LABCONTACT UITGAVE VAN DE LABORATORIA VAN BERNHOVEN EN HET JEROEN BOSCH ZIEKENHUIS Patiënten vragen regelmatig om Zn- en Mgbepalingen. Zijn daar indicaties voor? Nina Tel-Karthaus, klinisch chemicus i.o., Jeroen Bosch Ziekenhuis Inleiding Voor een goede lichaamsfunctie hebben wij behoefte aan een aantal essentiële voedingsstoffen zoals magnesium en zink. Gezondheidbewuste patiënten zijn hier steeds vaker in geïnteresseerd en verkrijgen veelal informatie via internet. Diverse bronnen suggereren dat zink- en magnesiumtekorten veelvuldig voorkomen binnen de Nederlandse populatie en dat lage waarden symptomen zoals vermoeidheid, lusteloosheid en prikkelbaarheid kunnen verklaren. Regelmatig vragen patiënten dus om zink- en magnesiumbepalingen. Er zijn echter geen wetenschappelijk onderbouwde studies die een evident risico op tekorten aantonen. Bespreking Magnesium Referentiewaarden: bloed 0,70-1,00 mmol/l; urine 3,0-5,0 mg/24 uur Magnesium is een belangrijk mineraal binnen ons lichaam. Het is onmisbaar voor de energieproductie, de werking van spieren en zenuwen en voor het behoud van de stevigheid van botten. Ongeveer 50% van het magnesium bevindt zich dan ook in de botten, 27% in de spieren en maar 1% in ons bloed. Tevens speelt magnesium een belangrijke rol in de regulatie van andere elektrolyten zoals kalium en calcium. Een tekort aan magnesium is derhalve vaak geassocieerd met verlaagde kalium- en calciumwaarden. Als suppletie bij kalium- en calciumtekort niet tot toenemende waarden leidt, kan een onderliggend magnesiumgebrek een verklaring zijn. Magnesium wordt via de voeding opgenomen. Het komt voornamelijk voor in brood, melk(producten), noten, peulvruchten en donkergroene bladgroenten. In Nederland levert een evenwichtig voedingspatroon dus voldoende magnesium. De hoeveelheid magnesium in ons lichaam wordt door aanpassing van opname (via de darmen) en uitscheiding (via de nieren) op peil gehouden. Een tekort of teveel aan magnesium is derhalve vrijwel altijd het gevolg van ofwel malabsorptie door de darmen of van een verstoorde nierfunctie (tabel 1). Een tekort aan magnesium leidt tot symptomen zoals spierzwakte (verminderde spiertonus en peesreflexen), krampen, hartritmestoornissen, toevallen, verwardheid en desoriëntatie. Klinische verschijnselen ten gevolge van een verhoogde magnesiumconcentratie treden meestal pas op vanaf 4 mmol/l en houden spierzwakte, verlaagde bloeddruk, verwardheid en in zeer ernstige situaties hartstilstand in. LABCONTACT EERSTE LIJN Nr. 40, november 2014 Tabel 1: Oorzaken van verlaagde en verhoogde magnesiumwaarden. Verlaagd magnesium Verhoogd magnesium malabsorptie (Crohn, colitis ulcerosa, coeliakie) nierfalen ondervoeding (ouderen, ook bij parenterale voeding) slecht werkende schildklier langdurige diarree overactieve bijschildklier alcoholmisbruik ontregelde diabetes (verhoogd glucose, verzuring) verminderde activiteit bijschildklier ontregelde diabetes verhoogde diurese Medicatie Diuretica gebruik Magnesium bevattende laxeermiddelen Ciclosporine therapie (reumatoïde artritis, psoriasis, colitis ulcerosa) Cisplatina cytostatica Zink Referentiewaarden: bloed 11,0-18,0 μmol/l; urine 6,0-19,5 μmol/24 uur Het metaal zink behoort samen met koper, chroom en selenium tot de essentiële sporenelementen. Zink is betrokken bij de opbouw van eiwitten, het maakt onderdeel uit van insuline, het is betrokken bij de juiste werking van het afweersysteem en het speelt een rol in de groei en vernieuwing van weefsel. Zink komt voor in vrijwel elke cel van ons lichaam, een groot gedeelte bevindt zich in de hersenen, de spieren, de botten, de