-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, Hallmans G, Wadell G,
6
Vossenaar ER, Zendman AJ, van Venrooij WJ. Citrullination, a possible
Stenlund H, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA
functional link between susceptibility genes and rheumatoid arthritis.
rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis.
Arthritis Res Ther. 2004;6:1-5.
Arthritis Rheum. 2003;48:2741-9.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B232
5
7
K L I NI SCH E PR AK TI JK
8
Vossenaar ER, van Venrooij WJ. Citrullinated proteins: sparks that may
18
Breedveld FC, Huizinga TW, et al. Association of HLA-DR3 with anti-
Vossenaar ER, Zendman AJ, van Venrooij WJ, Pruijn GJ. PAD, a growing
cyclic citrullinated peptide antibody-negative rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum. 2005;52:3058-62.
family of citrullinating enzymes: genes, features and involvement in
19
disease. Bioessays. 2003;25:1106-18.
9
M, de Vries RR, le Cessie S, et al. Smoking is a risk factor for anti-CCP
T, et al. Rheumatoid arthritis specific anti-Sa antibodies target
antibodies only in rheumatoid arthritis patients who carry HLA-DRB1
shared epitope alleles. Ann Rheum Dis. 2006;65:366-71.
Hagiwara T, Nakashima K, Hirano H, Senshu T, Yamada M. Deimination
20 Hill JA, Bell DA, Brintnell W, Yue D, Wehrli B, Jevnikar AM, et al.
Arthritis induced by posttranslationally modified (citrullinated)
of arginine residues in nucleophosmin/B23 and histones in HL-60
fibrinogen in DR4-IE transgenic mice. J Exp Med. 2008;205:967-79.
granulocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2002;290:979-83.
11
Foulquier C, Sebbag M, Clavel C, Chapuy-Regaud S, al Badine R, Méchin
21
rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2008;10:R94.
PAD-1, PAD-3, and PAD-6 are expressed in rheumatoid arthritis
synovium in close association with tissue inflammation. Arthritis Rheum.
22
Roopenian DC. Human antibodies induce arthritis in mice deficient in
Kinloch A, Lundberg K, Wait R, Wegner N, Lim NH, Zendman AJ, et al.
the low-affinity inhibitory IgG receptor Fc gamma RIIB. J Exp Med.
2006;203:275-80.
23
arthritis. Arthritis Rheum. 2008;58:2287-95.
15
FC, Verweij CL, et al. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides
C, Senshu T, et al. The major synovial targets of the rheumatoid arthritis-
predict progression to rheumatoid arthritis in patients with
specific antifilaggrin autoantibodies are deiminated forms of the alpha-
undifferentiated arthritis: a prospective cohort study. Arthritis Rheum.
2004;50:709-15.
Van Venrooij WJ, van Beers J, Pruijn GJ. Anti-CCP antibody, a marker for
24
Induction of macrophage secretion of tumor necrosis factor alpha
2008;1143:268-85.
through Fcgamma receptor IIa engagement by rheumatoid arthritis-
Vossenaar ER, Smeets TJ, Kraan MC, Raats JM, van Venrooij WJ, Tak PP.
specific autoantibodies to citrullinated proteins complexed with
fibrinogen. Arthritis Rheum. 2008;58:678-88.
25
synovial tissue. Arthritis Rheum. 2004;50:3485-94.
17
Clavel C, Nogueira L, Laurent L, Iobagiu C, Vincent C, Sebbag M, et al.
the early detection of rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad Sci.
The presence of citrullinated proteins is not specific for rheumatoid
16
Van Gaalen FA, Linn-Rasker SP, van Venrooij WJ, de Jong BA, Breedveld
Masson-Bessière C, Sebbag M, Girbal-Neuhauser E, Nogueira L, Vincent
and beta-chains of fibrin. J Immunol. 2001;166:4177-84.
14
Petkova SB, Konstantinov KN, Sproule TJ, Lyons BL, Awwami MA,
2007;56:3541-53.
Synovial fluid is a site of citrullination of autoantigens in inflammatory
13
Zhao X, Okeke NL, Sharpe O, Batliwalla FM, Lee AT, Ho PP, et al.
Circulating immune complexes contain citrullinated fibrinogen in
MC, et al. Peptidyl arginine deiminase type 2 (PAD-2) and PAD-4 but not
12
Linn-Rasker SP, van der Helm-van Mil AH, van Gaalen FA, Kloppenburg
Vossenaar ER, Després N, Lapointe E, van der Heijden A, Lora M, Senshu
citrullinated vimentin. Arthritis Res Ther. 2004;6:R142-50.
10
Verpoort KN, van Gaalen FA, van der Helm-van Mil AH, Schreuder GM,
ignite the fire in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2004;6:107-11.
Verpoort KN, Jol-van der Zijde CM, Papendrecht-van der Voort EA,
Hill JA, Wang D, Jevnikar AM, Cairns E, Bell DA. The relationship
Ioan-Facsinay A, Drijfhout JW, van Tol MJ, et al. Isotype distribution of
between predicted peptide-MHC class II affinity and T-cell activation in a
anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in undifferentiated arthritis
HLA-DRbeta1*0401 transgenic mouse model. Arthritis Res Ther.
and rheumatoid arthritis reflects an ongoing immune response. Arthritis
2003;5:R40-8.
Rheum. 2006;54:3799-808.
Van der Helm-van Mil AH, Verpoort KN, Breedveld FC, Huizinga TW,
Toes RE, de Vries RR. The HLA-DRB1 shared epitope alleles are primarily
a risk factor for anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and are not an
independent risk factor for development of rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum. 2006;54:1117-21.
6
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B232