lever en het netvlies. In ons bloed is veel zink aanwezig in de bloedcellen: erytrocyten, leukocyten en trombocyten. Slechts 1% van de totale zinkhoeveelheid is vrij te meten in bloedplasma. Zoals magnesium, wordt ook zink met de voeding opgenomen. Het komt voornamelijk voor in rood vlees, vis en zeevruchten, bruinbrood, peulvruchten en rijst. In Nederland levert een evenwichtig voedingspatroon voldoende zink. De opname en uitscheiding van zink en dus de bloedspiegel in ons lichaam, wordt voornamelijk door de darmen gereguleerd. Een verhoogde uitscheiding van zink in de urine is alleen het gevolg van verhoogde plasmawaarden van zink. Een verstoorde darmfunctie staat dus centraal bij een disbalans van zink (tabel 2). Een zinktekort uit zich in de vorm van vermoeidheid, verminderde eetlust, groeistilstand (kinderen), huidaandoeningen, haaruitval, slechte wondheling en een verminderde afweerreactie. Een aantal studies laat bovendien zien dat psychiatrische patiënten Tabel 2: Oorzaken van verlaagde en verhoogde zinkwaarden. Verlaagd zink Verhoogd zink malabsorptie (Crohn, colitis ulcerosa, coeliakie) zeer sterk verhoogde inname (komt bijna niet voor) ondervoeding (bv. bij parenterale voeding) langdurige diarree overactieve bijschildklier alcoholmisbruik (verhoogde behoefte) Definitie Allereerst is het van belang om te begrijpen wat TDM is en in welke situaties het kan worden toegepast. Een goede definitie van TDM is: ‘Therapeutic Drug Monitoring is het bepalen en interpreteren van geneesmiddelconcentraties in patiëntmateriaal op basis waarvan de dosis individueel kan worden aangepast teneinde toxiciteit en bijwerkingen te verminderen en/of de effectiviteit van het geneesmiddel te verhogen’. Farmacokinetiek/Farmacodynamiek Om te begrijpen waarom TDM zinvol en nuttig kan zijn is enige basiskennis van de kinetiek en dynamiek van geneesmiddelen belangrijk. calcium, fosfaat en vezelrijke voeding acrodermatitis enteropathica (zeldzame erfelijke ziekte) sikkelcelanemie Medicatie Corticosteroïden Penicillamine (therapie bij nierstenen en ziekte van Wilson) (depressie, ADHD etc.) gemiddeld een lager serum zinkgehalte vertonen ten opzichte van een gezonde controlegroep. De concentraties vallen echter binnen het referentiegebied en er zijn geen wetenschappelijk aantoonbare therapeutische effecten van suppletie op de ziektebeelden (info: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu). Een verhoogde hoeveelheid zink is enkel het gevolg van een langdurige hoge inname van zink(supplementen) en kan leiden tot maag- en darmklachten. De weinige bekende gevallen van verhoogde zinkwaarden in Nederland berusten op vervuilde etenswaren, bijvoorbeeld door zinkhoudende blikken. Antwoord Studies van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu tonen aan dat een evenwichtig voedingspatroon in Nederland voldoende hoeveelheden magnesium en zink levert. Uiterst afwijkende eetgewoonten (alcoholisme, anorexia etc.) kunnen daarentegen tot tekorten leiden. De relatie tussen de mate van deficiëntie en mogelijke klinische verschijnselen zijn echter nog onvoldoende onderzocht. De gemeten waarden dienen dan ook altijd in relatie tot de klinische symptomen bezien te worden. Indicaties voor de bepaling van zink in bloed bestaan in wezen binnen de bovengenoemde risicogroepen (tabel 2). Urinebepalingen van zink hebben enkel toegevoegde waarde bij verdenking op intoxicatie. De bepaling van magnesium in bloed kan zinvol zijn bij de bovengenoemde ziektebeelden (tabel 1) en bij patiënten die behandeld worden met diuretica, ciclosporine en cytostatica. Lage kalium- en calciumwaarden zijn tevens een goede indicatie voor de bepaling van magnesium. Metingen van magnesium in urine kunnen voorts aanvullende informatie geven over de oorzaak van een magnesium-disbalans in bloed. Therapeutic Drug Monitoring Reinier Smit, AIOS ziekenhuisfarmacie, Annemieke Vermeulen Windsant, ziekenhuisapotheker / klinisch farmacoloog, ZANOB Algemeen Therapeutic Drug Monitoring (TDM) is één van de hoofdactiviteiten die het laboratorium van ZANOB (Ziekenhuis Apotheek Noord Oost Brabant) uitvoert. Voor o.a. patiënten van het JBZ, ziekenhuis Bernhoven, Zorgpark Vught, huisartsen, psychiaters en alle overige eerstelijns zorgverleners worden geneesmiddelspiegels in het bloed bepaald. BERNHOVEN EN JEROEN BOSCH ZIEKENHUIS Farmacokinetiek: Met farmacokinetiek bedoelen we de effecten van het lichaam op het geneesmiddel. Bij farmacokinetiek onderscheiden we een viertal verschillende stappen. Na toediening moet het geneesmiddel worden opgenomen in het lichaam (Absorptie). Ten tweede wordt het geneesmiddel door het lichaam verspreid (Distributie). Ten derde wordt het geneesmiddel gemetaboliseerd (Metabolisme). Het metabolisme kan sterk variëren per geneesmiddel. Tijdens de metabolisering wordt het geneesmiddel, ook wel de moederstof genoemd, afgebroken tot één of meerdere metabolieten (niet alle geneesmiddelen worden overigens gemetaboliseerd). De metabolieten kunnen bijdragen aan het gewenste effect en dus werkzaam zijn, of geen effect hebben, maar ook bijdragen aan eventuele ongewenste toxische effecten. Na metabolisering worden de moederstof en eventuele metabolieten uit het lichaam verwijderd (Excretie). Dit vindt voornamelijk plaats via de nieren en de lever. Maar ook uitgeademde lucht, zweet, haren etc. kunnen (werkzame) metabolieten bevatten. Deze vier stappen, die doorlopen worden, noemen we ook wel ADME. Farmacodynamiek: Met de farmacodynamiek bedoelen we de effecten die het geneesmiddel heeft op het lichaam (exact andersom als de farmacokinetiek), ook wel het werkingsmechanisme genoemd. Het geneesmiddel heeft effect op het lichaam door aan te grijpen op bijvoorbeeld receptoren in het lichaam. Hierdoor wordt het effect bereikt dat we graag willen. Een antibioticum kan bijvoorbeeld aangrijpen op de celwand van een bacterie en daarmee de bacterie doden. Een RAAS-remmer grijpt aan op specifieke aangrijpingspunten in de nieren enz. Niet van alle geneesmiddelen is precies bekend wat het werkingsmechanisme is. Voorwaarden voor TDM Niet voor alle geneesmiddelgroepen en/of patiënten is TDM van toegevoegde waarde. Aan het toepassen van TDM zijn een aantal algemene voorwaarden verbonden: • Er is een relatie tussen de geneesmiddelconcentratie en het bijbehorend effect. Dit wordt ook wel de dosis-effectrelatie genoemd. Op basis hiervan wordt het referentiegebied vastgesteld. • Er is (grote) variatie tussen verschillende patiënten in de kinetiek van het geneesmiddel. • Het geneesmiddel heeft een smal therapeutisch gebied. Dit geldt bijvoorbeeld voor lithium (referentiegebied 0,6-1,2 mmol/l). Overschrijding van de maximum spiegel veroorzaakt al snel toxische effecten. • Er is geen eenvoudige klinische parameter om het effect van het geneesmiddel te meten. • Er is een analysemethode beschikbaar om het geneesmiddel te kunnen bepalen. Redenen om TDM toe te passen Met de algemene voorwaarden voor het toepassen van TDM in het achterhoofd zijn er specifieke redenen te benoemen om TDM toe te passen. • Patiënten met nier- en/of leverfunctiestoornissen (mogelijk verstoorde excretie of metabolisme). • Twijfel aan de therapietrouw van de patiënt (er is dan sprake van het uitblijven van absorptie). • Patiënten waarbij effect uitblijft of bijwerkingen optreden bij een gebruikelijke dosering (mogelijk verstoord metabolisme). • Patiënten met interacties tussen verschillende (nieuwe) geneesmiddelen. • Algemene controle van de therapie (bijvoorbeeld bij antiepileptica, tricyclische antidepressiva, digoxine). • Bijzondere patiëntcategorieën zoals kinderen, ouderen, dialysepatiënten. Voorbeeld 1: Net zoals co-trimoxazol invloed heeft op de INR bij antistolling met coumarines, kan bijvoorbeeld de interactie tussen digoxine en macrolide antibiotica een sterke stijging van de digoxinespiegel veroorzaken. Hierbij kan extra waakzaamheid op bijwerkingen en/of een spiegelcontrole zinvol zijn. Voorbeeld 2: Een oudere patiënt welke correct is ingesteld op lithium, raakt door warm weer gedehydreerd en ontwikkeld een nierfunctiestoornis. Hierdoor wordt lithium verminderd uitgescheiden. Bijwerkingen als tremoren, visusstoornissen, misselijkheid etc. kunnen dan aanleiding zijn om een (extra) lithiumspiegel aan te vragen. Voorbeeld 3: Een patiënt die is ingesteld op valproïnezuur heeft een toegenomen aanvalsfrequentie terwijl de dosering ongewijzigd is. De vraag rijst of hier sprake is van een adequate spiegel? De dalspiegel blijkt 32 mg/l te zijn. Dit is onder het referentiegebied van 50-100 mg/l. Dit kan aanleiding zijn om de mogelijke therapie(on)trouw van de patiënt te bespreken of mogelijk een dosisverhoging toe te passen. Belangrijke begrippen en parameters Therapeutisch referentiegebied: De concentratie van het geneesmiddel waarvoor is vastgesteld dat het een therapeutisch effect sorteert. Het therapeutisch referentiegebied staat niet altijd onomstotelijk vast (bijvoorbeeld niet voor SSRI’s). Naast het therapeutisch referentiegebied is er bij veel geneesmiddelen ook een toxische grens aan te geven waarbij bijwerkingen en toxische effecten te verwachten zijn. Top-, dal-, 12u-, 6u- spiegel: Indien er een referentiegebied is vastgesteld voor een geneesmiddel dan geldt hiervoor meestal de regel dat een dalspiegel geprikt moet worden. Een correcte dalspiegel betreft bloedafname 12-24 uur na laatste inname, of bloedafname vlak vóór de volgende inname van het geneesmiddel. De belangrijkste uitzonderingen hierop zijn lithium en digoxine. Voor lithium worden 12-uurs spiegels gehanteerd. Dit is een bloedafname 11 tot 13 uur na de laatste inname van lithium. Bij digoxine moet minimaal 6 uur tussen de laatste inname en het moment van bloedprikken zitten, dit betreft dan een 6-uurs spiegel. Dit is noodzakelijk i.v.m. de trage verdeling over het lichaam. Er wordt over een topspiegel gesproken indien er bloedafname plaatsvindt ca 0,5-2 uur na de laatste inname van het geneesmiddel. Innametijdstip van het geneesmiddel: De laatste toediening van een geneesmiddel die heeft plaatsgevonden voorafgaand aan de bloedafname. Het is hierbij relevant om de exacte toedientijd te weten. Comedicatie: Medicatie die de patiënt gebruikt naast het middel waarvoor TDM wordt aangevraagd. Dit kan relevant zijn bij interacties die de spiegel van een geneesmiddel kunnen beïnvloeden. TDM proces -van aanvraag tot uitslag- Voor alle aanvragers van TDM geldt: TDM begint op het moment dat er een aanvraag gedaan wordt. Aanvraag: Digitaal of via een papieren aanvraagformulier wordt een aanvraag tot TDM ingediend. Het is belangrijk om bij de aanvraag relevante gegevens te noteren als dosering, laatste tijdstip van inname, co-medicatie en overige bijzonderheden. Indien er met spoed een spiegel bepaald moet worden dient hiervoor contact te worden opgenomen met de laboratoriumapotheker. Bepaling: Na monsterontvangst analyseert het laboratorium van ZANOB de geneesmiddelconcentratie. Uitslag: Na de analyse wordt door de dienstdoende ziekenhuisapotheker de TDM-uitslag beoordeeld. Voor een correcte beoordeling zijn de gegevens die bij de aanvraag genoteerd zijn, van groot belang! De ziekenhuisapotheker zal de uitslag voorzien van een bijpassend advies. Indien noodzakelijk wordt er contact opgenomen met de aanvragend arts. Conclusie TDM wordt toegepast op specifieke geneesmiddel- en patiëntgroepen. Aan TDM liggen een aantal basisprincipes ten grondslag. Het is van groot belang om een correcte, volledige aanvraag te doen, zodat een goede beoordeling van de uitslag mogelijk is. Als hieraan voldaan wordt, dan is TDM een belangrijk hulpmiddel om tot een correcte, geïndividualiseerde therapie te komen. Indien er nog vragen zijn over TDM of het laboratorium van ZANOB; bel dan naar 073-5535950 of 0735535941. Casuïstiek bij reflecterend testen: een bicytopenie bij de huisarts Mark Schellings, klinisch chemicus Maasstad ziekenhuis, Rotterdam en Peter van ’t Sant, klinisch chemicus Jeroen Bosch Ziekenhuis Presentatie Patiënt X meldde zich bij de huisarts in verband met een toename van gewrichtsklachten. Oriënterend laboratoriumonderzoek van de huisarts liet geen duidelijke afwijkingen zien in relatie tot zijn klachten; er was echter wel sprake van een leukopenie (3,0 x 109/l) en een trombopenie (86 x 109/l). Tijdens het reflecterend testen heeft de dienstdoend klinisch chemicus op basis van deze uitslagen een handdifferentiatie toegevoegd aan de aanvraag van de huisarts. De uitslagen staan in tabel 1. Diagnostiek Er is sprake van een relatieve lymfocytose met een absolute neutropenie. Ook zijn er door de analist afwijkende lymfocyten waargenomen, verdacht voor hairy-cellen. De combinatie van deze bevindingen kunnen passen bij een hairy-cell leukemie, om LABCONTACT EERSTEāLIJN deze diagnose te bevestigen is echter immunofenotypering nodig. Alvorens dit onderzoek in te zetten pleegt de klinisch chemicus overleg met de huisarts. De huisarts geeft in deze casus zijn goedkeuring aan dit onderzoek. De uitslagen van de immunofenotypering bevestigen de diagnose hairy-cell leukemie. Hematologie uitslag eenheid referentiewaarden Hemoglobine 9.1 mmol/l 8.5-11 MCV 97 fl 80-100 Leukocyten 3.0 x109/l 4-10 Trombocyten 86 x109/l 150-400 Differentiatie Neutrofiel % 34 % 40-75 Lymfocyten % 64 + % 20-45 Monocyten % 1% 2-10 Eosinofielen % 1 % 1-5 1.5-7.5 Neutrofielen # 1.1 x109/l 1.0-3.5 Lymfocyten # 2.0 x109/l <1.0 Monocyten # 0 x109/l Eosinofielen # 0 x109/l <0.2 Lymfocyten atypisch +++ Dif. opmerking enkele hairy-cel verdachte lymfocyten aanwezig Bespreking De meest opvallende laboratoriumuitslag bij deze patiënt is in eerste instantie het verlaagde trombocytenaantal (86 x 109/l). Hoewel er bij dit aantal nog geen sprake is van een klinisch significante bloedingsneiging (hiervoor dient het trombocytenaantal < 10 x 109/l te zijn) is het belangrijk de oorzaak, indien onbekend, te achterhalen. In deze casus is er naast het verlaagde trombocytenaantal ook een licht verlaagd aantal leukocyten. Er is dus sprake van een bicytopenie (een verlaagd aantal cellen in twee van de drie cellijnen). Een bicytopenie bij een patiënt met relatief blanco voorgeschiedenis is een reden voor verder onderzoek naar de oorzaak hiervan. In eerste instantie is het zinvol om het bloedbeeld compleet te krijgen om te onderzoeken of er mogelijk sprake is van een pancytopenie (verlaagd aantal cellen in alle cellijnen). Daarnaast zal een handdifferentiatie van de witte bloedcellen nuttige informatie verschaffen over de eventuele aanwezigheid van afwijkende cellen in het perifere bloed. Er dient bij een cytopenie gedacht te worden aan een aanmaakprobleem (bv. beenmergverdringing, ernstige bouwstofdeficiënties), verhoogde afbraak (bv. hemolytische anemie) of verlies/verbruik (bv. ernstige bloedingen) van cellen. In de huidige casus, waar sprake is van een bicytopenie, kan er differentiaal diagnostisch vooral worden gedacht aan een aanmaakprobleem. De laboratoriumbepalingen van essentiële bouwstoffen (vitamine B12, foliumzuur, ferritine (ijzervoorraad)) en een handdifferentiatie van witte bloedcellen zullen in de meeste gevallen de oorzaak van het probleem aan het licht brengen. Eventueel kan gespecialiseerd onderzoek (beenmerg, flowcytometrie) daaropvolgend plaatsvinden. De patiënt in deze casus bleek een hairy-cell leukemie te hebben, de oorzaak voor de bicytopenie is verdringing in het beenmerg. Hairy-cell leukemie (HCL) is een indolent neoplasma van B-lymfocyten. Hairy-cellen hebben een ovale kern en ruim cytoplasma met harige uitsteeksels en zijn te zien in het perifere bloed. De ziekte is zeldzaam (ongeveer 40 patiënten per jaar in Nederland) en wordt vooral gediagnosticeerd in oudere mannen (mediane leeftijd 50 jaar). In totaal worden er jaarlijks ongeveer 8000 mensen gediagnosticeerd met een leukemie of lymfoom. BERNHOVEN EN JEROEN BOSCH ZIEKENHUIS Colofon Redactie Suzanne Dumont-Lutgens (arts microbioloog JBZ) Rein Hoedemakers (klinisch chemicus JBZ) Suzanne Mol (patholoog JBZ en Bernhoven) Frans Peters (klinisch chemicus Bernhoven) Peter van ’t Sant (klinisch chemicus JBZ) Annemieke Vermeulen Windsant-van den Tweel (ziekenhuisapotheker ZANOB) Jeroen Bosch Ziekenhuis Laboratorium Klinische Chemie en (073) 553 27 64 Hematologie Laboratorium Medische Microbiologie (073) 553 28 71 Laboratorium voor Pathologie (073) 553 27 50 Bernhoven, Uden Klinisch Chemisch Laboratorium (0413) 401911 Ziekenhuisapotheek Noord-Oost Brabant (ZANOB) (073) 553 59 00 Redactieadres Labcontact t.a.v. Peter van ‘t Sant laboratorium KCH p/a Jeroen Bosch Ziekenhuis Antwoordnummer 247 5200 WB ’s-Hertogenbosch E-mail voor Labcontact: [email protected] Indien u de redactie een vraag wilt voorleggen ter behandeling in Labcontact, kunt u deze zenden naar bovenstaand (e-mail)adres Patiënten met een HCL presenteren zich meestal met vermoeidheid, zwakte, koorts en bloedingen. Vaak is er sprake van splenomegalie en een pancytopenie. Soms wordt deze ziekte door het laboratorium gediagnosticeerd, terwijl de patiënt zich voor andere klachten laat behandelen. De diagnose HCL wordt definitief bevestigd met een beenmergonderzoek, waarbij zowel morfologie als flowcytometrie wordt uitgevoerd. Er kan sprake zijn van een ‘dry-tap’ vanwege de reticuline fibrose van het beenmerg, waardoor dit beenmerg niet goed kan worden opgezogen. Hairy-cellen hebben bij flowcytometrisch onderzoek vaak een karakteristieke, sterke expressie van CD11c, CD25 en CD103 naast de sterke expressie van B-lymfocyt markers CD19 en CD20. De vooruitzichten voor HCL patiënten zijn goed. Vaak is - zolang de HCL zich niet of slechts zeer langzaam ontwikkelt - lange tijd geen behandeling nodig. Mochten de symptomen en klachten uiteindelijk toch aanleiding geven om met een behandeling te beginnen, dan resulteert deze behandeling meestal in een lange periode waarin de symptomen van leukemie zijn verdwenen. De levensverwachtingen van HCL-patiënten en gezonde leeftijdsgenoten zijn tegenwoordig dan ook vrijwel gelijk. Conclusie Denk bij een (onbekende) bicytopenie aan een aanmaakprobleem, waarbij de aanwezigheid van een leukemie of lymfoom zeker overwogen moet worden.